Visando o poro de transição da permeabilidade mitocondrial para prevenir danos celulares associados à idade e neurodegeneração Parte 3

SIRT3 desempenha um papel protetor na inibição da produção de ROS, mas também pode atuar para desacetilar CypD e inibir a abertura de mPTP (83). Como a SIRT3 depende dos níveis de NAD+, as aberturas de CypD também dependem, pelo menos, dos níveis de NAD+.

Nos últimos anos, cada vez mais estudos têm mostrado que existe uma estreita relação entre os níveis de NAD+ e a memória. NAD+ é uma coenzima essencial que pode reagir com uma variedade de enzimas para participar numa variedade de processos metabólicos e reguladores no corpo. No processo metabólico do corpo, o NAD+ também pode desempenhar um papel importante na antioxidante, antiinflamatória e no metabolismo energético.

Alguns dos estudos mais recentes descobriram que a redução dos níveis de NAD+ pode estar relacionada com algumas doenças neurológicas, como o comprometimento cognitivo senil e a doença de Alzheimer. Nessas doenças, o comprometimento da memória é um sintoma muito comum. Portanto, as pessoas começaram a explorar a relação entre o NAD+ e estas doenças.

Muitas experiências demonstraram que o aumento dos níveis de NAD+ pode melhorar significativamente a memória, especialmente a memória dos idosos. Numa experiência, os investigadores alimentaram ratos com alimentos contendo NAD+ e descobriram que a capacidade cognitiva dos ratos melhorou significativamente, muito melhor do que a do grupo de controlo.

Além disso, estudos também demonstraram que o NAD+ também desempenha um papel importante na proteção e reparação neuronal. Em alguns casos de danos neuronais, o NAD+ pode promover o processo de autofagia ativando a SIRT1, removendo assim bacteriófagos e lixo e promovendo a reparação e regeneração celular. Os danos neuronais estão muitas vezes intimamente relacionados com a perda de memória, pelo que o NAD+ também tem um grande potencial para melhorar a memória.

Em geral, a relação entre os níveis de NAD+ e a memória é inseparável. À medida que as pessoas continuam a aprofundar a sua investigação neste campo, acredito que haverá mais espaço e oportunidades para explorar este campo no futuro e fazer mais contribuições para melhorar a memória e o anti-envelhecimento dos idosos. Vamos aguardar juntos os desenvolvimentos futuros! Percebe-se que precisamos melhorar a memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Consequentemente, à medida que a concentração de NAD + diminui como subproduto da ativação da via de proteção, a SIRT3 é incapaz de realizar a inibição da abertura do PTPm induzida por CypD (81, 83).

Os efeitos simultâneos do SIRT3 na produção de ROS e CypD levam a uma interação entre os dois, o que permite novas aberturas de mPTP. Conforme discutido anteriormente, uma diminuição na atividade da SIRT3 leva à ativação da via pró-apoptótica através da DDR induzida por ROS [12,77]. Em particular, o p53 se liga ao CypD para formar um complexo que desencadeia aberturas de mPTP [44].

Assim, a produção de ROS e a ativação do CypD estão conectadas através da inibição da SIRT3. As aberturas dos poros não estão limitadas à interação do CypD com o p53. Recentemente, foi estabelecida uma relação entre metformina, AMP quinase (AMPK), a via do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) / mitocôndria e CypD em cardiomiócitos (84).

Sabe-se que a ativação da AMPK protege o coração contra infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca [84]. Assim, como se descobriu que a metformina ativa a AMPK, a metformina pode ser um impulso potencial na condução da proteção miocárdica.

A metformina aboliu as interações físicas induzidas pelo estresse oxidativo entre PPAR e ciclofilina D (CypD), e a abolição dessas interações foi associada à inibição da formação de mPTP [84]. Assim, descobriu-se que os efeitos protetores miocárdicos da metformina convergem para o mPTP.

1.4. Envelhecimento, diminuição da expectativa de vida e doenças neurodegenerativas como subprodutos da abertura do mPTP.

As aberturas de mPTP tornam-se mais frequentes e de maior duração como um subproduto do aumento da produção de ERO com a idade e subsequente liberação de ERO induzida por ERO [51, 53].

As aberturas do mPTP levam à liberação de ROS que, por sua vez, estimula vias pró-apoptóticas, levando a novas aberturas (12, 54–56). Devido à dependência da via protetora do NAD+, a depleção de NAD+ leva à inibição das vias protetoras, deixando os efeitos contrários dos sinais pró-apoptóticos prosseguirem incontestados [81, 83].

Assim, é necessário abordar os efeitos da abertura do mPTP em relação ao fenômeno global do envelhecimento. Há muito se afirma que o acúmulo de ERO leva ao estresse oxidativo e ao subsequente fenômeno observável do envelhecimento [85].

Recentemente, o envolvimento das ERO na senescência celular recebeu atenção significativa no envelhecimento do organismo. Acredita-se que a senescência celular seja iniciada por danos genômicos que ativam a DDR e as vias subsequentes que levam à parada do crescimento [86].

O acúmulo de células senescentes no tecido do organismo é proporcional ao avanço da idade, e as células senescentes reduzem o número de células-tronco e progenitoras, levando à capacidade prejudicada de regeneração tecidual [87–89].

Considerando que as ERO desempenham um papel vital na senescência celular e o mPTP desempenha um papel vital na liberação de ERO, é portanto provável que o mPTP contribua para a progressão da senescência.

Apesar do conhecimento da interação entre ROS e o mPTP, pouco trabalho foi feito sobre a relação entre o mPTP e a senescência celular. Hofer e colegas investigaram a suscetibilidade mitocondrial subsarcolemal ventricular (SSM) e interfibrilar (IFM) de rato às aberturas mPTP induzidas por Ca2+- com envelhecimento e restrição calórica (90).

Eles descobriram que o IFM exibiu uma suscetibilidade aumentada às aberturas do mPTP durante a senescência. Um declínio na retenção de Ca{0}} foi observado com o envelhecimento, particularmente durante a senescência [90]. É importante notar que o SSM não apresentou os mesmos resultados, e a associação do mPTP com a senescência pode ser dependente do tipo de tecido.

Deixando de lado o SSM, esses resultados sugerem que o mPTP desempenha um papel na indução da senescência celular e, portanto, do envelhecimento tecidual, como evidenciado pelo declínio na retenção de Ca 2+.

Conforme descrito acima, o dano genômico inicia a via celular induzindo a senescência. Como se sabe que a liberação de ROS através do mPTP é capaz de induzir DDR, fica claro que existe uma relação entre a abertura do mPTP, a indução da senescência celular e o envelhecimento celular e tecidual. Outro mecanismo proposto pelo qual a abertura do mPTP leva ao envelhecimento celular é através do aumento dos níveis de autofagia.

Embora se acredite que a autofagia aumenta a longevidade devido à sua capacidade de limpar proteínas danificadas e organelas disfuncionais, ela pode ser prejudicial em níveis muito elevados [91]. A autofagia elevada encurtou a expectativa de vida em C.

elegans sem quinase regulada por soro / glicocorticóide -1 (sgk1) devido ao aumento da permeabilidade mitocondrial (91). Além disso, os ratos que mantêm sgk -1 apresentaram níveis mais baixos de permeabilidade mitocondrial, níveis normais de autofagia e expectativa de vida normal. Com base nesses resultados, sugere-se que sgk-1 module a abertura do mPTP, que por sua vez medeia a permeabilidade mitocondrial, a autofagia e a expectativa de vida (91).

Como a permeabilidade mitocondrial é aumentada na ausência de sgk-1, pode-se concluir que a redução da expectativa de vida como subproduto da autofagia elevada é provavelmente devida ao aumento da atividade do mPTP. Pesquisas sobre doenças neurodegenerativas, particularmente sobre DP, revelaram descobertas significativas sobre aberturas de mPTP e envelhecimento .

A DP é caracterizada por dois fenômenos, incluindo perda de neurônios dopaminérgicos na substancianigra [92] e acúmulo de agregados fibrilares altamente insolúveis da proteína alfa-sinucleína [93].

Recentemente, Ludtmann e colegas [64] investigaram a relação entre a -sinucleína monomérica e oligomérica codificada pelo gene SNCA e seus efeitos subsequentes nas aberturas do mPTP e na morte celular.

Embora a -sinucleína na sua forma monomérica melhore a eficiência da ATP sintase, após a agregação da proteína e subsequente formação da forma oligomérica, é observado um ganho tóxico de função.

Especificamente, no que se refere ao mPTP, os oligômeros induzem a oxidação seletiva da subunidade beta da ATP sintase, resultando em uma probabilidade aumentada de abertura do mPTP.

Esse achado é significativo, pois neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC-) com triplicação SNCA geram agregados de sinucleína que interagem com a ATP sintase e induzem a abertura do mPTP, levando à morte neuronal (94).

A DP, no entanto, não é totalmente caracterizada apenas pela morte neuronal. A perda da proteína antioxidante (proteína-dissulfideredutase) glutationa (GSH), uma redução na atividade do complexo mitocondrial I, aumento do dano oxidativo do DNA e níveis elevados de ferro livre na substância negra foram todos documentados em pacientes que sofrem de DP [95, 96] .

Conforme mencionado anteriormente, a produção de ERO aumenta com a idade, especificamente nos complexos I e III com a inibição do transporte de elétrons [51, 52]. Além disso, o acúmulo de ERO nas mitocôndrias pode levar à liberação de ERO induzida por ERO através do mPTP [53].

As ERO liberadas pelas mitocôndrias podem danificar o DNA nuclear e levar a sinais pró-apoptóticos que estimulam novas aberturas de mPTP [54–56]. Assim, o mPTP liga dois processos principais associados à DP: uma redução na atividade do complexo mitocondrial I, levando ao aumento de ERO mitocondriais, que por sua vez estimula aberturas de mPTP e subsequente liberação de ERO, induzindo aumento de danos ao DNA [51–56].

Também é importante notar que a neuroinflamação é observada na DP [64], e a inflamação leva à acidificação extracelular [33], que por sua vez leva ao aumento da produção de ROS na célula, impulsionando ainda mais a liberação de mROS da matriz da mitocôndria através do mPTP [5, 34 , 35].

A etiologia da DP é complexa e multifatorial, envolvendo fatores ambientais, suscetibilidade genética e envelhecimento que, juntos, promovem a progressão da doença [97].

Os resultados revisados ​​​​acima sugerem que o mPTP também provavelmente terá um papel potencial na patogênese da DP. As disfunções do mPTP relacionadas à idade se estendem e são predominantes em patologias relacionadas à idade mediadas por vários fatores, como a inflamação. A inflamação é um passo inicial na patogênese da DA [98], e a neuroinflamação é um processo que ocorre na DP [99].

Como foi observado anteriormente, a acidificação extracelular pode aumentar a produção de ERO, o que leva ao aumento do PT através da abertura do mPTP [59]. A disfunção do mPTP também pode estar envolvida na progressão da DA.

Em seus estágios posteriores, a DA é caracterizada pela deposição maciça de beta-amilóide (A) no parênquima e nas paredes cerebrovasculares (100, 101). Descobertas recentes mostram que o dano mitocondrial na DA está ligado à toxicidade do A [102–105].

Alguns exemplos incluem diminuição da função da cadeia respiratória mitocondrial [105, 106], aumento da geração de ERO mitocondriais [105, 107] e alterações na estrutura mitocondrial [108].

A interação da espécie A com certos reguladores do mPTP é provavelmente responsável pelos danos acima mencionados. Especificamente, descobriu-se que a interação da espécie A com CypD e a regulação positiva da expressão de CypD diminuem o limiar de ativação do mPTP (109).

Um modelo ADmouse que superexpressa uma forma humana mutante da proteína precursora de amilóide (mAPP) também demonstrou demonstrar níveis aumentados de CypD (109). Assim, A parece ser um importante mediador que conecta AD ao mPTP.

CypD é considerado um componente crucial para a formação de poros de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) [4.110]. Du et al. descobriram que a função mitocondrial e o aprendizado/memória foram significativamente melhorados em camundongos deficientes em CypD (109, 111).

Estes resultados sugerem que a formação de poros é um passo necessário na patogênese da DA e que a ablação de CypD em camundongos oferece proteção vitalícia contra disfunção mitocondrial e comportamental induzida por A [111].

Outros estudos mostraram que os oligômeros A induzem uma entrada maciça de Ca (2+) nos neurônios e promovem sobrecarga mitocondrial de Ca (2+) e PT mitocondrial (112).

Isso é significativo porque, como mencionado anteriormente, a sobrecarga de Ca 2+ pode levar à ativação do mPTP [49, 50]. Os antiinflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo o salicilato e o sulfeto de sulindaco, foram capazes de inibir a sobrecarga mitocondrial de Ca 2+ por meio da despolarização mitocondrial. Esses estudos destacam o papel da disfunção do mPTP nas doenças neurodegenerativas.

1.5. Terapias potenciais para mitigar a abertura do mPTP.

Trabalhos anteriores sugerem que a abertura do mPTP desempenha um papel tanto nas lesões quanto no envelhecimento, portanto, terapias direcionadas para inibir a abertura contínua e frequente do mPTP podem servir para promover a longevidade e a longevidade (Tabela 1).

Conforme discutido anteriormente, acredita-se que a DP, a DA e outros distúrbios relacionados à idade sejam subprodutos das aberturas do mPTP. A pesquisa direcionada ao mPTP, direta ou indiretamente, está dividida em duas áreas.

A primeira área envolve terapêuticas que requerem alguma forma de interação com CypD, e a segunda área envolve terapêuticas que não requerem interação com CypD [113].

Das terapias que inibem o CypD, a ciclosporina A (CsA) tem despertado grande interesse, pois demonstrou propriedades citoprotetoras em modelos celulares devido à sua capacidade de interferir na interação do CypD com o mPTP (114). Especificamente, foi demonstrado que o CsA bloqueia o efluxo mitocondrial de Ca 2+ e permite que as mitocôndrias acumulem grandes quantidades de Ca 2+ [115]. O mecanismo responsável pelo aumento da retenção de Ca 2+ é indicativo de mPTP fechamento [45].

Este ponto é apoiado por Crompton e colegas, que descobriram que a capacidade das mitocôndrias de reter Ca 2+ na presença de CsA era devida à inibição do mPTP por CsA (116). Foi demonstrado que o CypD, em particular, é o alvo da CsA [117].

As aberturas do mPTP foram estudadas na lesão de reperfusão isquêmica em corações de ratos para determinar a eficácia da CsA na cardioproteção. A cardioproteção foi observada em uma faixa estreita, entre {{0}},2 e 0,4 μM, pois os benefícios foram perdidos em concentrações acima de 0,4 μM [118].

Apesar destes resultados promissores, um ensaio clínico recente mostrou que a CsA não conseguiu melhorar os resultados clínicos e prevenir a remodelação ventricular esquerda adversa em pacientes com enfarte agudo do miocárdio anterior com elevação do segmento ST (STEMI) [117]. Isto levanta questões sobre a viabilidade de direcionar o CypD para promover cardioproteção.

É possível que esses estudos aparentemente conflitantes sobre a cardioproteção oferecida pela RAC possam ser explicados pela forma de administração do medicamento. Como a cardioproteção foi observada em uma faixa estreita em corações de ratos, é possível que a dosagem administrada no ensaio clínico, 2,5 mg/kg de peso corporal, tenha sido uma concentração muito baixa/alta [117].

Outras pesquisas apoiando o CypD como um alvo cardioprotetor viável foram conduzidas por Parodi-Rullman et al. infarto do miocárdio induzido em ratos [119]. Eles descobriram que a inibição da CypD exerce efeitos cardioprotetores em corações infartados reperfundidos, mas não em corações infartados não reperfundidos de ratas, e os efeitos são observados apenas durante lesão aguda pós-infarto.

CypD continua sendo um alvo viável para patologias relacionadas à idade, embora o momento e a dosagem da administração do medicamento devam ser refinados e otimizados para demonstrar benefícios claros para o paciente.

O inibidor CypD, derivado de CsA Nmetil-isoleucina-4-ciclosporina (NIM811), foi investigado como uma alternativa terapêutica à CsA isoladamente. Em um estudo realizado para determinar a eficácia do NIM811 na inibição do mPTP, descobriu-se que tanto o início da transição da permeabilidade mitocondrial quanto a apoptose foram prevenidos quando o NIM811 foi adicionado aos hepatócitos de ratos (114).

O potencial do NIM811 para reduzir a permeabilidade mitocondrial e melhorar a sobrevivência celular também foi demonstrado em modelos animais de lesão medular [120], lesão cerebral traumática [121] e lesão de isquemia-reperfusão dos membros posteriores [122].

A terapêutica independente do CypD recebeu atenção (Tabela 1). A melatonina, em particular, foi estudada como um potencial inibidor do mPTP que não requer interação com CypD.

Foi demonstrado que a melatonina inibe a ativação do mPTP, conforme evidenciado pela redução do inchaço mitocondrial e aumento da capacidade de Ca 2+ (123). Isto é ainda apoiado por Andrabi et. al que estudou os efeitos da melatonina nas aberturas mPTP em modelos de cérebro de ratos (124). A liberação de citocromo c foi usada para avaliar a abertura dos poros, e ratos tratados com melatonina apresentaram uma diminuição acentuada na liberação de citocromo (124).

Estes resultados apoiariam a afirmação de que a melatonina de fato inibe a ativação do mPTP. Análises post-mortem do líquido cefalorraquidiano mostram uma diminuição acentuada na concentração de melatonina com a idade [125], o que poderia, em teoria, contribuir para o aumento da abertura do mPTP com o envelhecimento. As aberturas mPTP levam ao inchaço das mitocôndrias, à ruptura da membrana mitocondrial externa e à subsequente liberação de proteínas intermembranosas (126).

A suplementação de melatonina pode, portanto, representar uma opção para suprimir a abertura do mPTP em adultos mais velhos que provavelmente terão níveis endógenos relativamente baixos de melatonina.

Além da melatonina, outras terapêuticas independentes de CypD incluem compostos direcionados a mito (Tabela 1). A terapêutica direcionada ao mito que atua na ausência de interação CypD inclui captadores de elétrons, anilidas cinâmicas, N-fenilbenzamidas e isoxazóis.

Uma pequena molécula que tem como alvo direto o mPTP é (E)-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-N-naftalen-1-il-acrilamida (composto 22), um anilida cinâmica que inibe o estresse oxidativo e a abertura do mPTP induzida por reticuladores químicos (127).

Existem outras novas terapias independentes de CypD, classificadas na mesma série de anilida cinâmica e desempenhando funções semelhantes ao composto 22. Um exemplo é GNX -4728 que foi administrado em um modelo de camundongo com esclerose lateral amiotrófica (ELA). Descobriu-se que o GNX-4728 retarda a progressão da doença, melhora a função motora e prolonga a expectativa de vida quase duas vezes.

Além disso, a retenção de Ca2+ foi estabelecida, o que é novamente indicativo de fechamento do mPTP [128]. Em relação às N-fenilbenzamidas, o candidato terapêutico mais proeminente é o composto 4, (3-(benziloxi)-5-cloro-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)benzamida) . O composto 4 induziu um aumento dependente da concentração na capacidade de retenção de cálcio (CRC) de células HeLa permeabilizadas, sugerindo inibição de mPTP (129).

O isoxazol, composto 1, 5-(3-hidroxifenil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)isoxazol-3-carboxamida, produziu resultados semelhantes em uma mitocôndria isolada de fígado de camundongo modelo. Foi demonstrado que o composto 1 inibe o inchaço mitocondrial sem interferir no potencial da membrana mitocondrial interna [130]. ​​Os captadores de elétrons são terapias microdirecionadas que atuam na ausência de interação CypD.

Algumas das terapias medicamentosas mais estudadas nesta categoria incluem SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 e MitoTEMPO. SS-31 pode aumentar a sobrevivência celular e reduzir ERO intracelulares em células N2A neuronais tratadas com hidroperóxido de t-butila (tBHP) (131). O XJB-5-131pode melhorar a recuperação pós-isquêmica de corações envelhecidos, reduzir o inchaço induzido por Ca2+-nas mitocôndrias e reduzir os níveis totais de ROS nos cardiomiócitos [132].

Também foi observado que o XJB-5-131 melhorou as habilidades motoras e as funções cognitivas em ratos com lesão cerebral traumática. Esses resultados são vistos como um subproduto da diminuição dos níveis de mROS e subsequente prevenção da oxidação da cardiolipina [133]. Tanto MitoQ quanto EUK-8 empregam os mesmos mecanismos de eliminação de elétrons que as terapias acima.

Os efeitos terapêuticos do MitoQ foram examinados na lesão de isquemia-reperfusão cardíaca em ratos e o MitoQ diminuiu a morte celular e diminuiu o dano mitocondrial (134). Os efeitos de EUK-8 foram examinados em camundongos pré-sintomáticos com deficiência de superóxido dismutase-(Mn-SOD-) específico para coração/músculo. Observou-se que o EUK-8 suprimiu a progressão da disfunção cardíaca e diminuiu a produção de ERO e o dano oxidativo [135].

Novamente, embora as terapias acima não interajam diretamente com o mPTP, elas reduzem os níveis de ERO ou a produção dentro das mitocôndrias, o que leva à inibição da abertura do mPTP.

MitoTEMPO tem sido investigado como um potencial terapêutico no tratamento da DA. Um estudo recente foi realizado no qual a toxicidade do A, uma marca registrada da DA, foi medida em neurônios de camundongos cultivados primários. Após o tratamento com MitoTEMPO, verificou-se que a produção de superóxido mitocondrial induzida por A e a oxidação lipídica neuronal diminuíram significativamente.

Além disso, foi observado um efeito protetor na bioenergética mitocondrial, conforme evidenciado pelo potencial de membrana mitocondrial preservado (136). Esses resultados indicariam que o MitoTEMPO tem o potencial de proteger a função neuronal na DA. Embora as terapias anteriores estejam em fase de desenvolvimento, uma terapia foi aprovada para o tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico agudo no Japão.

Edaravone é um eliminador de radicais livres que produz efeitos neuroprotetores. O mecanismo pelo qual isso é realizado é semelhante ao de outros necrófagos, pois a edaravona captura e reduz o excesso de ERO (137). Da mesma forma, como acontece com os outros necrófagos, a terapia atua na relação entre ROS e ativação de mPTP. Assim, como subproduto da administração de edaravona, observa-se uma diminuição nas ERO e ocorre uma diminuição na ativação do mPTP.

2. Resumo e Conclusões

Acredita-se agora que a disfunção mitocondrial desempenha um papel significativo na degeneração tecidual e na perda de função que ocorre em múltiplos sistemas orgânicos com a idade avançada.

Um factor-chave neste processo é a geração de espécies reactivas de oxigénio nas mitocôndrias de células envelhecidas, que por sua vez está associada à morte celular, senescência e danos nos tecidos. O poro de transição da permeabilidade mitocondrial parece desempenhar um papel significativo na produção de ERO com o envelhecimento. Por exemplo, a abertura contínua de mPTP e a liberação de mROS levam a danos no DNA. As vias citoprotetoras são ativadas para combater o dano oxidativo; no entanto, a ativação contínua destas vias leva a uma depleção de NAD+.

Como as vias protetoras da PARP1 e da sirtuína dependem do NAD+, elas perdem a capacidade de suprimir a abertura do mPTP e inibir a liberação e produção de mROS. Esses achados apontam para a inibição do mPTP como um potencial alvo terapêutico para distúrbios relacionados à idade. Compostos direcionados a mitos e pequenas moléculas, como NIM811, demonstraram, pelo menos em modelos animais, sucesso na promoção da sobrevivência celular em ambientes associados a danos celulares significativos, como lesão medular, lesão cerebral traumática e acidente vascular cerebral isquêmico.

Apesar disso, a aplicação de medicamentos direcionados ao mPTP em ambiente médico permanece indefinida. Isto é evidenciado pela CsA, que não conseguiu melhorar os resultados clínicos e prevenir a remodelação ventricular esquerda adversa em pacientes com infarto agudo do miocárdio. O eliminador de elétrons edaravonere continua sendo um dos únicos medicamentos direcionados ao mPTP aprovados para uso clínico como agente neuroprotetor.

Estudos futuros devem ser direcionados para explorar o uso mais a longo prazo dessas pequenas moléculas em animais mais velhos para determinar seus efeitos no desenvolvimento e progressão de distúrbios cerebrais, músculo-esqueléticos e cardiovasculares associados à idade crônica.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Agradecimentos

O financiamento para esta pesquisa foi fornecido pelo Instituto Nacional sobre Envelhecimento, Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (AG036675) e Programa de Pesquisa Médica e Material do Exército dos EUA CDMRP Grant DM160252.

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