Falando sobre novas ideias para pesquisa e desenvolvimento de terapia neuroprotetora

A Conferência Anual Acadêmica da Chinese Stroke Society e a Conferência Internacional de Doenças Cerebrovasculares de Tiantan (CSA&TISC) são conferências internacionais de doenças cerebrovasculares influentes internacionalmente. De 09 a 11 de julho de 2021, o 7º CSA&TISC adota offline mais online O formato do encontro foi grandioso. Especialistas e estudiosos da área de neurologia no país e no exterior se reuniram nesta conferência, criando uma festa acadêmica muito rara para nós.

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Os principais métodos de tratamento para AVC isquêmico agudo incluem o uso de trombólise e outros métodos para promover a recanalização cerebrovascular e terapia neuroprotetora. Em comparação com a estrita janela de tempo e as contraindicações da recanalização, a aplicação precoce de agentes neuroprotetores no AVC isquêmico agudo tem um espaço mais amplo.

Na sessão especial sobre neuroproteção nesta conferência, os especialistas resumiram o processo de pesquisa e desenvolvimento da terapia neuroprotetora e a inspiração para pesquisas futuras. Esta sessão foi apresentada pelo professor Wang Wenzhi do Beijing Tiantan Hospital afiliado à Capital Medical University e pelo professor Yang Yi do First Hospital of Jilin University. University Third Hospital e o Prof. Guan Yangtai, do Hospital Renji, afiliado à Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai, fizeram palestras sobre o tratamento neuroprotetor relacionado ao AVC isquêmico.

Parte 1 Exploração da Terapia Neuroprotetora Baseada no Princípio STAIR

A pesquisa e o desenvolvimento de agentes neuroprotetores sempre foram um problema difícil no mundo. No passado, o desenvolvimento clínico de drogas neuroprotetoras enfrentava o dilema da pesquisa básica à transformação clínica. A maioria dos agentes neuroprotetores provou ter efeitos neuroprotetores em experimentos com animais, mas obtiveram pouco sucesso em ensaios clínicos. micro. Visando as dificuldades no desenvolvimento de agentes neuroprotetores, o professor Wang Yongjun apresentou principalmente a estratégia básica do tratamento do AVC isquêmico, as dificuldades no desenvolvimento de agentes neuroprotetores e o esclarecimento da estratégia STAIR para o desenvolvimento de agentes neuroprotetores.

O professor Wang Yongjun disse que a chave para o tratamento do AVC isquêmico é a recuperação da penumbra isquêmica, e os principais métodos de tratamento são a reperfusão (trombólise, trombectomia) e a neuroproteção [1]. Nos últimos anos, grande progresso foi feito no tratamento de trombólise e trombectomia, mas o progresso da pesquisa de terapia neuroprotetora é lento.

Visando o fato de que as estratégias de tratamento neuroprotetor para AVC isquêmico não fizeram avanços, o Dr. Marc Fisher e outros estabeleceram a Mesa Redonda da Indústria Acadêmica de Terapia de AVC (STAIR) nos Estados Unidos para conduzir discussões regulares sobre ensaios clínicos de AVC isquêmico agudo. A estratégia STAIR propõe três hipóteses inovadoras para a pesquisa de neuroproteção [2]:

1. A pesquisa pré-clínica de agentes neuroprotetores deve ser revisada para ensaios pré-clínicos, devendo ser definidas as fases I, II e III.

2. A terapia de neuroproteção precisa ser combinada com a terapia de reperfusão para garantir que a droga possa entrar suavemente no local isquêmico e desempenhar um papel.

3. O agente neuroprotetor é preferencialmente um fármaco com efeitos terapêuticos multialvo.

Com base na inspiração da combinação de neuroproteção e reperfusão na estratégia STAIR, o estudo ESCAPE-NA1[3] incluiu 1.105 pacientes com AVC isquêmico que foram randomizados para receber uma dose única de Nerinetida intravenosa (NA-1) ou placebo durante o tratamento de terapia endovascular. Infelizmente, os resultados da análise para todas as populações de estudo mostraram que não houve diferenças estatísticas significativas entre o grupo experimental e o grupo de controle nos endpoints primários e secundários.

No entanto, em sua análise de subgrupo, a proporção de pacientes no grupo NA-1 que não recebeu alteplase (rt-PA) teve um bom prognóstico funcional atingiu 59,3 por cento, o que foi significativamente maior do que no grupo controle ( 49,8 por cento). Isso sugere que a aplicação de NA-1 durante a trombectomia direta pode trazer um melhor prognóstico para os pacientes. Atualmente, um ensaio clínico de trombectomia simples combinada com NA-1 (REPERFUSE-NA1) está em andamento e também é um dos principais estudos que vale a pena esperar no futuro.

Também com base no esclarecimento da estratégia STAIR, avanços foram feitos no desenvolvimento de agentes neuroprotetores multialvo. Em 16 de fevereiro de 2021, STROKE, o jornal oficial da American Heart/Stroke Association (AHA/ASA), publicou os resultados do estudo clínico TASTE de fase III de edaravone dex borneol [4]. O estudo mostrou que, em comparação com o edaravone, o edaravone dex borneol aumentou significativamente a proporção de pacientes com AVC isquêmico agudo com um odds ratio (OR) de 1,42 no 90º dia de independência funcional. O efeito curativo de edaravone e dex borneol foi melhor que o de edaravone em todos os subgrupos. Os resultados de segurança em 90 dias de acompanhamento não foram significativamente diferentes daqueles do grupo Edaravone.

Percebe-se que a pesquisa e o desenvolvimento de agentes neuroprotetores podem ser mais bem orientados com base no princípio STAIR, sendo que o edaravone dex borneol seguiu rigorosamente o princípio STAIR desde o início de sua concepção e obteve efeitos terapêuticos satisfatórios no estudo TASTE.

O professor Wang Yongjun finalmente disse que, no passado, os resultados negativos de múltiplas drogas neuroprotetoras na fase clínica trouxeram um grande golpe para a pesquisa e desenvolvimento de drogas neuroprotetoras. Sob a orientação da estratégia STAIR, os ensaios pré-clínicos são mais padronizados, os resultados positivos do estudo TASTE e os resultados positivos do estudo ESCAPE-NA1 no subgrupo que não usa rt-PA injetaram uma dose no desenvolvimento de global drogas neuroprotetoras Estimulantes, deixe as pessoas verem a esperança de reiniciar a porta da neuroproteção!

Parte 2 Limpador de Radicais Livres - Lançando a Pedra Fundamental da Terapia Neuroprotetora

Existem muitos tipos de agentes neuroprotetores, como bloqueadores dos canais iônicos de cálcio, antagonistas dos receptores de glutamato, agonistas dos receptores do ácido -aminobutírico (GABA), sequestradores de radicais livres, estabilizadores de membrana celular, agentes protetores mitocondriais, etc. longa história e têm sido usados ​​com sucesso clinicamente por muitos anos, e são os mais representativos dos agentes neuroprotetores. O professor Fan Dongsheng introduziu principalmente a origem dos radicais livres, a importância dos depuradores de radicais livres no campo médico e a pesquisa e desenvolvimento de depuradores de radicais livres no campo do AVC isquêmico.

Já em 1900, o cientista russo americano Gomberg capturou os radicais livres tritilo pela primeira vez, e o conceito de radicais livres surgiu [5]. Uma pesquisa publicada na Science em 2005 mostrou que ratos geneticamente modificados viveram 19% mais do que ratos selvagens. Este estudo consolidou a controversa teoria do envelhecimento e apoiou a visão de que "os radicais livres são uma das causas do envelhecimento", mas ainda são necessárias mais pesquisas para esclarecer o mecanismo exato dessa extensão da vida [6].

O professor Fan Dongsheng enfatizou que as alterações nos radicais livres após a isquemia/reperfusão podem levar a edema do tecido cerebral, danos aos neurônios, expansão do infarto etc., que estão intimamente relacionados ao prognóstico do AVC isquêmico. Portanto, o estudo dos sequestradores de radicais livres no campo do AVC isquêmico tem grandes perspectivas.

NXY-059 é um eliminador de radicais livres com potencial terapêutico relativo. Seus resultados de fase clínica III fase I (SAINT-I) alcançaram resultados notáveis, e os resultados são encorajadores. No entanto, no estudo SAINT-II, o principal desfecho de eficácia é diferente do Não há diferença com o placebo [7].

Um ensaio clínico de Fase III (MCI-186) no Japão demonstrou a eficácia do Edaravone no AVC isquêmico [8]. Um total de 252 pacientes foram incluídos no estudo, e mRS foi usado para avaliar 3 meses após o início da doença. Os resultados mostraram que o grupo Edaravone teve uma melhora significativa em comparação com o grupo placebo (p=0.0382).

Posteriormente, um estudo do mundo real (RWS) de grande amostra realizado no Japão também verificou a eficácia da edaravona. O estudo incluiu 61.048 pacientes com AVC isquêmico agudo com idade igual ou superior a 18 anos. Mudança da linha de base (na admissão) na pontuação da Escala de AVC dos Institutos Nacionais de Saúde (NIHSS). Os resultados do estudo mostraram maior melhora neurológica em pacientes recebendo edaravone (em comparação com nenhum edaravone) para qualquer subtipo de AVC isquêmico [9].

O excesso de espécies reativas de oxigênio produzidas pelo estresse oxidativo pode inibir o efeito fibrinolítico do rt-PA, e a edaravona tem o efeito de eliminar os radicais livres, o que pode aliviar esse efeito inibitório e aumentar o efeito trombolítico do rt-PA. Em um estudo clínico multicêntrico de Edaravone combinado com rt-PA no tratamento de AVC isquêmico agudo, também foi provado que Edaravone pode aumentar o efeito trombolítico do rt-PA [10]. Além disso, alguns estudos demonstraram que a edaravona pode proteger a membrana basal e reduzir o risco de transformação hemorrágica [11].

O professor Fan Dongsheng finalmente disse que em toda a reação em cascata isquêmica do AVC isquêmico, a morte celular causada pelos radicais livres é apenas um elo importante. Edaravone Dexborneol, desenvolvido de acordo com a estratégia multi-alvo no princípio STAIR, tem funções duplas de eliminação de radicais livres e anti-inflamatório. No estudo TASTE [4], a edaravona e o dexaborneol mostraram melhores efeitos terapêuticos no AVC isquêmico agudo, o que é uma sublimação adicional com base na eficácia da edaravona, e também se espera que seja eficaz na eliminação de radicais livres. , Neuroproteção, drogas mais eficazes aparecem.

Parte 3 Resposta inflamatória pós-AVC e intervenção direcionada

Logo após o AVC, a barreira hematoencefálica é danificada e os neutrófilos e linfócitos periféricos migram para a área cerebral danificada e liberam citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio, que agravam os danos no parênquima cerebral e na barreira hematoencefálica [12]. Portanto, o tratamento anti-inflamatório precoce também é um dos focos da neuroproteção. O professor Guan Yangtai falou sobre o mecanismo da resposta inflamatória após o AVC, a intervenção direcionada de drogas anti-inflamatórias, terapia com células-tronco e regulação inflamatória nesta reunião, com o objetivo de nos fazer prestar mais atenção à resposta inflamatória pós-AVC e prestar mais atenção ao pós-AVC Anti-inflamatório significado.

O professor Guan Yangtai disse que, para o tratamento do AVC isquêmico, a recanalização vascular ainda é a opção de tratamento preferencial, mas os pacientes que podem se beneficiar são limitados devido à estrita janela de tempo. Mesmo após a revascularização do paciente, haverá vários graus de lesão de isquemia-reperfusão. Na lesão de isquemia-reperfusão, a inflamação desempenha um papel muito importante. A inflamação ocorreu na fase aguda e pode acompanhar todo o curso da lesão de isquemia-reperfusão.

O reconhecimento da resposta inflamatória após o AVC inspirou um grande número de estudos pré-clínicos e clínicos. A 4-integrina é uma molécula chave no processo inflamatório, e o natalizumabe é um anticorpo monoclonal CD49 direcionado à 4-integrina. Em estudos pré-clínicos, o tratamento com natalizumabe reduziu o volume do infarto e a invasão leucocitária do cérebro após AVC cortical [13]. Infelizmente, nos dois ensaios clínicos, ACTION I e ACTION II, que exploraram o efeito do natalizumabe no tratamento do AVC isquêmico agudo, nenhum dos dois mostrou eficácia significativa[14-15].

Fingolimod é um medicamento usado para tratar a esclerose múltipla. Estudos pré-clínicos demonstraram que o fingolimod pode reduzir o volume do infarto em um modelo de camundongo de isquemia-reperfusão transitória [16]. Num estudo de fingolimod combinado com trombólise intravenosa, a combinação de fingolimod e rt-PA foi bem tolerada e aumentou a eficácia do rt-PA. No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra, é necessária uma verificação clínica adicional [17].

O dextamphol tem um efeito anti-inflamatório reconhecido. Estudos em animais mostraram que o Dxanfol pode inibir significativamente a expressão de mediadores pró-inflamatórios TNF-, iNOS, IL-1 e COX-2 causados ​​por lesão de isquemia-reperfusão e inibir a inflamação [18].

Edaravone dexborneol contém dois ingredientes ativos, edaravone e dexborneol. No estudo TASTE [4], os resultados da análise mITT mostraram que a pontuação mRS do grupo edaravone dex borneol foi 0- A proporção de indivíduos com pontuação 1 foi significativamente maior do que a do grupo Edaravone, e ambos os os endpoints primários e secundários de eficácia alcançaram eficácia superior.

Além disso, a terapia com células-tronco também alcançou um bom desenvolvimento nos últimos anos. A regulação da resposta inflamatória é o principal mecanismo da terapia com células-tronco para o AVC. As células-tronco mesenquimais (MSCs) podem regular a resposta imune através da secreção de vários fatores inflamatórios e são atualmente consideradas o tipo mais poderoso de célula-tronco para regular a resposta imune [19]. As células-tronco neurais (NSc) podem inibir a inflamação por meio de efeitos parácrinos e também têm certos efeitos anti-inflamatórios, mas o efeito não é tão bom quanto o das MSCs [20].

Finalmente, o professor Guan Yangtai resumiu o conteúdo do discurso:

1. A inflamação é um dos potenciais alvos terapêuticos para o AVC isquêmico;

2. Foi comprovado que a edaravona e o dex borneol melhoram a função neurológica em pacientes com AVC isquêmico agudo;

3. A regulação da resposta inflamatória é um dos principais mecanismos da terapia com células-tronco para AVC;

4. O tratamento antiinflamatório do AVC ainda precisa de mais evidências baseadas em evidências.

Resumir

A pesquisa e o desenvolvimento de agentes neuroprotetores sempre foram um problema difícil no mundo. É gratificante que, sob a orientação do princípio STAIR, as pessoas tenham visto uma nova esperança para a pesquisa e desenvolvimento de agentes neuroprotetores. O Edaravone dex borneol, desenvolvido com base na estratégia neuroprotetora multialvo da STAIR, tem efeito duplo de eliminação de radicais livres e anti-inflamatório, e seu efeito curativo é baseado em Edaravone, um eliminador de radicais livres que tem sido clinicamente usado há muito tempo. a inflamação também é um dos mecanismos de ação que precisa ser focado na terapia neuroprotetora no campo do AVC. Espera-se também que, sob a orientação do princípio STAIR, agentes neuroprotetores mais eficazes sejam desenvolvidos para beneficiar muitos pacientes com AVC isquêmico.

O mecanismo do efeito de neuroproteção Cistanche

Cistanche é uma planta que tem sido tradicionalmente usada na medicina chinesa por seus vários benefícios à saúde, incluindo a neuroproteção. Embora o mecanismo exato do efeito neuroprotetor do Cistanche não seja totalmente compreendido, vários estudos investigaram seus potenciais mecanismos de ação. Um mecanismo proposto sugere que Cistanche pode atuar como um antioxidante, aumentando a atividade de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), para reduzir o estresse oxidativo no cérebro. Além disso, Cistanche pode aumentar os níveis de antioxidantes intracelulares como a glutationa, que podem ajudar a proteger os neurônios dos danos oxidativos.

Outro mecanismo sugerido está relacionado à regulação da inflamação. A inflamação crônica tem sido associada a vários distúrbios neurológicos, e Cistanche demonstrou possuir propriedades anti-inflamatórias em vários estudos. Ele pode inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) e interleucina-1 beta (IL-1beta), que contribuem para a neuroinflamação. Além disso, estudos recentes destacaram o potencial do Cistanche para promover a neuroplasticidade e a neurogênese. Por exemplo, descobriu-se que o extrato de Cistanche aumenta a produção do fator de crescimento nervoso (NGF) e ativa a via do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), ambos essenciais para a neurogênese e a sobrevivência neuronal.

No geral, os resultados sugerem que o efeito neuroprotetor do Cistanche pode ser devido às suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e neurotróficas.

Referências:

[1] Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento do AVC Isquêmico Agudo 2018 [J]. Jornal Chinês de Neurologia, 2018, 51(9): 666-682.

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[3]Tariq S, et al. International Journal of Stroke, 2020, 15(3): 174749301989566.

[4]xu J, et al. AVC, 2021, 52(3): 772-780.

[5] Yang Siya, e outros. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

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[20]Cérebro, comportamento e imunidade. 2018. 69 283-295.