Direcionando caminhos de energia na doença renal: os papéis das sirtuínas, AMPK e PGC1 parte 2
Apr 18, 2023
PGC1 e Fibrose Renal
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PGC1 e seus ativadores também foram implicados na progressão da doença renal fibrótica. A análise transcriptômica de tecido renal humano e de camundongo com e sem fibrose revelou que o tecido fibrótico tinha menor expressão de PGC1 e enzimas de oxidação e maior conteúdo lipídico do que os controles.15 Investigações posteriores mostraram que a citocina pró-fibrótica, TGF 1, suprimiu PGC1.15 Outro estudo examinar amostras de biópsia renal de pacientes diabéticos com e sem DKD mostrou que TLR4 e NFκ foram altamente expressos em rins doentes e foram associados à supressão de PGC1. A inibição de TLR4 ou NFκ restaurou PGC1 e melhorou o fenótipo fibrótico em camundongos diabéticos db/db.121 Ainda outro estudo identificou expressão aumentada de fosfodiesterase 4 (PDE4) em tecido renal fibrótico de um modelo de obstrução ureteral de camundongo como um condutor da supressão de PGC1 via sinalização de cAMP e mostraram que a inibição de PDE4 com siRNA ou inibidor seletivo de PDE4, rolipram, atenuou a fibrose.122 Finalmente, a sinalização sustentada de vias de desenvolvimento, como Notch, demonstrou promover fibrose suprimindo PGC1 e outros genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos. A superexpressão da sinalização Notch levou a fibrose grave em modelos de camundongos, enquanto a superexpressão de PGC1 mitigou a fibrose induzida por Notch.123
Independente da supressão externa, a deficiência de PGC1 em camundongos nocauteados levou à inflamação tubulointersticial espontânea com aumento da expressão de citocinas inflamatórias e receptores como IL-6 e TNF , que estão independentemente ligados ao desenvolvimento de fibrose.99 Da mesma forma, a superexpressão genética de PGC1 , a ativação farmacológica da AMPK e o agonismo farmacológico dos alvos PGC1, PPAR ou PPAR , protegem contra a progressão da fibrose.15, 91, 124, 125 Há pouco conhecimento sobre os mecanismos utilizados pelo PGC1 para atenuar a progressão da fibrose. Em células cultivadas, a superexpressão de PGC1 reprimiu a sinalização de TGF 1/Smad, uma importante via associada à progressão da fibrose.126 Notavelmente, foi relatado que o próprio TGF 1 suprime o PGC1, provavelmente criando um loop de feedback de reforço para a saúde normal que muda em resposta a estímulos pró-fibróticos ,127 Embora debatido, a transição epitelial-mesenquimal (EMT) pode desempenhar um papel na patogênese da fibrose renal. A EMT tem sido associada a uma ampla disfunção mitocondrial, incluindo aumento do estresse oxidativo celular, perda do potencial de membrana mitocondrial, diminuição do DNA mitocondrial e diminuição da expressão de complexos ETC - todas as funções que são reguladas por PGC1. preveniu EMT em células tratadas com aldosterona.128
Há otimismo de que as vias relacionadas ao PGC1 possam ser alvos clinicamente úteis para prevenir a fibrose renal. No entanto, as doenças fibróticas são menos prováveis de serem resolvidas com terapias agudas, e atualmente há uma grande escassez de dados que estudam as sequelas de longo prazo das alterações associadas a PGC1 -no metabolismo mitocondrial. Isso precisará ser abordado antes que as terapias crônicas direcionadas à fibrose sejam desenvolvidas para uso clínico.
PGC1 e NAD mais Metabolismo
PGC1 regula NAD mais biossíntese. Como um cofator redox, o NAD plus está envolvido na maioria das principais vias do metabolismo energético, incluindo a glicólise, o ciclo do ácido cítrico, a oxidação de ácidos graxos e o ETC. O NAD plus também desempenha um papel crítico como substrato para enzimas que executam modificações pós-traducionais em proteínas. NAD plus pode ser biossintetizado através de três vias. A maior parte do NAD plus é criada pela via de recuperação, que recicla o NAD plus via niacinamida (NAM), mas o NAD plus também é sintetizado a partir da niacina pela via Preiss-Handler ou do triptofano pela via de biossíntese de novo. A análise metabolômica examinou quais metabólitos foram diferencialmente abundantes em rins isquêmicos e rins knockout para PGC1. Tanto os rins isquêmicos quanto os rins knockout para PGC1 eram deficientes em NAM e NAD plus. Por outro lado, camundongos com superexpressão de PGC1 tubular específica aumentaram NAM. Além disso, a suplementação de NAM em camundongos knockout para PGC1 foi suficiente para restaurar os níveis normais de NAD plus, prevenir IRA isquêmica e normalizar o acúmulo de gordura renal associada a IRA.10 O sequenciamento de RNA comparando rins com superexpressão de PGC1 a rins pós-isquêmicos lesionados e rins knockout para PGC1 revelaram que PGC1 a expressão foi associada ao aumento dos níveis de transcrição de quase todas as enzimas na via biossintética de novo NAD mais, enquanto essas enzimas foram suprimidas em rins lesionados e rins nocauteados para PGC1.10 Amostragem metabolômica de urina de amostras de LRA humana subsequentemente mostraram evidências de comprometimento biossintético de novo NAD mais com supressão específica de quinolinato fosforibosiltransferase (QPRT), uma enzima gargalo da via.82 Camundongos nocautes de QPRT eram NAD mais deficientes e sofreram pior lesão renal após IRI. A suplementação de níveis de NAD plus com NAM por meio da via de resgate e, assim, ignorando a via suprimida, mitigou AKI em camundongos com deficiência de QPRT e em um pequeno estudo piloto randomizado controlado por placebo em humanos submetidos a cirurgia cardíaca.82
Além do comprometimento biossintético, o NAD plus provavelmente é consumido em taxas mais altas durante a LRA, contribuindo para a depleção do NAD plus. As poli ADP-ribose polimerases (PARPs) respondem ao estresse como um mecanismo de reparo do DNA e clivam o NAD plus . PARPs foram regulados positivamente em um modelo de IRA séptica de coelho e foram associados com diminuição de ATP e NAD plus. A inibição de PARPs melhorou os níveis de NAD plus e ATP e mitigou AKI.129 Da mesma forma, as sirtuínas consomem NAD plus , uma relação que pode explicar muitas das descobertas semelhantes entre aumento de NAD plus e ativação de sirtuína promovendo longevidade em sistemas experimentais. As sirtuínas ativam o PGC1, que por sua vez estimula a biossíntese de NAD plus, criando assim um delicado equilíbrio de consumo e produção que regula rigidamente os níveis de NAD plus (Figura 5).
Embora esteja claro que os níveis de NAD plus são importantes para a saúde celular e a resiliência contra lesões renais e que o PGC1 desempenha um papel crítico nessa regulação, ainda há muito a ser aprendido sobre o metabolismo e a regulação de NAD plus. A redundância evolutiva no NAD mais as vias biossintéticas indica uma necessidade crítica para que esse cofator seja produzido de forma robusta, mas também para exibir uma produção precisamente ajustável. É interessante que a via biossintética de novo NAD mais seja responsável por apenas cerca de 10% da produção total de NAD mais,130 ainda na IRA, essa via é especificamente regulada negativamente em um grau que se torna clinicamente relevante. Da mesma forma, mutações nesta via menor foram associadas a anomalias do desenvolvimento renal,131–133 enquanto mutações na nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase 1 (NMNAT1) da via de resgate não estão associadas a anomalias renais, apesar da contribuição mais significativa dessa via para os estoques de NAD plus e outros achados clínicos naqueles pacientes consistentes com deficiência de NAD mais.134 Desvendar os impactos individuais das diferentes vias de síntese de NAD mais, apesar de sua redundância, e elucidar a etiologia da influência crítica da via de novo no rim, será essencial para entender o alcance total de PGC1 .
Direcionamento Farmacológico da Via AMPK/Sirtuína/PGC1
Conforme discutido acima, muitos agentes farmacológicos afetam os efetores a montante ou a jusante de PGC1. AICAR e resveratrol são dois dos agentes mais amplamente estudados que estimulam os ativadores de PGC1. AICAR, um agonista de AMPK, aumenta a expressão de PGC1 e demonstrou reduzir a gravidade da LRA mediada por cisplatina,44 IRI,103 ativação fibrótica de miofibroblastos124 e disfunção autofágica associada à hiperglicemia.92 O resveratrol é um produto natural notável que ativa as sirtuínas. Em modelos de doença renal, o resveratrol aumentou a expressão de AMPK e PGC1 e mitigou a nefropatia diabética. 107, 111, 112 Da mesma forma, o resveratrol diminuiu a sinalização pró-fibrótica47 e a cicatrização renal em um modelo de ácido fólico em camundongos.64 Em um modelo de LRA, o resveratrol reduziu a gravidade da lesão tóxica ou IRI101, 102, 135 e restaurou a capacidade respiratória mitocondrial após choque hemorrágico. 136
A suplementação de NAD plus também foi demonstrada como um método para alcançar a renoproteção1 -como PGC, aumentando os efeitos a jusante. Os níveis de NAD plus diminuem na lesão renal devido à biossíntese prejudicada e aumento do consumo de NAD plus. O tratamento com NAM não apenas restaurou os níveis de NAD plus em camundongos após lesão isquêmica, mas também aliviou o acúmulo de gordura renal e a insuficiência renal associada à lesão isquêmica e de cisplatina.10 Em um pequeno ensaio clínico randomizado controlado por placebo, o NAM oral melhorou a biossíntese de NAD plus e reduziu AKI após cirurgia cardíaca.82 Outro NAD mais precursor, o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), protegeu os rins de camundongos da suscetibilidade de AKI associada à idade ao restaurar a atividade de SIRT1,60 enquanto o NAM protegeu camundongos da fibrose relacionada à obstrução ureteral e reduziu a expressão de proteínas fibróticas em Células estimuladas por TGF.137
Muitos outros agentes demonstraram afetar a atividade do PGC1 por meio de mecanismos menos claros. O salidroside, o componente ativo da planta Rhodiola rosea, e o ácido glicirrízico, da raiz de alcaçuz, levaram ao aumento de SIRT1 e PGC1 e protegeram camundongos da nefropatia diabética.138, 139 Outro estudo mostrou que a melatonina também pode estimular a atividade de AMPK e a expressão de PGC1 para proteger camundongos de lesão renal diabética.140 Agonistas do receptor de serotonina 5HT1F demonstraram aumentar as proteínas mitocondriais, aumentar PGC1 e acelerar a recuperação renal após IRI.141 Extratos de chá verde também aumentaram PGC1 e protegeram camundongos contra lesão renal induzida por ciclosporina.142
No entanto, apesar das muitas opções disponíveis e promissoras para modular essas vias de energia para proteger contra a doença renal aguda e crônica, nenhum tratamento avançou para a prática clínica. Muitas das abordagens acima carecem da especificidade necessária para modular PGC1. Além disso, apenas dados limitados estão disponíveis sobre os efeitos a longo prazo da ativação do PGC1. O rim oferece um excelente exemplo desse desafio. As células tubulares renais respondem bem à superexpressão de PGC1 com proteção aguda contra lesões, enquanto os podócitos dentro do mesmo órgão experimentam uma hiperproliferação prejudicial em resposta à superexpressão de PGC1. No entanto, esses mesmos podócitos que não respondem bem à superexpressão de PGC1 parecem responder bem a ativadores de PCG1 upstream ou agonismo de PPAR. Os desafios com o direcionamento do PGC1 no rim também se estendem a considerações de outros órgãos. Por exemplo, a superexpressão cardíaca de PGC1 reduz a remodelação patológica de corações envelhecidos em alguns estudos,143 enquanto leva a cardiomiopatia dilatada144 e reduz a tolerância à isquemia cardíaca145 em outros. Os efeitos cardíacos de longo prazo de um ativador de PGC1 administrado sistemicamente visando a doença renal podem impedir o desenvolvimento clínico. Esses exemplos enfatizam a importância de continuar a identificar os mecanismos subjacentes ao eixo AMPK-Sirtuin-PGC1.
Conclusões
Por meio de estudos abundantes, foi estabelecida uma ligação clara entre a saúde mitocondrial e a resiliência renal contra LRA, doença glomerular e fibrose. Os principais reguladores da saúde do pool mitocondrial, ou seja, AMPK, sirtuínas e PGC1, estão emergindo como alvos terapêuticos promissores. O obstáculo que agora deve ser superado é traduzir esses insights com segurança da bancada para a beira do leito. Para fazer isso, a intrincada teia que conecta todos esses reguladores deve continuar a ser desenrolada. Talvez, em vez de visar reguladores mestres como AMPK e PGC1, terapias mais seguras possam surgir de uma maior compreensão dos efetores a jusante. Há também uma grande necessidade de entender os papéis específicos desses órgãos e células, pois os tecidos individuais respondem de maneira diferente às terapias metabólicas com base em seus requisitos inatos para produção de combustível e energia. No geral, o objetivo de prescrever a reabilitação metabólica como uma forma de terapia renal que gira em torno do PGC1 e seus reguladores é uma enorme promessa.
Vias energéticas e medicamentos renais emergentes: inibidores de SGLT2 e estabilizadores de HIF
Embora ainda não estejam definitivamente ligadas ao eixo AMPK-Sirtuin-PGC1, é provável que duas classes emergentes de drogas afetem o metabolismo renal de maneiras benéficas. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) são agora amplamente utilizados para tratar o diabetes tipo 2, inibindo a reabsorção renal de glicose. Foi demonstrado que os inibidores de SGLT2 reduzem a LRA, a progressão para doença renal terminal e a morte.146 Além de melhorar o controle glicêmico, a proteção renal pode ser proporcionada por alterações metabólicas nas células tubulares renais. Um estudo recente mostrou que o diabetes levou à hiperativação do complexo mTOR 1, o que fez com que a produção de ATP mudasse da lipólise para a cetose nos túbulos proximais. Os inibidores de SGLT2 aumentaram os níveis de corpos cetônicos, o que melhorou a redução associada ao diabetes em ATP renal e nefropatia em camundongos.147 Outro estudo usou espectrometria de massa de imagem para mostrar que os metabólitos do ciclo de Krebs se acumularam anormalmente no córtex renal de camundongos diabéticos, refletindo o aumento da utilização dessa via para metabolizar o excesso de glicose. A inibição de SGLT2 converteu o perfil de metabólitos de volta às proporções de tipo selvagem nas quais as maiores frações de metabólitos eram da glicólise.148 Finalmente, dados de células tubulares renais mostraram que a reabsorção de insulina e glicose suprimiu a gliconeogênese reduzindo a PGC1 mediada por SIRT1- a ativação e a inibição do SGLT2 anularam esse efeito.149
Menos amplamente utilizados atualmente, mas surgindo como uma poderosa classe de medicamentos para tratar a anemia relacionada à DRC, os inibidores da prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF), chamados estabilizadores do HIF, também exercem efeitos metabólicos no rim. Em cultura de células tubulares renais e rins de ratos tratados com estreptozotocina, os estabilizadores de HIF reduziram o fluxo do ciclo de Krebs e aumentaram a glicólise basal.150 Funcionalmente, os estabilizadores de HIF demonstraram reduzir a albuminúria em modelos de roedores diabéticos e reduzir o acúmulo de produtos da peroxidação lipídica.150 , 151
O direcionamento das vias de energia das células dos túbulos renais pode ser benéfico para o tratamento de uma série de doenças renais. Estudos futuros para inibidores de SGLT2 e estabilizadores de HIF podem identificar novas conexões com o eixo AMPK-SIRT-PGC. Independentemente disso, o surgimento dessas duas classes de medicamentos sugere a promessa de aplicar insights do metabolismo energético à farmacologia renal.
Ajuda financeira:
AJC é suportado pela concessão NIH K12-HD000850. O laboratório do SMP é apoiado por doações do National Institutes of Health: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; e R01-HL125275
Para mais informações: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
