Estimulando a memória: revisando intervenções usando estimulação magnética transcraniana repetitiva para melhorar ou restaurar as habilidades de memória, parte 2

2.3.2. EMTr de AG: MCI e AD

Embora os resultados de adultos jovens e idosos saudáveis ​​demonstrem o potencial da EMTr para melhorar as habilidades de memória, resultados semelhantes não foram relatados para DA e(a)MCI.

A EMTr é uma tecnologia de estimulação magnética cerebral não invasiva que pode afetar a atividade neuronal ao fornecer campos magnéticos de frequências específicas a áreas do cérebro, alterando assim a função cerebral. Estudos recentes mostraram que a EMTr também alcançou alguns resultados encorajadores na melhoria da memória.

Um estudo mostrou que a EMTr tem grande potencial na promoção da memória de trabalho e da memória de longo prazo. Os pesquisadores usaram EMTr para estimular o córtex frontal direito dos indivíduos e descobriram que essa estimulação melhorou a memória de trabalho e a memória de longo prazo, especialmente em tarefas de aprendizagem de vocabulário. Outro estudo também descobriu que a EMTr pode melhorar a memória de trabalho e a memória de longo prazo dos indivíduos durante o tratamento da depressão.

Além disso, a EMTr também pode ser benéfica para a memória dos idosos. Um estudo descobriu que a estimulação da EMTr no córtex temporal esquerdo dos indivíduos pode melhorar a capacidade de memória de longo prazo dos idosos. Isto mostra que a EMTr pode ser uma ferramenta útil para ajudar os idosos a superar distúrbios de memória.

No geral, a relação entre EMTr e memória é positiva. Embora a pesquisa ainda esteja em estágio inicial, foi demonstrado que a EMTr tem grande potencial na promoção da memória de trabalho e da memória de longo prazo, especialmente para a memória dos idosos. Isto nos proporciona uma grande oportunidade de usar a EMTr, uma nova tecnologia, para melhorar as habilidades cognitivas das pessoas e melhorar sua qualidade de vida. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir as respostas oxidativas e inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Embora novos ensaios clínicos estejam em andamento no momento da redação deste artigo [93], apenas um estudo recente foi identificado aplicando EMTr à AG em indivíduos com DA leve a grave. Velioglu e colegas administraram dez sessões de EMTr de 20 Hz a 100% MT à esquerda AG [57].

O desempenho da memória de reconhecimento visual e o teste de desenho do relógio melhoraram após a estimulação. Notavelmente, as melhorias cognitivas foram associadas a alterações no RSFC e, surpreendentemente, a alterações significativas em outros biomarcadores neuronalmente relevantes, derivados do sangue.

Após a EMTr, foi relatado que os indivíduos apresentavam medidas elevadas de fatores neurotróficos derivados do sangue-cérebro e medidas mais baixas de estado oxidativo. Embora intrigante, é necessária cautela ao interpretar esses achados porque as medidas de biomarcadores derivados do sangue periférico e do LCR nem sempre exibem uma forte correlação [94].

2.3.3. rTMS de outros locais do lobo parietal

Várias regiões parietais além da AG foram alvo de EMTr. O próximo local de estimulação mais comum foi o precuneus [62–64]. Como o precuneus está no centro da rede de modo padrão [95], vários estudos identificaram alterações cognitivas ou cerebrais significativas após a EMTr visando o precuneus.

Um desses estudos realizado por Chen e colegas aplicou dez sessões de EMTr de 10 Hz toprecuneus em indivíduos com declínio cognitivo subjetivo [63]. Após a estimulação, esses pesquisadores observaram uma melhora significativa na memória episódica e no RSFC entre o precuneus e o hipocampo posterior.

A melhora nesses domínios lembra a estimulação AG, principalmente devido às notáveis ​​alterações no RSFC do hipocampo. Um resultado semelhante também foi relatado por Koch e colegas [64].

Aqui, novamente, foram administradas dez sessões de EMTr, mas com estimulação de 20 Hz. Após a estimulação, os autores notaram uma melhora significativa na memória episódica, juntamente com alterações nos perfis RSFC e EEG. Vários estudos também tiveram como alvo precuneus com EMTr de baixa frequência ou cTBS e encontraram deficiências transitórias na memória ou metacognição [62,96–98].

Dois estudos relataram a aplicação de EMTr nas regiões parietais superiores e ambos relataram alterações cognitivas em adultos jovens saudáveis. Ambos os estudos relataram resultados consistentes com as expectativas para estimulação EMTr de alta e baixa frequência.

Especificamente, os colegas de Wang e observaram uma melhora significativa na recordação de pares de rosto/palavra após duas sessões de EMTr de 10 Hz de seu alvo no córtex parietal superior [48]. Alternativamente, Ribeiro e colegas observaram comprometimento cognitivo agudo após uma sessão de 1 Hz de EMTr no córtex parietal superior [65].

Além das regiões de associação no córtex parietal, o giro pós-central também foi alvo devido às suas conexões funcionais com a ínsula [66]. Após cinco sessões de EMTr de 10 Hz, Addicott e colegas relataram aumento do RSFC entre o alvo e a ínsula esquerda.

A direcionalidade dessas descobertas é consistente com as supostas associações entre estimulação de alta e baixa frequência e aprimoramento/deficiência cognitiva e, em alguns casos, exigiu menos de cinco sessões de estimulação.

3. Estimulação multialvo

Embora os estudos de EMTr tenham como alvo mais frequentemente uma única região cortical, alguns investigadores também testaram o efeito da EMTr multialvo. Como o nome sugere, a EMTr multialvo envolve direcionar múltiplas regiões distais do cérebro para estimulação dentro do mesmo paradigma, seja em série ou, menos frequentemente, simultaneamente.

Os benefícios potenciais da estimulação multialvo incluem a modulação da atividade cerebral em locais em uma ou mais redes cerebrais funcionais, e esta abordagem poderia fornecer aprimoramento cognitivo aditivo ou interativo [99].

Por exemplo, um estudo que empregou estimulação multialvo teve como alvo em série vários locais de estimulação temporal e parietal (100). Aqui, os pesquisadores usaram estimulação de 20 Hz em alvos frontais e parietais todos os dias da semana durante seis semanas. Após a estimulação, adultos com DA exibiram um aumento significativo no desempenho do ADAS-cog, e houve evidências de que esse efeito perdurou por até 12 semanas.

A durabilidade relatada dessa melhoria é incomum na literatura e pode refletir uma modulação duradoura das redes cerebrais funcionais subjacentes. O "protocolo neuroAD" é outra linha de pesquisa que usa uma abordagem de EMTr multialvo [68,69,101,102]. O protocolo envolve a estimulação de seis regiões-alvo distintas: dlPFC esquerdo e direito, córtex de associação somatossensorial esquerdo e direito, área de Broca e área de Wernicke.

Visando essas áreas, os autores procuraram melhorar múltiplas redes funcionais relevantes em termos comportamentais impactadas pela DA [70]. Durante cada sessão de estimulação, três dos seis alvos foram estimulados em série. Três regiões cerebrais diferentes foram selecionadas para estimulação em cada sessão, com cada local sendo estimulado em 15 sessões [101].

A estimulação a 100-110% do TMR foi associada a uma melhoria significativa no desempenho do ADAS-Cog após a EMTr [70]. Enquanto isso, a estimulação a 90% do TMR relatou aumentos observados nas pontuações do MMSE (103). Único entre as terapias de EMTr para memória, o protocolo neuroAD foi recentemente submetido ao FDA para consideração como uma intervenção para pacientes com DCL ou DA.

No momento em que este artigo foi escrito, a determinação mais recente da FDA era que os benefícios cognitivos não eram substanciais o suficiente para justificar a aprovação devido à sua eficácia modesta (menos de três pontos de melhoria no ADAS-Cog) [104].

Com relação às preocupações sobre a eficácia do protocolo, é possível que a magnitude limitada do benefício cognitivo associado ao protocolo possa ser devida à inclusão de indivíduos com comprometimento cognitivo substancial relacionado à DA.

Para indivíduos com comprometimento leve, havia evidências de maior melhora cognitiva: quase um terço desses indivíduos melhorou quatro ou mais pontos no ADAS-Cog [70]. Se confirmado, este achado sugeriria que a intervenção neuroAD é mais eficaz em estágios iniciais da doença, como o MCI, em vez da DA.

Enquanto o protocolo neuroAD visava vários locais em série durante uma sessão, o desenvolvimento de novas bobinas TMS também permitiu a simulação de múltiplas áreas corticais simultaneamente.

A capacidade de estimular amplamente as áreas frontais, temporais e parietais bilaterais foi explorada com bobinas TMS estilo "H". Especificamente, a EMTr de 10 Hz foi aplicada usando uma bobina H por doze sessões consecutivas em indivíduos com DA [67]. Foram observadas melhorias nos escores ADAS-Cog, mas não em várias outras medidas (MEEM, depressão ou classificações de melhora subjetiva do cuidador).

4. Desenvolvimentos relevantes para o tratamento da perda de memória com EMTr

As abordagens que utilizam EMTr para tratar a perda de memória evoluíram substancialmente nas últimas duas décadas, assim como os insights da neurociência sobre a organização funcional do cérebro, doenças neurodegenerativas e mecanismos cerebrais que apoiam os processos de memória. Esses desenvolvimentos são considerações importantes para os investigadores que projetam novas intervenções de EMTr para perda de memória.

Além disso, a integração de conceitos-chave em novos paradigmas poderia melhorar a eficácia e a reprodutibilidade de futuras pesquisas sobre EMTr. Aqui, revisamos alguns desenvolvimentos importantes, incluindo o reconhecimento das redes funcionais em larga escala do cérebro, modelagem computacional de campos de estimulação da EMTr e efeitos específicos de frequência da EMTr.

4.1. Redes Cerebrais Funcionais

A última década assistiu a uma tremenda expansão na compreensão da área da organização funcional intrínseca do cérebro. Redes cerebrais funcionais em grande escala, facilmente identificáveis, foram observadas de forma confiável tanto em estudos de grupo quanto em nível de participantes individuais [105,106].

Este desenvolvimento pode oferecer benefícios para abordagens de EMTr semelhantes aos fornecidos pelo alinhamento estereotáxico de dados estruturais de ressonância magnética com o cérebro físico: maior rigor e reprodutibilidade através do alinhamento preciso com alvos de estimulação previamente identificados.

Aqui, um conceito-chave é a identificação de alvos de estimulação usando mapas individualizados de redes funcionais sobrepostas ao cérebro físico. Um direcionamento semelhante já foi aplicado com sucesso em estudos de EMTr que buscam tratar a depressão [107,108].

Se implementada, esta abordagem poderia complementar e refinar abordagens anteriores que identificam alvos com base na distância física, marcos neuroanatômicos grosseiros ou alvos baseados em coordenadas derivados de atlas cerebrais.

O reconhecimento da arquitetura de rede funcional na concepção de intervenções de EMTr ajudará a garantir que a mesma rede funcional seja estimulada em diferentes participantes. Por exemplo, embora o dlPFC tenha se mostrado promissor como um alvo de EMTr para o tratamento da perda de memória [35,41,74], o dlPFC é uma grande região do córtex de associação que inclui várias redes funcionais distintas [105,106].

Além disso, o território destas redes varia entre indivíduos [109,110]. A estimulação da mesma localização do dlPFC com base na neuroanatomia ou em coordenadas derivadas de modelo poderia, portanto, afetar uma seleção diferente de redes funcionais entre os sujeitos, a menos que os alvos sejam selecionados para cada participante de acordo com a organização funcional única de seu cérebro.

Uma consideração relacionada é que se espera que a estimulação de diferentes redes funcionais afete diferentes processos cognitivos. Uma forte implicação da EMTr não guiada pela consideração da rede funcional é que os benefícios cognitivos das intervenções da EMTr podem variar entre os indivíduos em função das redes estimuladas, e não da eficácia da estimulação em si.

Alternativamente, benefícios cognitivos semelhantes podem ser atribuídos a mudanças em diferentes processos cognitivos entre indivíduos. Tomando o desempenho da memória como exemplo, déficits nas funções executivas [111,112] ou humor deprimido [113] têm sido associados a comprometimentos de memória, portanto, por inferência, pode-se esperar que melhorias associadas à EMTr nas funções executivas ou no humor melhorem o desempenho aparente da memória, mas sem afetar o subjacente. processos de memória.

Embora os resultados positivos para os pacientes sejam sempre bem-vindos, a interpretação deste tipo de descoberta pode ser confundida se resultados superficialmente semelhantes forem atribuíveis a mecanismos diferentes. A integração de dados de neuroimagem funcional em novos protocolos TMS para apoiar o direcionamento específico da rede poderia ajudar a evitar essa confusão específica.

Embora se espere que a integração de dados de neuroimagem funcional no projeto de intervenção de EMTr aumente o rigor, as abordagens para o processamento de dados de neuroimagem podem variar muito e afetar a interpretação. Está bem documentado que, mesmo usando o mesmo conjunto de dados, grupos diferentes podem gerar resultados significativamente diferentes [114].

Isto não é surpreendente porque o número de possíveis caminhos de análise disponíveis para os investigadores é enorme; um relatório recente estimou que um conjunto de dados típico de fMRI pode oferecer quase 7{1}} pipelines de análise exclusivos [115]. A documentação completa de todas as etapas da análise de neuroimagem funcional é, portanto, essencial, e fluxos de trabalho amplamente utilizados para análise podem ser considerados.

Por exemplo, o Human Connectome Project [116] fornece um "pipeline mínimo de pré-processamento" padronizado para dados estruturais e funcionais de ressonância magnética que parece fornecer resultados confiáveis ​​[117]. Este e outros pipelines semelhantes podem fornecer aos investigadores um fluxo de trabalho predeterminado para processamento de dados de ressonância magnética, garantindo que todos os grupos executem as mesmas etapas na mesma ordem.

Além disso, a adoção de uma abordagem comum para analisar dados de neuroimagem poderia reduzir uma fonte significativa de heterogeneidade para intervenções de EMTr que incluem resultados de neuroimagem.

4.2. Modelagem de local de campo/força de estimulação TMS

A seleção de locais de estimulação TMS pode ser refinada por considerações anatômicas e funcionais, conforme descrito acima, e avanços recentes na modelagem computacional de campos elétricos induzidos por técnicas de estimulação cerebral não invasivas (incluindo TMS, mas também estimulação elétrica transcraniana) podem apoiar ainda mais melhorias.

Ferramentas como o kit de ferramentas SimNIBS [118] permitem aos pesquisadores modelar os campos magnéticos e elétricos induzidos para um cérebro individual com base em dados de imagens estruturais. Os modelos então estimam a extensão espacial do tecido cerebral afetado por cada pulso de TMS.

Essas estimativas são importantes quando se considera a localidade anatômica da estimulação produzida por um conjunto de parâmetros de TMS. As estimativas do modelo da extensão da estimulação também podem ajudar os investigadores a compreender quais redes funcionais do cérebro têm maior probabilidade de serem afetadas pela TMS em um local específico. dados, os modelos de simulação podem destacar redes funcionais que têm maior probabilidade de serem afetadas pelo TMS em um local específico.

Novos estudos poderiam se beneficiar dessa abordagem, e estudos anteriores poderiam se beneficiar retroativamente se os dados necessários (ressonância magnética estrutural, fMRI em estado de repouso, coordenadas de estimulação e intensidade de estimulação) fossem coletados.

4.3. Frequência e Padrões de Estimulação

Historicamente, as frequências de EMTr às vezes foram dicotomizadas em estimulação "excitatória" ou "inibitória" [21] em função da frequência de estimulação (1 Hz vs. 1 Hz, respectivamente). A classificação como excitatória ou inibitória foi impulsionada por alterações observadas no potencial evocado motor após a EMTr no córtex motor primário.

Infelizmente, este esquema simples de classificação pode ser excessivamente reducionista, não abordando complexidades potencialmente importantes e ao mesmo tempo limitando a exploração de novos protocolos de EMTr. Sugerimos respeitosamente que a atual dicotomia "excitatória vs. inibitória" pode se beneficiar de uma caracterização diferente: alta frequência vs. -estimulação de frequência.

Nossa sugestão de terminologia revisada surge da neurofisiologia da SMT. Crucialmente, não é o caso de a estimulação “excitatória” causar uma resposta evidente no alvo da EMTr, enquanto a estimulação “inibitória” suprime essa resposta. Em vez disso, independentemente da frequência de estimulação, alguns neurônios no local alvo despolarizam, tornando "inibitório" uma caracterização incorreta do efeito estimulatório do ponto de vista de uma resposta celular.

Os resultados da EMTr ativa, ou EMTr realizada durante o desempenho da tarefa, também pesam contra a rotulagem histórica dos protocolos de EMTr. Foi relatado que a EMTr ativa inverte a resposta esperada da EMTr [21,40,119,120].

Ou seja, durante a EMTr ativa, os protocolos de EMTr "inibitórios" típicos foram associados a melhorias no desempenho cognitivo em alguns casos, enquanto o mesmo protocolo em repouso estaria associado à redução do desempenho. apoiando que tal classificação pode ser inadequada.

Finalmente, evidências de estudos que aplicam considerações fisiológicas na determinação do protocolo de EMTr também sugerem que essas classificações podem ser inadequadas. Um exemplo da importância das considerações fisiológicas é a EMTr “inibitória” para o dlPFC direito. Neste caso, foi observado que após a EMTr, o desempenho da memória episódica aumenta significativamente, apesar da classificação “inibitória” da estimulação [33,84]. É importante observar que o dlPFC correto exibe maior conectividade associada à cognição reduzida [85, 86].

Desta forma, embora o protocolo “inibitório” tenha melhorado a cognição, ele também pode ter atuado na redução do aumento associado na conectividade. Do ponto de vista da RSFC, a EMTr "inibitória" pode ser apropriadamente nomeada neste caso, mas os resultados cognitivos opostos acrescentam confusão desnecessária ao campo da EMTr. Dessa forma, a classificação das frequências de EMTr em “excitatórias” ou “inibitórias” aborda alguns casos específicos e pode mapear de maneira imprecisa os resultados neurofisiológicos (ou outros).

Como estudos recentes enriqueceram nossa compreensão de como os tecidos cerebrais e as redes cerebrais respondem às frequências e padrões da EMTr, os investigadores agora têm um menu maior de frequências para escolher, juntamente com uma melhor compreensão dos prováveis ​​efeitos na atividade cerebral subjacente. Por exemplo, protocolos rTMS de alta frequência têm sido associados ao aumento da conectividade dentro da rede de uma rede funcional direcionada [42,50].

Esta pode ser uma consideração importante para a eficácia porque, como noutros trabalhos, uma conectividade mais forte dentro da rede tem sido associada a melhores resultados cognitivos em doenças neurológicas, como o AVC [121]. Enquanto isso, a EMTr de baixa frequência às vezes tem sido associada a reduções na conectividade dentro da rede, acompanhadas por aumentos na conectividade entre redes [42,84].

Embora esta associação possa não ser tão robusta quanto a associação da EMTr de alta frequência com uma conectividade mais forte dentro da rede, o potencial para efeitos dependentes da frequência nas medidas conectômicas apresenta possibilidades interessantes para a pesquisa básica e clínica. " ou categorias "baixas", pouco se sabe.

Muito poucos estudos publicados mediram se diferentes frequências de EMTr com a mesma valência de ativação esperada (por exemplo, alta frequência, 10 Hz vs. 20 Hz) produzem efeitos diferentes. Em vez disso, os trabalhos publicados contrastaram com mais frequência frequências altas e baixas ou a mesma frequência de estimulação em um local de estimulação versus outro [42,44,50].

Essa lacuna na literatura pode ser importante porque as poucas publicações sobre o tópico sugerem que a variação da frequência de estimulação pode afetar os resultados cognitivos. Em uma demonstração importante, a EMTr a 20 Hz e a iTBS foram associadas a diferentes resultados cognitivos após uma sessão de EMTr direcionada à AG esquerda [53 ].

Pesquisas futuras sobre métodos de EMTr podem ajudar a titular frequências e padrões de estimulação que combinem segurança contínua com maior eficácia. No futuro imediato, novas intervenções poderão beneficiar-se simplesmente reconhecendo o fortalecimento esperado da conectividade dentro da rede associada à típica EMTr de alta frequência.

5. Sugestões de estudos usando EMTr para tratar perda de memória

Embora a EMTr se mostre promissora como uma intervenção potencial para melhorar as habilidades de memória declarativa/relacional ou para tratar a perda de memória (relacionada à idade ou patológica), a heterogeneidade substancial entre os estudos no design tornou as comparações diretas difíceis.

Aqui, encerraremos nossa revisão discutindo as características do desenho do estudo e os parâmetros da EMTr que esperamos que aumentem o rigor, a reprodutibilidade e a eficácia de novas investigações.

Estes incluem, mas não estão limitados a, selecionar uma rede funcional para atingir, encontrar locais de estimulação adequados dentro dessa rede, pensamentos sobre a colocação da bobina TMS, seleção da frequência de EMTr a ser utilizada, número de sessões de EMTr e a importância de acompanhamentos longitudinais.

5.1. Seleção do local de estimulação

Qualquer estudo de EMTr deve selecionar um ou mais locais de estimulação. Previsivelmente, a estimulação em diferentes locais tem sido associada a diferentes resultados cognitivos e comportamentais. Reconhecendo isso, os estudos focados no aprimoramento da memória ou no tratamento da perda de memória devem selecionar um (ou mais de um) local previamente associado às habilidades de memória.

Com base em trabalhos anteriores e insights da organização funcional normativa do cérebro, oferecemos dois insights amplos e várias recomendações mais específicas. Talvez nossa recomendação mais forte seja que os investigadores considerem a seleção de alvos com base em localizações de redes funcionais, além de características estruturais ou coordenadas.

A natureza paralela e interdigitada das redes funcionais do cérebro [122] torna impraticável direcionar de forma confiável uma rede específica por meio de características estruturais.

Por outro lado, o direcionamento funcional é um aprimoramento relativamente simples que pode ser prontamente implementado [107,108]. Quanto às redes a atingir, duas podem ser especialmente importantes para o funcionamento normal da memória [24,123]: a rede de modo padrão, que é frequentemente descrita como incluindo os lobos temporais mediais e o hipocampo, estruturas essenciais para a memória normal; e a rede frontoparietal [90], que tem sido frequentemente implicada em estudos de fMRI observando "efeitos de memória subsequentes" (aumentos na ativação relacionados a itens lembrados versus itens esquecidos).

É importante ressaltar que os alvos de EMTr determinados funcionalmente poderiam ser potencialmente derivados de dados de neuroimagem em estado de repouso ou baseados em tarefas (ou ambos); cada um oferece vantagens. A fMRI em estado de repouso é relativamente fácil de coletar da maioria das populações e oferece a oportunidade de identificar prontamente redes intrínsecas [124–126]. Alternativamente, a fMRI baseada em tarefas, talvez coletada durante o desempenho da tarefa de memória, pode oferecer alvos ainda mais refinados devido à associação direta com desempenho de memória [127].

Em ambos os casos, prevê-se fortemente que alvos de estimulação individualizados derivados da análise de dados de neuroimagem funcional forneçam resultados mais consistentes do que outras abordagens.

Voltando-se para localizações corticais específicas, uma possibilidade é o parietalóbulo lateral posterior esquerdo, ou mais especificamente, AG esquerdo. O AG esquerdo é uma região do córtex de associação que possui conexões estruturais bem caracterizadas com o lobo temporal medial e o RSFC com o hipocampo [22]. Esta conectividade e a necessidade do hipocampo para funções normais de memória [26,128] tornam o AG esquerdo um alvo atraente.

Conforme revisado aqui, trabalhos anteriores significativos demonstraram que a EMTr do AG esquerdo pode melhorar a memória declarativa/relacional em participantes jovens saudáveis ​​e idosos saudáveis ​​[12,13,51,58].

Além disso, a estimulação do AG esquerdo não tem nenhuma associação conhecida com o alívio de sintomas depressivos ou funções executivas, potenciais fatores de confusão relacionados à estimulação de outros locais (por exemplo, dlPFC). A EMTr do dlPFC esquerdo também foi anteriormente associada à melhora do desempenho da memória.

No entanto, as preocupações acima relativas a possíveis confusões relacionadas ao humor e às funções executivas podem aplicar-se à estimulação desta região. Independentemente da localização selecionada, recomendamos fortemente o direcionamento individual de uma rede funcional específica, em vez de uma localização guiada por distância simples, características neuroanatômicas ou coordenadas do atlas transformadas.

5.2. Segmentação por site de estimulação

Menos complexo, mas não menos importante do que a seleção de um local de estimulação, é o direcionamento do local de estimulação durante uma sessão de EMTr. Métodos anteriores usando EEG ou pontos de referência do couro cabeludo [37,65,100] podem ser substancialmente melhorados por instrumentos TMS que suportam alinhamento estereotáxico em tempo real de dados estruturais de ressonância magnética e do cérebro físico do participante [53,56,58,129].

Estender as mesmas coordenadas estereotáxicas para a bobina TMS permite um direcionamento preciso e reproduzível de uma região específica do cérebro durante uma ou mais sessões de TMS.

Recentemente, a localização estereotáxica de uma região cerebral alvo foi aprimorada ainda mais por sistemas robóticos que podem manter o posicionamento preciso da bobina da cabeça para explicar o movimento da cabeça durante as sessões de EMTr (129). Sejam automatizados ou manuais, os sistemas de alinhamento estereotáxico melhoram substancialmente o rigor experimental para estudos de EMTr...

5.3. Seleção de frequência

As frequências e protocolos de EMTr são dicotomizadas em frequências "excitatórias" (alta frequência e iTBS) ou "inibitórias" (baixa frequência e cTBS) [21]. Embora essa dicotomia capture algumas diferenças importantes, fatores além da frequência da EMTr também contribuem para a influência excitatória ou inibitória da EMTr. Um desses fatores é a fisiologia subjacente do alvo da EMTr e a rede funcional à qual ele pertence.

A EMTr do CPFdl direito é um excelente exemplo do papel que a fisiologia alvo pode desempenhar. Vários relatórios sugerem que 1 HzrTMS do dlPFC direito causou melhora significativa nas habilidades cognitivas [33,82–84].

Isso pode ser consistente com uma influência “excitatória” de uma frequência “inibitória”. Qualquer que seja o mecanismo subjacente, esse resultado exemplifica a relação complexa entre os parâmetros da EMTr e os resultados cognitivos. Considerações neurofisiológicas também podem fornecer informações sobre quais frequências da EMTr podem gerar respostas potentes.

Por exemplo, Chung e colegas investigaram se o iTBS em uma frequência correspondente à atividade cerebral de um indivíduo superaria o rTMS "excitatório" de 50 Hz do iTBS [130]. Embora tenha sido relatado que tanto o iTBS individual quanto o iTBS de 50 Hz melhoram significativamente a cognição, o iTBS individualizado também foi associado a mudanças significativas nas medidas de EEG.

Esses relatórios ilustram o impacto potencial das considerações neurofisiológicas nos resultados da EMTr. A frequência de estimulação é um parâmetro da EMTr que poderia se beneficiar de mais estudos, incluindo o refinamento de métodos para determinar frequências de estimulação individualizadas com base na neurodinâmica observada de um determinado cérebro.

5.4. Número de sessões

Talvez o maior grau de consenso na literatura sobre EMTr resida no número de sessões de EMTr necessárias para um aprimoramento confiável da memória. Especificamente, vários dias consecutivos de EMTr parecem ser necessários para observar com segurança melhorias no desempenho da memória que perduram por um ou mais dias após a estimulação.

Em relação ao número absoluto de sessões necessárias, algumas pesquisas foram realizadas com o objetivo explícito de estimativa da dose. Seguindo trabalhos anteriores que testaram os efeitos da EMTr aplicada ao GA esquerdo, um estudo estimou que um mínimo de cinco sessões eram necessárias para obter benefícios no desempenho da memória [51], enquanto um estudo semelhante do mesmo grupo estimou que apenas três sessões de simulação foram necessárias. adequado para observar mudanças significativas no RSFC entre o local de estimulação no AG esquerdo e o hipocampo [60].

Até onde sabemos, esses dois estudos são os únicos trabalhos publicados que examinam os efeitos de diferentes números de sessões de EMTr para EMTr do AG esquerdo. Mais pesquisas sobre a dosagem de EMTr para tratar problemas de memória seriam úteis. No entanto, com base nestes estudos de determinação da dose e noutros estudos que relatam alterações significativas após a estimulação do AG esquerdo, um mínimo de cinco sessões de estimulação parece ser um critério razoável [51,60].

Notavelmente, ensaios clínicos em andamento em pacientes com DCL ou DA podem incorporar ainda mais sessões, como 20-sessões durante a semana durante um período de 2 a 4 semanas" em um ensaio realizado por Taylor e colegas [93].

5.5. Acompanhamento Longitudinal

As terapias de EMTr para a memória seriam mais benéficas se os efeitos persistissem por algum período prolongado após a estimulação. Infelizmente, muitas publicações sobre EMTr não relatam medidas longitudinais. Sem acompanhamento longitudinal, a durabilidade e as curvas dose-resposta das terapias com EMTr são impossíveis de determinar, e isso cria desafios para esforços futuros para traduzir a pesquisa sobre EMTr em aplicações clínicas. A coleta de medidas de acompanhamento longitudinal, talvez um, três e seis meses após a conclusão de um protocolo de EMTr, seria uma adição bem-vinda ao desenho de estudos futuros.

5.6. Heterogeneidade Metodológica Versus Ciência da Descoberta

Observamos as metodologias heterogêneas de intervenções de EMTr para a memória e sugerimos que isso cria desafios para interpretação e generalização. Nesse contexto, as sugestões que oferecemos nesta seção de nossa revisão têm como objetivo destacar oportunidades para os investigadores aprimorarem seus desenhos de estudo com base em avanços recentes e melhores práticas.

Contudo, não pretendemos promover uma homogeneidade metodológica rigidamente proscritiva; o campo da EMTr para aprimoramento da memória (ou outro tipo cognitivo) é muito jovem para sugerir que qualquer abordagem única seja ideal. A ciência da descoberta e a pesquisa exploratória continuam essenciais para o progresso nas intervenções de EMTr para a memória.

Portanto, embora os desvios dos protocolos típicos de EMTr devam ser bem justificados, desde que sejam conduzidos com grande rigor científico, tais esforços podem muito bem ser eficazes, informativos ou ambos. As abordagens padrão para EMTr só serão aprimoradas por novos esforços, e esperamos plenamente que uma revisão das melhores práticas escritas daqui a uma década diferiria significativamente do nosso trabalho atual, em grande parte devido a novas descobertas científicas básicas.

6. Conclusões

Os sistemas cerebrais que suportam a memória declarativa/relacional são gravadores imperfeitos que são afetados negativamente pela idade e pelas doenças. Tratamentos potenciais para perda de memória (ou intervenções para melhorar o desempenho da memória) seriam benéficos, e trabalhos publicados descrevendo intervenções de EMTr oferecem evidências preliminares de que a estimulação cerebral não invasiva oferece terapias modificadoras de sintomas.

Nossa revisão da literatura atual destaca muitos exemplos publicados de intervenções de EMTr que modularam com sucesso a memória, muitas vezes por meio de estimulação de alta frequência de vários dias de regiões no córtex de associação frontal ou parietal. Infelizmente, a literatura atual sobre EMTr sofre de heterogeneidade significativa, o que cria desafios para interpretação e comparação.

Para resolver isso, oferecemos sugestões para o projeto de investigação de EMTr fuTMS, aumentando o rigor e a reprodutibilidade. Nossa intenção não é proscritiva; em vez disso, esperamos incentivar as melhores práticas que acelerarão a transição da modulação da memória baseada em EMTr dos laboratórios para as clínicas de memória, onde novas terapias são extremamente necessárias.

Ao reduzir a heterogeneidade metodológica, introduzir medidas de neuroimagem e incorporar o acompanhamento longitudinal, os próximos estudos de EMTr relacionados à memória terão a oportunidade de provar a validade, generalização e potencial translacional do método para tratar a perda de memória clínica.

Contribuições dos Autores: Conceitualização, CJP, DLM e DEW; Metodologia, CJP e D.EW; Validação, CJP, DLM e DEW; curadoria de dados, CJP; redação-elaboração do rascunho original, CJP; revisão escrita e edição, CJP, DLM e DEW; supervisão, DEW Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Os autores CJP, DLM e DEW receberam apoio do prêmio NIH/NIA R01AG064247.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências

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