Visando a proteína S100B como biomarcador substituto e seu papel em vários distúrbios neurológicos, parte 3

5. S100B NA DOENÇA DE PARKINSON

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo prevalente que é descrito pela agregação de -sinucleína na região cortical ou do tronco cerebral [68].

A doença de Parkinson é uma doença neurológica causada pela morte de células nervosas e seus principais sintomas são rigidez dos membros, tremores e diminuição da coordenação. Embora a maioria das pessoas pense que a doença de Parkinson é apenas uma doença que afeta as atividades físicas, ela também pode ter um grande impacto na memória dos pacientes.

Estudos demonstraram que os pacientes de Parkinson sofrerão de função cognitiva e memória. Especialmente ao realizar tarefas cognitivas complexas, os pacientes com Parkinson experimentarão um grave declínio da memória, o que pode ter um grande impacto nas suas vidas.

No entanto, os pacientes de Parkinson não precisam se preocupar muito. Embora existam algumas dificuldades de memória, existem muitas maneiras de relaxar o cansaço físico e mental e melhorar efetivamente a memória, melhorando o estilo de vida.

Em primeiro lugar, melhorar a saúde mental através da manutenção de uma atitude positiva perante a vida, da participação em treinos e de uma vida social activa, ao mesmo tempo que pratica exercício físico adequado e actividades físicas como massagens, pode ajudar a reduzir os efeitos negativos da ansiedade e da fadiga.

Em segundo lugar, a utilização de ferramentas de tomada de notas, como calendários e aplicações de lembretes, para ajudar os pacientes a organizar melhor o seu tempo, pode ajudar a melhorar a memória e a eficiência do trabalho.

Finalmente, o treinamento significativo da memória também pode melhorar efetivamente a memória. Os pacientes de Parkinson podem fortalecer a memória por meio de métodos como jogos, leitura e recontagem de histórias.

Em conclusão, embora a memória dos pacientes de Parkinson possa ser afetada até certo ponto, eles podem efetivamente melhorar a sua memória melhorando o seu estilo de vida e treinando ativamente atividades físicas e mentais. É importante manter uma atitude positiva, melhorar a autoconfiança e acreditar que você pode superar quaisquer dificuldades. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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A primeira e mais proeminente deficiência física devido a essas variações inclui a incoordenação motora, que é coletivamente chamada de Parkinsonismo. Estes incluem insuficiência e movimentos lentos que são acinesia, bradicinesia, rigidez e tremores produzidos em repouso [69].

A patogênese da DP concentra-se nas ERO, o início do estresse oxidativo que resulta em dano oxidativo à substância negra pars compacta. As espécies de radicais livres que são a causa da morte de uma célula dopaminérgica na DP não são claras, mas alguns dados sugeriram que o radical hidroxila (OH'), NO e peroxinitrito estão envolvidos [70].

A ativação da óxido nítrico sintase (NOS) produz NO, que reage com o superóxido para formar peroxinitrito. Essa molécula modifica ácidos nucléicos, proteínas e lipídios, de maneira oxidativa, resultando em dano nuclear, inibição do proteassoma, dano mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático (ER).

O nível excessivo de estresse nitrosativo leva à hiperativação do grupo receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), disfunção mitocondrial e envelhecimento celular. Foi relatado que radicais livres excessivos e espécies de NO ativam o mecanismo patológico, incluindo dinâmica mitocondrial anormal, proteínas mal dobradas e vias apoptóticas em células dopaminérgicas (71).

Alguns estudos sugeriram que a produção excessiva de NO pode contribuir para esses processos patológicos, principalmente pela S-nitrosilação de proteínas alvo específicas, como a ubiquitina-proteína ligase, parkina, proteínas dissulfetoisomerases (PDI) e degradação mitocondrial por S relacionadas com ß-amilóide. -nitrosilação de proteínas relacionadas à dinamina-1.

O PDI é responsável pelo dobramento normal das proteínas no RE, entre essas proteínas [72]. Além disso, nenhum efeito mediado nas células neuronais dopaminérgicas pode incluir a inibição dos complexos mitocondriais I, II e IV, citocromeoxidase, ribonucleotídeo redutase, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase, superóxido dismutase, peroxidação lipídica, ativação ou iniciação da fita de DNA quebra, oxidação de proteínas e aumento da produção de radicais livres tóxicos, incluindo radicais hidroxila e peroxinitrito.

As evidências sugerem que RNS/ROS excessivos podem levar ao comprometimento do UPS e ao dobramento incorreto das moléculas de proteína, resultando na agregação de proteínas e morte neuronal dopaminérgica [73] - a baixa expressão da proteína S100B resulta em neuroproteção devido à diminuição da microgliose, AGEs e TNF- expressão alfa.

Há indicações crescentes de que a S100B não está apenas envolvida na inflamação, mas também a doença neurodegenerativa ativa a liberação de citocinas pró-inflamatórias e leva a danos aos neurônios dopaminérgicos. O nível aumentado de proteínas S100B na substância negra post-mortem de pacientes com DP foi relatado em comparação com o grupo de tecidos normais no LCR (74).

Além disso, o S100B apresenta dupla ação em baixa concentração (nanomolar), ativa o fator neurotrófico e promove a sobrevivência neuronal, bem como o crescimento de neurites durante a fase de desenvolvimento [75].

Também inicia a apoptose neuronal em concentrações micromolares, tanto por ação direta nos neurônios quanto pela ativação da microglia [76]. Até certo ponto, esses efeitos podem ser mediados por uma enzima iNOS que aumenta a produção de óxido nítrico, os níveis de cálcio intracelular e a ativação da caspase -3 [24]. Além disso, foi relatado que o tratamento da cultura de astrócitos com proteína S100B leva à ativação de iNOS e à produção de óxido nítrico.

O óxido nítrico produzido em resposta a S100B pode fazer com que os astrócitos sofram morte celular por apoptose. Excitotoxicidade mediada por óxido nítrico, inflamação, estresse oxidativo, comprometimento da função mitocondrial, dano ao DNA e S-nitrosilação de várias proteínas levam finalmente à morte neuronal (47) (Fig. 3).

Isto indica que o S100B pode ser um marcador promissor para o grau de gravidade da doença durante o início da doença. Pacientes com DP apresentam níveis mais baixos de S100B e indivíduos com níveis reduzidos de S100B podem ser mais vulneráveis ​​a problemas neurológicos.

Esses resultados sugerem que S100B pode ter um possível papel no mecanismo subjacente de desenvolvimento da DP ou na avaliação da doença [14]. Além disso, o tratamento de células OLN -93 astrogliais C6 e oligodendrogliais com haloperidol e clozapina em uma concentração correspondente à faixa de dose terapêutica dessas drogas diminui a liberação de S100B in vitro [77].

6. S100B NA ESCLEROSE MÚLTIPLA

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do SNC causada pela desmielinização inflamatória crônica dos neurônios, afetando jovens [78]. Nos estágios iniciais da doença, é caracterizada pela ativação de células T, infiltração e acúmulo de macrófagos monócitos que promoveram danos à bainha de mielina, o que leva ainda à formação de lesões desmielinizadas focais (79).

Além disso, um nível mais elevado de S100B desencadeia a ativação de astrócitos e microglia promovendo a liberação de NO [80]. O NO é um radical livre encontrado em concentração mais elevada do que o normal nas lesões inflamatórias da EM. Este aumento da concentração ocorre devido ao aparecimento de iNOS em astrócitos e macrófagos.

Marcadores de produção de NO, como concentrações de nitritos e nitratos, estão aumentados no sangue, no LCR e na urina de pacientes com esclerose múltipla. Além disso, as evidências sugerem a função do NO em várias características da doença, como danos à BBB, lesão de oligodendrócitos, desmielinização e degeneração do axônio, além de contribuir ainda mais para a perda funcional devido ao comprometimento da condução axonal (81).

O nível elevado de S100B foi detectado pela primeira vez no líquido cefalorraquidiano de pacientes com EM em fase aguda (82). No diagnóstico de pacientes com EM remitente-recorrente, foram detectados níveis elevados de S100B no LCR ou no soro, que diminuíram após terapia com imunossupressor ou natalizumabe [83]. Durante a lesão, um nível aumentado de S100B pode induzir reatividade glial, agravando o dano tecidual ou retardando remielinização. Níveis aumentados de S100B foram detectados no LCR de pacientes com EM remitente-recorrente após o diagnóstico [84].

Lesões desmielinizantes ativas de MS mostraram um nível elevado de S100B e seu receptor, RAGE na área da lesão, enquanto lesões ativas crônicas mostraram níveis elevados de S100B em áreas desmielinizadas com menor expressão de receptores RAGE na borda [85]. Curiosamente, astrócitos reativos foram reconhecidos como o S100B celular predominante. fonte, embora microglia ou macrófagos ativados expressem RAGE.

Um estudo sobre a expressão de RAGE e S100B em lesões de EM revela que lesões desmielinizantes ativas na EM são caracterizadas por perda de mielina e níveis aumentados de macrófagos positivos para proteínas proteolipídicas (PLP). Nas regiões da substância branca, a expressão de S100B foi marcadamente aumentada e localizada nos corpos celulares e nos processos celulares reativos semelhantes aos astrócitos.

A expressão de RAGE também foi marcadamente aumentada em lesões ativas da substância branca e localizada em macrófagos e microglia ativada, o que também foi confirmado pelo uso de dupla marcação por imunofluorescência. Centros de lesões desmielinizadas desprovidos de células imunes e microglia ativada e bordas de macrófagos são usados ​​para caracterizar a análise de lesões de EM cronicamente ativadas (87).

A expressão de S100B foi elevada em todas as áreas desmielinizadas. S100B está elevado no LCR, soro e placas post-mortem de pacientes com EM, estando relacionado à desmielinização e reatividade glial. Barros e cols. mostraram que a neutralização de S100B tem um efeito benéfico em um modelo desmielinizante ex vivo, visando S100B com pentamidina que poderia prevenir a patogênese relacionada à EM no modelo ex vivo.

A pentamidina não só previne a desmielinização e o comprometimento axonal, mas também exacerba a produção de fatores inflamatórios (TNF-, IL-1, HMGB1). Também no modelo animal invivo de EM, a Encefalomielite Autoimune Experimental, foi avaliado se a pentamidina poderia prevenir o curso da doença de EM [88].

Os animais induzidos pela EAE que receberam pentamidina atingiram um escore clínico da doença mais baixo e proporcionaram recuperação rápida. Os resultados mostram que o S100B está envolvido na patologia da EM e a sua inibição pode ser uma nova terapia possível para diminuir os danos e melhorar a recuperação da doença [79].

7. S100B EM LESÃO CEREBRAL TRAUMÁTICA

O TCE é um tipo de lesão cerebral adquirida por força mecânica externa que provavelmente leva ao comprometimento permanente ou temporário das funções cognitivas, físicas e psicológicas, com ou sem perda de consciência [89].

Patologicamente, como encontrado em lesões cerebrais após isquemia aguda seguida de reperfusão, uma diminuição na disponibilidade de oxigênio perturba o equilíbrio energético do cérebro e aumenta os níveis de ERO. Produtos químicos altamente reativos, como ROS (NO, ânion superóxido e radicais hidroxila) atacam e danificam o DNA [90]. Foi relatado que os níveis de NO foram aumentados com o TBI, demonstrando modulação do aumento da homeostase do NO.

Há evidências crescentes de dados experimentais e clínicos de que uma resposta inflamatória inadequada desempenha um papel importante na patologia do TCE. Alterações nos níveis de NO também foram associadas a diferentes formas de trauma, incluindo danos secundários após TCE [88]. Vários estudos mostraram a regulação positiva das enzimas NO sintase, contribuindo para o aumento dos níveis de NO no cérebro, o que leva à citotoxicidade do glutamato associada ao TBI, incluindo a patogênese da disfunção mitocondrial.

O TCE está associado a taxas elevadas de NO em órgãos isolados, sugerindo que o TCE pode causar alterações sistêmicas na regulação do NO que podem ser benéficas ou prejudiciais [91]. S100B administrado extracelularmente em estados normais e TBI estimula a neurogênese e a plasticidade neuronal, bem como melhora as funções neuromoduladoras envolvido na aprendizagem e na memória [52].

O S100B desempenha uma função dupla: em baixa concentração, é benéfico e em maior concentração, os efeitos são prejudiciais [92, 93]. Demonstrou-se que o rápido aumento dos níveis extracelulares de S100B resulta em morte celular e disfunção neuronal devido a uma resposta inflamatória que ativa astrócitos e micróglia, juntamente com elevação extracelular nos níveis de cálcio e óxido nítrico [94,95].

A BBB do paciente que sofre de TCE é interrompida causando o vazamento de proteínas do LCR após deterioração cerebral e formação de edema [96]. A proporção de albumina entre LCR: e soro (QA) é algumas vezes usada para detectar o grau de interrupção da BBB [97]. Alguns autores afirmam que através do BBB interrompido, o S100B é liberado no soro. A concentração de S100B no LCR pode ser até 100 vezes maior do que no soro [98].

8. S100B NA ESQUIZOFRENIA

A esquizofrenia é uma doença mental grave com uma variedade de sintomas que afetam a função cognitiva, as experiências perceptivas, a fala e outras atividades comportamentais. A esquizofrenia tornou-se um grave problema de saúde pública e exerce enormes encargos econômicos e pessoais em todo o mundo [99]. A liberação aumentada de S100B mediada por células de astrócitos e oligodendroglia pode levar a processos neuroinflamatórios pela ativação da expressão microglial de COX-2 e iNOS, causando disfunção de neurônios e apoptose. [100].

O NO é um importante receptor NMDA que ativa o segundo mensageiro, que interage com as vias da dopamina e da serotonina, e sugere-se que a atividade anormal associada a essas vias esteja implicada na fisiopatologia da esquizofrenia (101). O NO também realiza a captação, armazenamento e liberação de neurotransmissores e mediadores como acetilcolina, GABA, glutamato, noradrenalina, glicina e taurina.

Além disso, o NO é difundido através das membranas celulares para ativar seus receptores extra-sinápticamente. Estudos expõem os níveis perturbados significativos de NO nas estruturas do cérebro, como hipotálamo, corpo estriado, hipocampo, cerebelo e fluidos de pacientes esquizofrênicos. Essas alterações podem levar a alterações no neurodesenvolvimento relacionadas à esquizofrenia (102).

S100B foi proposto como um marcador de ativação de astrócitos e disfunção cerebral. Estudos pré-clínicos e relatos clínicos de esquizofrenia e concentração de S100B são muito consistentes. Pacientes com esquizofrenia apresentam concentrações mais altas de S100B do que controles saudáveis ​​[103]. Verde e outros. estudaram o aumento da concentração de proteínas S100B no LCR de pacientes com esquizofrenia que poderia estar relacionado a um aumento da permeabilidade da BBB no estado de doença [104].

Da mesma forma, o aumento da expressão de S100B foi detectado em astrócitos corticais de casos de esquizofrenia paranóide, enquanto a diminuição da expressão oligodendrocítica foi observada na esquizofrenia residual. S100B pode atuar como uma citocina após secreção de células gliais, linfócitos CD8+ e células NK, ativando monócitos e células microgliais.

Além disso, a S100B exibe propriedades semelhantes às da adipocina e pode ser desregulada na esquizofrenia devido a distúrbios na sinalização da insulina, levando ao aumento da liberação de S100B e de ácidos graxos livres do tecido adiposo [105]. S100B é altamente expresso em astrócitos e em menor extensão em certas populações neuronais, como oligodendrócitos e adipócitos. O nível sérico elevado de S100B na esquizofrenia está correlacionado com a resistência à insulina. Níveis aumentados de glicose e peptídeo C foram observados na coorte de esquizofrenia, e as proporções CC-peptídeo C/glicose previram os níveis de S100B (105).

9. S100B NA EPILEPSIA

convulsões atuais e espontâneas causadas por descarga neuronal excessiva, anormal e hipersíncrona [106]. Um desequilíbrio entre as descargas neuronais excitatórias glutamatérgicas e inibitórias GABAérgicas causa danos cerebrais e perda celular (107). Os astrócitos, um subtipo de células gliais, desempenham um papel importante na regulação da homeostase dos íons cerebrais, na regulação do transmissor, na manutenção da barreira hematoencefálica (BHE) e no suporte estrutural e metabólico das células neuronais.

Evidências recentes indicaram que a disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) contribui para um fator etiológico de convulsões [108]. A alteração da permeabilidade da BBB está associada à atividade convulsiva. Além disso, foi demonstrado que a permeabilidade da BHE pode ser avaliada medindo o nível sérico da proteína S100B liberada pelos astrócitos [109]. Vários estudos revelaram que o aumento no nível de S100B no LCR e no lobo temporal de pacientes epilépticos pode ser o resultado da produção ou liberação elevada pelos astrócitos disfuncionais.

Um nível mais alto de S100B também pode elevar a expressão de NO e induzir a morte de células astrocitárias (110). O NO causa a perda de neurônios e leva à proliferação reativa de células gliais, participando potencialmente na patogênese da epilepsia. Existem estudos anteriores que relatam a inibição do NO para prevenir convulsões [111]. Modelos animais de epilepsia e amostras cerebrais pós-operatórias de pacientes com epilepsia também indicaram níveis aumentados de S100B no tecido cerebral [112]. Os relatórios disponíveis sobre S100B demonstraram diferentes níveis de S100B na epilepsia.

Portela et al., em 2003, relataram o nível normal de proteína S100B sérica em pacientes com epilepsia focal, e Lu et al., em 2010, relataram níveis aumentados de S{3}}B plasmático em pacientes com ELTM em comparação com o paciente normal [ 113, 114].Tergau et al. relataram níveis elevados de S100B no LCR em pacientes com epilepsia do lobo temporal em comparação com controles [108]. No estudo de Lu et al., foi demonstrado que a concentração de proteína S-100B corresponde à gravidade da epilepsia, e os pacientes com esclerose hipocampal apresentavam níveis plasmáticos mais elevados de S100B do que aqueles com ELTM sem esclerose hipocampal [115].

Um aumento da concentração sérica de S100B pode ser uma característica de dano neuronal em um cérebro epiléptico [116]. Níveis séricos aumentados de S100B foram observados em crianças com epilepsia do lobo temporal. Atici et al. relataram que os níveis da proteína S100B eram normais após uma convulsão em pacientes com convulsões febris simples [117].

Além disso, recentemente, Calik et al. demonstraram resultados semelhantes de um estudo que examinou os níveis séricos e no LCR de proteína S100-B em crianças com convulsões febris [118]. Griffin et al. relataram altos níveis de proteínas S100B em pacientes com epilepsia e a proteína S100B pode ser um fator significativo na fisiopatologia da epilepsia [119].

CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS FUTURAS

O S100B é uma proteína de ligação ao receptor RAGE e TLR -4 que inicia múltiplas vias de sinalização intracelular e regula fatores de transcrição que levam à ativação da via MAPK, resultando na sobrevivência celular, proliferação e regulação positiva de genes.

A proteína S100B que se liga ao Zn2+ e ao Ca2+ e produz NO em resposta à iNOS pode levar à excitotoxicidade, inflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial que leva à morte neuronal na DP.

Foi demonstrado que o S100B administrado extracelularmente produz um efeito benéfico no TCE, estimulando a neurogênese, a plasticidade neuronal com a aprendizagem e a melhoria da memória.

Um aumento da concentração sérica de S100B foi relatado como uma característica de dano neuronal na EM e no cérebro epiléptico. O biomarcador útil S100B na patologia de um distúrbio neurológico pode ser usado como parâmetro diagnóstico, bem como alvo terapêutico em estudos de neurociência. S100B apresentou dupla ação em baixas e altas concentrações, sendo neurotrófica e neurotóxica respectivamente. O nível sérico S100B é um marcador útil encontrado na patologia de vários distúrbios neurológicos.

Um nível elevado de proteína inicia uma cascata inflamatória que piora o quadro da doença. Portanto, direcionar o S100B e seu receptor RAGE poderia ser benéfico para o tratamento de distúrbios neurológicos (Fig. 4).

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