Estimulando a memória: revisando intervenções usando estimulação magnética transcraniana repetitiva para melhorar ou restaurar as habilidades de memória Parte 1

Resumo: Os sistemas de memória humana são dispositivos de registro imperfeitos que são afetados pela idade e doenças, mas descobertas recentes sugerem que a funcionalidade desses sistemas pode ser modificável através de intervenções que utilizam estimulação cerebral não invasiva, como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr).

Com o desenvolvimento contínuo da tecnologia médica moderna, a estimulação magnética craniana tornou-se um método de tratamento popular, especialmente para melhorar a memória dos pacientes. A estimulação magnética craniana é uma terapia não invasiva que estimula a atividade dos neurônios cerebrais através da aplicação de uma corrente fraca sob o córtex cerebral, melhorando assim a conexão e a comunicação entre os neurônios. Este método de tratamento não é apenas eficaz, mas também não tem efeitos colaterais e dor, por isso cada vez mais pessoas o acolhem bem.

Alguns estudos recentes mostraram que a estimulação magnética craniana é muito eficaz na melhoria da memória. Especialistas médicos descobriram que o tratamento com estimulação magnética craniana melhorou significativamente a memória dos sujeitos experimentais. Este método de tratamento é particularmente eficaz para pacientes com amnésia, doença de Alzheimer e outras doenças, e também pode ajudar aqueles que estão estressados ​​e sobrecarregados de trabalho a aliviar a fadiga mental e o sofrimento emocional, fortalecendo a atividade dos neurônios cerebrais.

Além de melhorar a memória, a estimulação magnética craniana também pode ser usada para tratar outras doenças neurológicas, como depressão, ansiedade, doença de Alzheimer, etc. estimulação magnética como método de tratamento e obtiveram bons resultados.

Em geral, a estimulação magnética craniana, como método de tratamento emergente, desempenha um papel muito importante na melhoria da memória e no tratamento de doenças neurológicas. Devemos aprender ativamente sobre este método de tratamento para melhor exercer a sua eficácia. Ao mesmo tempo, devemos também respeitar os conselhos do médico e receber tratamento de estimulação magnética craniana em instituições médicas profissionais, na esperança de trazer melhores efeitos à saúde para nós e para aqueles que nos rodeiam. Percebe-se que precisamos melhorar nossa memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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O potencial de tradução destas intervenções de EMTr é claro: os problemas de memória são a queixa cognitiva mais comum associada ao envelhecimento saudável, enquanto condições patológicas como a doença de Alzheimer estão frequentemente associadas a graves défices de memória.

As terapias para melhorar a memória ou tratar a perda de memória podem aumentar a independência e, ao mesmo tempo, reduzir os custos para os sistemas de saúde pública. Apesar desta promessa, vários fatores importantes limitam a generalização e o potencial de tradução das intervenções da EMTr para a memória. A heterogeneidade do desenho do protocolo, dos parâmetros da EMTr e das medidas de resultados apresentam desafios significativos à interpretação e reprodutibilidade.

No entanto, avanços recentes na neurociência cognitiva, incluindo abordagens de EMTr e insights recentes sobre redes cerebrais funcionais, podem oferecer ferramentas metodológicas necessárias para projetar novos estudos intervencionistas com maior rigor experimental, melhor reprodutibilidade e maior probabilidade de tradução bem-sucedida para ambientes clínicos.

Nesta revisão, primeiro discutimos o estado atual da literatura sobre modulação da memória com EMTr, depois oferecemos um comentário sobre os desenvolvimentos da neurociência cognitiva que são relevantes para as intervenções de EMTr e, finalmente, encerramos oferecendo várias recomendações para o desenho de investigações futuras usando EMTr para modular a EMTr. desempenho de memória.

Palavras-chave: TMS; EMTr; memória; hipocampo; redes cerebrais; estimulação cerebral não invasiva; comprometimento cognitivo leve; Doença de Alzheimer.

1. Introdução

Os sistemas de memória humana são considerados dispositivos de gravação imperfeitos, e o desempenho desses sistemas é afetado negativamente pela idade e pelas doenças.

A perda de memória é a queixa cognitiva mais comum em adultos mais velhos, enquanto os défices de memória clinicamente significativos exageram as tendências relacionadas com a idade e são frequentemente atribuíveis a doenças neurodegenerativas. A forma mais comum de declínio patológico da memória é a demência devido à doença de Alzheimer (DA) [1]. Infelizmente, as intervenções farmacológicas atuais para o comprometimento da memória relacionado à DA, como os inibidores da colinesterase, oferecem benefícios limitados para a perda de memória [2,3]; isso também se aplica a outras intervenções para a DA, como mudanças no estilo de vida [4–6].

A falta de tratamentos eficazes para a perda de memória, relacionada ou não com a DA, deixa uma necessidade significativa por satisfazer: a perda de memória tem consequências negativas para a independência, autonomia e identidade. Tratamentos eficazes para perda de memória poderiam preservar essas faculdades [7–9].

Felizmente, descobertas recentes sugerem que a estimulação cerebral não invasiva (NBS) direcionada pode oferecer oportunidades significativas de tratamento [10]. Especificamente, foi relatado que a estimulação magnética transcraniana (TMS), uma forma de NBS, melhora a memória em adultos jovens saudáveis, idosos saudáveis ​​e indivíduos com DA [11–14].

A EMT pode, portanto, ser promissora como um tratamento sintomático potencial para perda de memória. Ainda assim, uma revisão da literatura atual revela uma variabilidade substancial nos métodos, medidas de resultados e populações. Consistente com a variabilidade metodológica, os resultados de intervenções que utilizam EMTr repetitiva (EMTr) para melhorar a memória têm sido inconsistentes.

Para abordar isso, nossa revisão busca resumir os resultados de estudos recentes de EMTr em pacientes no ADcontinuum, discutir possíveis fontes de heterogeneidade e fornecer sugestões sobre como o campo poderia aumentar o rigor e a reprodutibilidade em trabalhos futuros.

2. Revisão de trabalhos anteriores

2.1. Organização da Revisão

Realizamos uma revisão narrativa baseada em pesquisas em bases de dados comumente utilizadas para indexação de trabalhos acadêmicos (PubMed, Google Scholar). Após a identificação primária da literatura, foram realizadas buscas de citações para frente e para trás para estudos neste corpo inicialmente identificado.

Observamos que as investigações que testam a EMT como uma ferramenta para melhorar a memória ou um tratamento para a perda de memória têm variado amplamente em suas abordagens. Reconhecendo essa heterogeneidade, identificamos duas variáveis ​​independentes principais que foram usadas para organizar nossa revisão: primeiro o local de estimulação e depois a população-alvo.

Tal como acontece com as variáveis ​​independentes, notamos que as medidas de resultados poderiam ser divididas de forma semelhante em mudanças nas habilidades cognitivas (memória, funções executivas, etc.) e mudanças nas variáveis ​​cerebrais (estrutura e/ou função).

Para obter um resumo dos estudos de EMTr organizados e anotados de acordo com esses atributos, consulte a Tabela 1. Em relação aos locais de estimulação, os investigadores selecionaram com mais frequência alvos de EMTr nas áreas de associação frontal ou parietal. É importante ressaltar que essas regiões estão localizadas imediatamente abaixo do crânio e, portanto, dentro da faixa limitada dos sistemas TMS típicos (~2–3 cm abaixo do couro cabeludo) [15].

Dentro do lobo frontal do cérebro, os estudos têm frequentemente como alvo o córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC). Essa popularidade do dlPFC como alvo de estimulação pode ser atribuída às suas contribuições conhecidas para muitos processos cognitivos, incluindo a memória de trabalho [16–19]. O dlPFC é, obviamente, também um alvo comum da EMTr para o tratamento clínico de distúrbios psiquiátricos, como a depressão maior [20].

Mais amplamente, o dlPFC é geralmente reconhecido como uma região do cérebro que é viável e segura para EMTr [21]. Uma alternativa menos comum para EMTr tem sido o lobo parietal e, dentro dele, os estudos de EMTr têm como alvo mais frequentemente o córtex parietal póstero-lateral ou o giro angular. (AG) [13,22].

Em estudos de EMTr e memória, a GA tem sido frequentemente alvo devido à sua conectividade, tanto estrutural quanto funcional, às regiões do lobo temporal medial que suportam processos de memória declarativa/relacional.

Além disso, acredita-se que a AG faça parte de uma rede cerebral intrínseca em larga escala, a rede de modo padrão (DMN), que tem sido implicada na função normal da memória [23–27]. Além disso, o DMN é particularmente afetado pela DA [25,28,29], tornando a modulação do DMN pela EMTr uma terapia potencialmente intrigante. Para obter informações sobre os mecanismos TMS, consulte o Quadro 1.

Em relação às populações-alvo, embora muitos estudos sobre os efeitos da EMTr na memória tenham se concentrado em indivíduos saudáveis, mais jovens e mais velhos, há um número crescente de estudos que investigam o potencial da EMTr no tratamento da perda de memória em populações clínicas (por exemplo, [30–32]).

Estudos usando EMTr também recrutaram indivíduos com condições clínicas que muitas vezes precedem a DA, incluindo comprometimento cognitivo leve (amnéstico ou não amnéstico) (aMCI/MCI) [33–35].

Em nossa revisão de trabalhos publicados, as intervenções de EMTr para a memória que envolvem mais frequentemente a estimulação do lobo frontal têm como alvo indivíduos saudáveis, por isso começamos resumindo os resultados desses estudos.

2.2. rTMS de locais do lobo frontal

2.2.1. rTMS de dlPFC: Jovens Saudáveis ​​e Idosos Saudáveis

Na literatura atual, o CPFdl tem sido estimulado com uma variedade de parâmetros de EMTr e alguns relatórios sugerem que o CPFd esquerdo e direito podem responder de maneira diferente à EMTr.

Nos estudos direcionados ao dlPFC em adultos saudáveis ​​considerados nesta revisão, o hemisfério esquerdo foi alvo com mais frequência. A EMTr do CPFdl esquerdo produziu efeitos moderadamente consistentes na conectividade funcional em estado de repouso (RSFC), mas resultados cognitivos menos consistentes.

Em relação às alterações cognitivas associadas à EMTr do CPFdl esquerdo, oito dos doze estudos aqui revisados ​​relataram melhorias cognitivas significativas associadas à estimulação de alta frequência [14,34,35,38,39,41,42,44–46,71,72]. No entanto, exemplificando a heterogeneidade dos resultados neste domínio, um estudo que utilizou EMTr de baixa frequência relatou comprometimento cognitivo agudo [43].

A heterogeneidade nos métodos e resultados da EMTr pode ser observada mesmo no domínio limitado da EMTr do CPFdl esquerdo de adultos saudáveis. Em um estudo, Chung e colegas aplicaram EMTr com estimulação theta-burst intermitente (iTBS) visando o dlPFC esquerdo [41]. A EMTr em 50%, 75% e 100% do limiar motor (LM) foi associada a resultados diferentes para cada intensidade.

O estudo deles observou uma resposta semelhante a uma curva em forma de U invertido, com resultados não significativos em 50%, aprimoramento cognitivo em 75% e aprimoramento intermediário em 100%.

Em um estudo semelhante, Davis e colegas aplicaram EMTr de 5 Hz a 120% MT no dlPFC esquerdo, mas não observaram nenhuma mudança significativa na capacidade cognitiva [42]. Juntos, esses estudos sugerem que a maior intensidade de estimulação da EMTr não corresponde estritamente a melhores resultados e que pode haver interações de intensidade e frequência de estimulação nos resultados.

Em dois estudos descritos acima [41,42], a EMTr foi associada a alterações nas variáveis ​​RSFC ou EEG. Além disso, Davis e colegas observaram que as alterações no RSFC estavam associadas a um melhor desempenho cognitivo, incluindo maior similaridade nos padrões de ativação cerebral durante a codificação e recuperação durante uma tarefa de memória [42,44].

Curiosamente, estudos anteriores sobre EMTr direcionados ao dlPFC também sugerem que o estado cerebral durante a EMTr pode influenciar a resposta do cérebro e os efeitos cognitivos relacionados. Ou seja, o mesmo protocolo EMT pode produzir efeitos diferentes quando administrado durante o desempenho da tarefa ou em repouso.

Em um estudo, Bakulin e colegas aplicaram rTMS ao dlPFC esquerdo durante diferentes fases de uma tarefa de Sternberg modificada e observaram diferenças no desempenho n-back associado à fase de estimulação [39].

Especificamente, os autores descobriram que quando a EMTr foi aplicada na ausência da tarefa modificada, a EMTr de 10 Hz para o dlPFC esquerdo foi associada a pontuações significativamente maiores na tarefa n-back.

Por outro lado, quando a EMTr foi aplicada durante qualquer fase da tarefa modificada, nenhum benefício significativo foi observado. Outros autores especularam que a EMTr durante uma tarefa pode inverter as respostas supostamente associadas à EMTr de alta e baixa frequência [62,73,74].

Embora existam algumas evidências de diferenças de eficácia entre a EMTr durante a tarefa e o repouso, serão necessários mais estudos para avaliar rigorosamente se os efeitos são realmente invertidos e se a mesma inversão está presente para outros alvos de estimulação.

2.2.2. rTMS de dlPFC: MCI e AD

Embora a DA e o DCL (especialmente o MCI) estejam frequentemente associados a déficits clínicos de memória, os estudos de EMTr nessas populações avaliaram frequentemente os resultados cognitivos gerais, em vez dos resultados específicos da memória.

Ainda assim, estudos sobre EMTr em indivíduos com CCL e DA produziram resultados relativamente consistentes. Grande parte dessa consistência pode ser derivada da maior homogeneidade dos parâmetros da EMTr selecionados para estudos dessas populações versus estudos de indivíduos saudáveis. Por exemplo, em nossa pesquisa dessa literatura, a EMTr de alta frequência foi frequentemente usada em estudos de pacientes com DCL/DA.

Em vários estudos que aplicaram EMTr de alta frequência ao CPFdl esquerdo, a estimulação foi associada a melhores pontuações em uma ou mais avaliações cognitivas comuns, incluindo MoCA, MMSE e/ou ADAS-Cog [14,34,36,45]. Em um número menor de estudos, melhorias significativas também foram relatadas em avaliações específicas de domínios de habilidades de memória, como memória associativa e memória relacional [38,45,74,81].

Notavelmente, todos os estudos direcionados ao dlPFC em indivíduos clinicamente prejudicados observaram melhora cognitiva em pelo menos um domínio.

Especificamente, melhorias no AVLT, aprendizagem associada pareada, MMSE, ADAS-cog, teste de memória comportamental de Rivermead, sequenciamento de letras e números, memória de associação, reconhecimento, memória lógica, MoCA e associação de palavra/imagem foram observadas após dez ou mais sessões de EMTr para avaliação cognitiva. indivíduos com deficiência [11,14,34–36,38,45]. Em outro estudo, Rutherford e colegas recrutaram pacientes com DA e aplicaram EMTr de 20 Hz a 100% TMR para dlPFC bilateral (em série, um hemisfério de cada vez) em 13 sessões [ 11].

Digno de nota especial, o acompanhamento longitudinal com os participantes revelou que eles tinham taxas de declínio significativamente atenuadas em comparação com os participantes designados aleatoriamente para uma condição de controle.

A replicação desta descoberta promissora seria um importante passo em direção à generalização do tratamento clínico. Finalmente, também foi relatado que a EMTr de baixa frequência do CPFdl direito foi associada à melhora cognitiva [33,82–84].

Esta descoberta pode ser interessante no contexto do envelhecimento saudável e patológico, pois há algumas evidências de que o dlPFC direito exibe hiperatividade associada à diminuição do desempenho cognitivo [85,86].

2.2.3. rTMS de outras áreas do lobo frontal

Embora o dlPFC tenha sido o alvo mais comum da EMTr no lobo frontal, vários outros locais nas regiões frontais também foram alvo. Entre esses locais estão o giro pré-central, o giro frontal médio e o córtex frontopolar medial direito.

Jung e colegas exploraram os efeitos da EMTr de 1 Hz no giro pré-central esquerdo e direito, duas áreas adicionais de não associação (49). Eles observaram diminuição da conectividade entre o DMN e a rede motora direita, a rede insular e a rede visual atribuível à EMTr.

Além disso, a EMTr durante o envolvimento na tarefa resultou na diminuição da conectividade entre o DMN e a rede de atenção dorsal e no aumento da conectividade entre o DMN e a rede frontoparietal.

Em relação ao córtex frontopolar medial direito como alvo, um estudo investigou os efeitos da EMTr de 20 Hz ou 1 Hz em sessão única [50].

Neste caso, os autores relataram alterações no RSFC associadas à melhora da cognição para o grupo de estimulação de 20 Hz e alterações associadas à pior cognição após EMTr de 1 Hz no grupo de estimulação de baixa frequência. A EMTr do giro frontal médio (MFG) também foi explorada por Wang e colegas [48]. Este grupo administrou EMTr de 10 Hz em um alvo do giro frontal médio esquerdo ou direito por dois dias consecutivos.

Embora tenham sido encontradas melhorias na memória relacional dependente do hipocampo após a estimulação do alvo do hemisfério direito, tais alterações não estavam presentes após a EMTr no lado esquerdo.

Diferentes efeitos da EMTr aplicada ao MFG esquerdo e direito poderiam ser atribuídos à lateralidade, mas a replicação seria um passo importante para auxiliar na interpretação desses achados.

Curiosamente, um segundo estudo de EMTr aplicada ao MFG usou RSFC para determinar o alvo da EMTr. Lynch e colegas aplicaram uma abordagem baseada em conectoma para identificar alvos independentes para cada sujeito dentro do MFG certo com base no RSFC dentro da rede [47]. Os autores aplicaram uma única sessão de rTMS cTBS ao MFG direito e observaram desempenho reduzido da memória de trabalho associado a estimulação.

2.3. rTMS de locais do lobo parietal

2.3.1. rTMS de AG: Jovens Saudáveis ​​e Idosos Saudáveis

Fora do lobo frontal, grande parte do córtex de associação acessível às abordagens típicas da TMS encontra-se nas porções laterais do lobo parietal. No contexto dos estudos de EMTr relacionados à memória, as localizações no lóbulo parietal inferior têm sido alvo de maior frequência.

Isto provavelmente se deve a associações com o desempenho de tarefas de memória com base em estudos neuropsicológicos e de neuroimagem [87–90]. Em particular, a AG esquerda tem sido uma escolha popular para a modulação da função de memória baseada na EMTr. A EMTr da AG tem se mostrado frutífera para pesquisadores de memória, ilustrado mais claramente pelo trabalho de Voss e colegas [12,22,54,61].

O giro angular é uma área cortical dentro da faixa efetiva da EMTr que exibe forte RSFC com o hipocampo. Ao direcionar o componente aDMN funcionalmente conectado ao hipocampo, muitos pesquisadores aplicaram a EMTr para medir os efeitos da EMTr na função de memória dependente do hipocampo. Em particular, Voss e colegas demonstraram frequentemente sucesso na modulação do desempenho da memória, da atividade cerebral ou de ambos, usando um paradigma envolvendo EMTr de 20 Hz para AG esquerdo a 100% TMR [12,13,52–55,58,60].

A única fonte significativa de heterogeneidade nos estudos que usaram esse paradigma foi o número de sessões de EMTr. A maior parte dos estudos de EMTr de 20 Hz de Voss e colegas direcionados à GA esquerda usaram cinco sessões de EMTr [12,13,54–56,58].

Talvez sem surpresa, estudos de EMTr usando cinco sessões de EMTr com parâmetros semelhantes observaram frequentemente resultados semelhantes. Esses estudos relataram melhora nas medidas de memória e RSFC. Mais especificamente, alterações no RSFC associadas à melhora da cognição são observadas no DMN. Estes consistiam em RSFC fortalecido entre o AG esquerdo e o hipocampo esquerdo.

Além dessas descobertas primárias, também foi relatado que a EMTr promove RSFC do hipocampo com componentes DMN além da AG [12]. Consistente com uma explicação mecanicista dos efeitos da EMTr na memória, essas alterações na RSFC também foram acompanhadas por alterações cognitivas significativas [12,13,54–56,58].

As melhorias mencionadas no desempenho da memória relacional após a EMTr foram significativamente maiores em comparação com os participantes nas condições placebo-sham. Aumentos semelhantes no desempenho cognitivo e alterações no RSFC também foram observados sob vários protocolos de EMTr originados do mesmo grupo [55,91,92].

A dosagem, operacionalizada como várias sessões de estimulação, talvez seja um fator-chave na determinação da eficácia da EMTr AG como terapia para melhorar a memória. Vários estudos variaram a dosagem de EMTr para investigar essa relação. Em um estudo, Freedberg e colegas observaram que três, quatro ou cinco sessões de EMTr no GA esquerdo resultaram em alterações semelhantes no RSFC, mas esses autores não avaliaram alterações na memória [60].

Em um estudo com desenho semelhante, mas com resultados inconsistentes, Hendrikse e colegas relataram não encontrar nenhum benefício cognitivo significativo após quatro sessões de EMTr [52]. Para explorar um potencial limiar mínimo, um estudo de determinação da dose foi realizado por Freedberg e colegas.

Esses autores relataram que um mínimo de 5 sessões de EMTr foram necessárias para uma mudança confiável e estatisticamente significativa no RSFC do AG do hipocampo [51]. Embora esses estudos indiquem que um número mínimo de sessões de EMTr pode ser necessário para obter efeitos confiáveis, Hermiller e colegas também relataram que uma única sessão de EMTr cTBS foi adequada para induzir alterações comparáveis ​​no RSFC [53].

Embora estudos de EMTr de 20 Hz sugiram que três a cinco sessões podem ser necessárias para gerar alterações confiáveis ​​de RSFC, o recente estudo de cTBS que supostamente exige apenas uma única sessão é intrigante.

Parece possível que diferentes frequências de estimulação ou diferentes conjuntos de parâmetros de estimulação possam exigir um número único de sessões mínimas de EMTr para que mudanças significativas sejam observadas. Pesquisas futuras explorando essa possibilidade são garantidas.

A Right AG também foi alvo de rTMS. Em um único estudo, Tambini e colegas aplicaram rTMS cTBS ao AG direito [61]. Depois disso, foi observada melhora cognitiva significativa e associada a alterações no RSFC.

Infelizmente, este foi o único estudo direcionado à AG correta, e pesquisas adicionais sobre a EMTr da AG correta em indivíduos saudáveis ​​são garantidas.

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