3.1. Cinética da Degradação Térmica

De acordo com estudos relevantes,cistancheé uma erva comum conhecida como "a erva milagrosa que prolonga a vida". Seu componente principal écistanósido, que tem vários efeitos, comoantioxidante, anti-inflamatório, epromoção da função imunológica. O mecanismo entre cistanche eClareamento da pelereside no efeito antioxidante do cistancheglicosídeos. A melanina na pele humana é produzida pela oxidação da tirosina catalisada portirosinase, e a reação de oxidação requer a participação de oxigênio, então os radicais livres de oxigênio no corpo se tornam um fator importanteafetando a produção de melanina. Cistanche contém cistanósido, que é um antioxidante e pode reduzir a geração de radicais livres no corpo, assiminibindo a produção de melanina.

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onde C é a concentração de CP (µg/mL), t é o tempo de incubação (min), k é a constante da taxa de degradação (min−1 ) e n é a ordem da reação onde n=0 é ordem zero, e n=1 é de primeira ordem. A ordem de degradação do fármaco foi determinada usando métodos gráficos. A concentração restante de CP e o logaritmo natural de CP remanescente foram plotados versus tempo para previsão de ordem zero e degradações de primeira ordem, respectivamente. Os resultados são mostrados na Figura 2a,b. A regressão linear foi adicionada para determinar o coeficiente de correlação (r 2 ). Conforme apresentado na Tabela 1, os valores de r 2 obtidos a partir dos gráficos de reação de primeira ordem foram próximos a 1, sugerindo que a degradação térmica do CP seguiu a cinética de primeira ordem. Os parâmetros cinéticos obtidos a partir do ajuste do modelo cinético de primeira ordem são apresentados na Tabela 2. Os resultados demonstram que a temperatura elevada pode causar um aumento significativo na taxa de degradação do CP. Os resultados também confirmam que CP em CP-F possui estabilidade significativamente maior do que em CP-P e CP-W (p < 0.05).

O efeito de aceleração da temperatura na taxa de reações químicas é geralmente descrito pela equação de Arrhenius [29], que é a relação entre a constante de taxa e a temperatura, conforme mostrado na Equação (7):

onde k é a constante de taxa de reação da cinética de primeira ordem (min−1), A é o fator de frequência, Ea é a energia de ativação (cal mol−1), R é a constante do gás (1,987 cal mol−1K−1) , e T é a temperatura absoluta em graus, Kelvin. A determinação do parâmetro de Arrhenius é baseada em um gráfico do logaritmo natural de k contra o recíproco da temperatura absoluta (1/T). A estimativa da taxa ou constante de taxa apropriada para a degradação do CP é uma etapa importante na previsão da estabilidade do CP em cada formulação. A partir dos resultados, os gráficos de Arrhenius fornecem uma boa descrição da degradação de CP, como é evidente pela linearidade (r 2=0,99) dos gráficos conforme visto na Figura 2c para todas as formulações. O valor de Ea para degradação de PB em cada formulação foi calculado de acordo com as parcelas de Arrhenius. Verificou-se que o valor de Ea de CP em CP-F foi maior que em CP-P e CP-W, com valores de 33.06 ± {{20}}.83 , 17,01 ± 0,69 e 11,87 ± 0,49 kcal/mol, respectivamente. Os resultados sugeriram que a energia de ativação para a degradação do CP no filme nanofibroso é aproximadamente duas vezes maior que o CP na solução polimérica e três vezes maior que o CP na solução aquosa. Esses resultados mostram o alto potencial do filme nanofibroso para a proteção do CP da degradação térmica.

3.2. Cinética de Degradação de CP por Luz UV

A avaliação da fotoestabilidade dos fármacos e das formulações é uma questão essencial para o desenvolvimento de formulações. Agentes de clareamento dental, como peróxido de hidrogênio e CP, são agentes fotossensíveis [3{{10}},31]; portanto, seus produtos formulados podem se degradar durante a fabricação e armazenamento. No presente estudo, os testes de fotoestabilidade das formulações foram realizados sob luz ultravioleta. Conforme mostrado na Figura 3a, após as amostras serem expostas à luz ultravioleta por 1 h, o CP-F apresentou uma proporção maior de CP remanescente do que o CP-P e o CP-W. O teor de PB do CP-P e CP-W diminuiu significativamente quando comparado à medida inicial (p < 0,05), enquanto o do CP-F não foi significativamente diferente da medida inicial. A PB restante de todas as formulações apresentou diferença significativa em relação à medida inicial (p < 0,05) após 4 h de exposição à luz ultravioleta.

Os perfis de degradação do CP sob exposição à luz UV são mostrados na Figura 2. Plotando os dados de acordo com a degradação de primeira ordem, obteve-se a relação linear conforme Figura 3b, com o r 2 próximo de 1, conforme Tabela 3 A partir desses resultados, a constante de velocidade de reação do CP em CP-F mostrou-se significativamente menor do que em CP-W e CP-P. Os resultados demonstram que o filme nanofibroso impediu a degradação do CP pela luz UV. Também é considerado que a forma farmacêutica sólida tem propriedades de proteção UV significativamente maiores do que a forma líquida, por exemplo, solução, forma farmacêutica.

3.3. Estabilidade a Longo Prazo do CP-F

De acordo com a Organização Mundial da Saúde [32], a recomendação da condição de teste para a estabilidade a longo prazo dos produtos foi de 25 ± 2 graus /60 ± 5 por cento UR ou 30 ± 2 graus /75 ± 5 por cento UR por um período mínimo de 12 ou 6 meses, respectivamente. No presente estudo, o armazenamento de longo prazo foi realizado a uma temperatura média de 25 ± 2 graus por 12 meses. Para comparar os efeitos da temperatura e umidade, foi utilizada uma temperatura alta de 45 ◦C. Uma umidade de 75% foi selecionada nas zonas climáticas IV e comparada com a baixa umidade de 30%. Assim, foram utilizadas as condições de armazenamento de 25 ◦C/30 por cento UR, 25 ◦C/75 por cento UR e 45 ◦C/30 por cento UR, durante 12 meses. As mudanças nas propriedades físico-químicas, ou seja, cor, morfologia, estrutura interna, interação molecular, propriedades mecânicas e propriedades mucoadesivas foram investigadas. As mudanças graduais no teor de CP em CP-F mantidos nas três condições também foram determinadas.

3.4. Mudanças de cor após armazenamento de longo prazo

Os parâmetros de cor do CP-F investigados pelas medidas colorimétricas são apresentados na Tabela 4. Inicialmente, o CP-F era branco, pois foi obtido um alto valor de L*. Para o grau de verde-vermelho, CP-F foi acromático, pois o valor* foi próximo a 0, e para o grau de azul-amarelo, CP-F foi levemente azulado, pois foi apresentado um valor de b* negativo. As diferenças entre os valores de L*, a* e b* do CP-F armazenado a 25 ◦C/30 por cento UR não foram significativas, indicando que a cor do CP-F mantido a 25 ◦C/30 por cento UR por 12 meses não foi alterado. O valor de L* do CP-F armazenado a 45 ◦C/30 por cento UR foi o menor em comparação com outras condições, indicando uma diminuição significativa na luminosidade das amostras. O CP-F mantido a 25 ◦C/75 por cento UR e 45 ◦C/30 por cento UR apresentou um alto valor negativo de a* e um alto valor positivo de b*, indicando que o verde e o amarelo desta amostra foram alterados. Foi relatado que os filmes nanofibrosos contendo PVA podem mudar para amarelo ou marrom após a decomposição térmica [33]. Portanto, a mudança de cor do CP-F provavelmente ocorreu devido à decomposição do PVA que estava presente nos filmes. Entre várias condições de armazenamento, não foram detectadas diferenças significativas nos valores de ∆E. Como o valor ∆E ​​era menor que 3, a mudança de cor era difícil de distinguir pela percepção do olho humano [34].

3.5. Alterações Morfológicas após Armazenamento de Longo Prazo

As imagens SEM da morfologia da superfície e do diâmetro das nanofibras nos filmes nanofibrosos antes e depois de manter as condições de armazenamento de teste são apresentadas na Figura 4. Inicialmente, CP-F exibiu uma estrutura fibrosa lisa com uma faixa de diâmetro em nanosize, sem qualquer peças indesejáveis. Após armazenamento a 25 ◦C/30% UR por 12 meses, o CP-F apresentou defeitos leves de linha reta. No entanto, não foi observada diferença significativa no diâmetro médio. Os diâmetros médios de 237 ± 57 e 267 ± 72 nm foram encontrados para CP-F na medição inicial e após armazenamento a 25 ◦C/30 por cento UR por 12 meses, respectivamente.

Após armazenamento a 25 ◦C/75 por cento UR por 12 meses, CP-F apresentou morfologia diferente da medida inicial, e a estrutura fibrosa foi alterada. As nanofibras fundiram-se e a estrutura das fibras em tamanho nanométrico estava quase ausente. As nanofibras não conseguiram manter a estrutura original. Esses fenômenos também ocorreram com o CP-F após armazenamento a 45 ◦C/30% UR por 12 meses. Este CP-F mostrou a fusão das nanofibras. Verificou-se que as fibras remanescentes apresentavam estrutura descontínua e linha de ruptura. A partir desses resultados, consideramos que a alta temperatura e a alta umidade são os fatores importantes que afetam a morfologia do CP-F. Foi relatado que altas temperaturas podem destruir o filme nanofibroso à base de PVA [35]. No presente estudo, a composição principal das nanofibras de CP-F foi PVA e PVP e os resultados revelaram que o CP-F, após ser submetido a altas temperaturas, tornou-se quebradiço, e a estrutura das fibras nanométricas estava ausente.

3.6. Alterações na estrutura interna após armazenamento de longo prazo

Os padrões XRD de CP intacto e CP-F antes e depois do armazenamento são exibidos na Figura 5. O CP intacto exibiu picos idênticos agudos em 14◦, 23◦ e 28◦, indicando que a estrutura interna do CP era uma forma cristalina. Os picos cristalinos de CP estavam ausentes no padrão XRD do CP-F recém-preparado. O desaparecimento dos picos cristalinos de CP indicou que o fármaco foi bem incorporado ao filme nanofibroso pela técnica de eletrofiação, e o CP foi convertido de um estado cristalino para um estado amorfo. Esse padrão de halo também foi encontrado no CP-F após armazenamento a 25 ◦C/30% UR por 12 meses, indicando que a recristalização do CP não ocorreu durante um longo período de armazenamento nessa condição.

No entanto, os padrões XRD do CP-F armazenado sob 25 ◦C/75 por cento UR e 45 ◦C/30 por cento UR mostraram altos picos cristalinos idênticos de CP em 22 ◦ e 25 ◦. Além disso, os picos de XRD a 46◦, 49◦ e 50◦ de CP-F após armazenamento a 45 ◦C/30 por cento UR foram de maior intensidade do que o armazenamento de CP-F a 25 ◦C/75 por cento UR. Esses picos estão possivelmente relacionados à uréia, pois se assemelham aos padrões de pico da uréia em pó. Geralmente, CP se dissocia em peróxido de hidrogênio e uréia [36]. Os produtos de degradação do peróxido de hidrogênio são oxigênio e água [37] e esses produtos podem ser perdidos durante o armazenamento. A ureia foi o produto de degradação que permaneceu na formulação. A ureia amorfa foi parcialmente recristalizada na forma cristalina sob as condições de armazenamento; portanto, alguns picos cristalinos de ureia eram visíveis. A recristalização de drogas e polímeros durante o armazenamento pode ocorrer [38]. As condições de armazenamento, como temperatura e umidade, podem desencadear a mobilidade molecular da droga, o que pode acelerar a recristalização da droga amorfa [39,40]. Além disso, o rearranjo do estado amorfo para a fase cristalina pode ser acompanhado pelo processo de termo-oxidação no estado sólido [41]. Os resultados do presente estudo sugerem que alta temperatura e alta umidade aceleraram a degradação do CP e aumentaram a recristalização do fármaco.

3.7. Mudanças de comportamento térmico após armazenamento de longo prazo

O comportamento térmico do CP-F antes e depois do armazenamento nas diferentes condições caracterizadas por DSC é mostrado na Figura 6. Verificou-se que o termograma DSC do CP intacto apresentou um pico endotérmico agudo a 92 ◦C. Duas amplas curvas endotérmicas do filme nanofibroso em branco foram observadas a 68 e 213 ◦C. O termograma DSC de CP-F mostrou dois picos largos semelhantes ao branco, porém, os picos foram ligeiramente deslocados. O primeiro pico largo endotérmico de CP-F apareceu em aproximadamente 87 ◦C e outro pico largo apareceu em cerca de 194 ◦C. Isso pode ser devido a uma interação entre CP e os excipientes no filme nanofibroso. Além disso, a ausência do pico de fusão do CP no pico no termograma CP-F sugeriu que o CP foi disperso no filme nanofibroso como uma forma amorfa.

Após armazenamento prolongado a 25 ◦C/30% UR, o termograma DSC do CP-F parecia semelhante ao do estado inicial do CP-F, sem picos de fusão representando as características cristalinas do CP ou dos polímeros observados. Os resultados indicam que o CP amorfo permaneceu estável no filme nanofibroso. No entanto, o pico endotérmico a 118 ◦C foi observado no CP-F armazenado a 25 ◦C/75 por cento UR. Foi relatado que o tipo de polímero e as condições de armazenamento têm um forte impacto nas propriedades do estado sólido [42]. PVA e PVP são polímeros hidrofílicos e muitas vezes higroscópicos: esses polímeros podem absorver uma grande quantidade de umidade do ambiente [43-45]. Portanto, é possível que o PVA e o PVP presentes no CP-F absorvam água da alta umidade de 75% de UR. Enquanto isso, a degradação do CP produz peróxido de hidrogênio e uréia, que podem se decompor em água e amônia [37]. Portanto, o pico endotérmico do termograma CP-F que apareceu a 118 ◦C pode representar o pico de desidratação da água do filme após a sorção da água da degradação do CP e a alta umidade do recipiente de armazenamento durante o tempo de armazenamento.

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