Inibidores do cotransportador de glicose de sódio-2 protegem o eixo cardiorrenal: atualização sobre insights mecanísticos recentes relacionados à fisiologia renal

1. Doença renal diabética: um fardo global

Doença renal diabética(DKD) é uma complicação comum do diabetes, afetando aproximadamente 40% dos pacientes comDiabetes tipo 2 (T2D) [1]. DKD é caracterizada por aumento da excreção urinária de albumina e/ou comprometimentoTaxa de filtração glomerular(TFG)[2]. A DKD é uma doença multifatorial, e obesidade, hipertensão sistêmica e glomerular, dislipidemia e tabagismo são fatores contribuintes bem conhecidos além da hiperglicemia. As terapias atuais para prevenir ou retardar a progressão da DKD baseiam-se na redução desses fatores de risco renais, como a glicemia e o controle da pressão arterial, este último por bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).[3]. No entanto, essas terapias são apenas parcialmente eficazes e o risco residual de desenvolverdoença renal terminal(ESKD) permanece alto[1]. Como tal, a prevalência de DKD tornou-se a principal causa de DRC e de terapia de substituição renal em todo o mundo.[4]. O número de DKD relacionada com DKD é inferior ao esperado com base na prevalência de DKD, o que se deve ao facto de que DKD aumenta muito fortemente as doenças cardiovasculares (DCV) e a morte cardiovascular[5]. Estes factos enfatizam a necessidade médica não satisfeita de reduzir a carga renal em pessoas que vivem com diabetes. No entanto, estudos anteriores demonstraram que a melhoria dos resultados renais se revelou difícil, com estudos que não demonstraram nenhum benefício ou aumentaram os efeitos secundários.[6–9]. 

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2. Inibição de SGLT2: novos agentes redutores de glicose

Cotransportador de sódio-glicose2 (SGLT2) são uma classe relativamente nova de medicamentos redutores de glicose no sangue desenvolvidos para o tratamento da hiperglicemia em pessoas com DM2. Sob condições normoglicêmicas, toda a glicose tubular é reabsorvida, evitando a perda urinária de glicose. Os SGLTs no túbulo proximal são responsáveis ​​pela reabsorção de glicose. O SGLT2 reabsorve ~90% da glicose filtrada [transportador de baixa afinidade e alta capacidade], enquanto os ~10% restantes são reabsorvidos pelo SGLT1 localizado mais distal [transportador de alta afinidade e baixa capacidade] [10]. Quando os níveis de glicose plasmática sobem acima da capacidade reabsortiva máxima, ocorre glicosúria. No DM2, a capacidade máxima de reabsorção de glicose é aumentada, e o limiar de glicose plasmática no qual ocorre a glicosúria também é aumentado [11], o que é provavelmente devido à regulação positiva do SGLT2. Os inibidores do SGLT2 reduzem a glicose plasmática bloqueando diretamente a reabsorção de glicose acoplada ao sódio, de forma independente da insulina. A eficácia na redução da glicose está diretamente relacionada à carga de glicose filtrada e, portanto, relacionada ao grau de hiperglicemia eTaxa de filtração glomerular(TFG) [12,13]. Devido a esse mecanismo e ao fato de os inibidores do SGLT2 não aumentarem a secreção de insulina, os inibidores do SGLT2 geralmente não causam hipoglicemia. Além de reduzir as concentrações de glicose no sangue, os inibidores do SGLT2 melhoram vários fatores de risco renais que, notavelmente, são independentes da TFG e do grau de hiperglicemia. Como tal, os inibidores de SGLT2 induzem perda de peso (2, 3 kg), reduzem a pressão arterial sistólica (2, 3 mmHg), reduzem as concentrações plasmáticas de ácido úrico, reduzem marcadores de inflamação sistêmica de baixo grau [14] e diminuem a albumina urinária. -relação de creatinina (UACR) [15], que será discutida abaixo. O efeito colateral mais importante da inibição do SGLT2 é a ocorrência de infecções micóticas genitais que podem ser tratadas com agentes antimicóticos tópicos. Os efeitos colaterais menos frequentes incluem desidratação e hipotensão, ocorrendo principalmente em idosos e geralmente em combinação com terapia diurética. A cetoacidose foi relatada em pessoas com baixa secreção endógena de insulina [16] (Fig. 1).

3. Inibição de SGLT2: efeitos sobre resultados CV e renais difíceis

Embora os médicos tenham respondido com entusiasmo a esta nova classe de medicamentos para redução da glicose, foi o resultado de ensaios clínicos de grande porte com inibidores do SGLT2 que mudaram as diretrizes. Embora o SGLT2 melhore os fatores de risco cardiovasculares e renais, as melhorias nos resultados cardiovasculares e renais causadas pelos inibidores do SGLT2 foram, no entanto, uma surpresa para a comunidade científica e permanecem mecanisticamente compreendidas de forma incompleta, conforme detalhado abaixo.

Trêscardiovascularensaios de resultados (CVOTs) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina) [17], Programa CANVAS (canagliflozina) [18] e DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina) [19] relataram uma redução em eventos cardiovasculares maiores (3-MACE ) e mortalidade CV e/ou no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes com DM2 e com alto risco de doença CV [com a maioria dos pacientes com DCV estabelecida]. No CVOT mais recente, VERTIS CV (ertugliflozina) [2{{10}}], apenas mostrou não inferioridade para o resultado primário 3-MACE, mas consistentemente com os resultados dos outros CVOTs, reduziu as taxas de hospitalização por insuficiência cardíaca (taxa de risco (HR), 0,7{{20}}; IC 95%, 0,45–0. 9{{30}}). Além disso, nos três primeiros grandes CVOTs, a inibição do SGLT2 reduziu o resultado renal composto (piora da função renal, doença renal em estágio terminal ou morte renal) em 44% em pessoas com doença aterosclerótica estabelecida (HR, 0). 56; IC de 95%, 0,47–0,67; P < 0,0001) e em 46% em pessoas com múltiplos fatores de risco CV (HR, 0,54; IC de 95%, 0,{ {34}},71;P < 0,0001) [21]. No VERTIS CV, o efeito da ertugliflozina no resultado renal composto não atingiu significância estatística (HR, 0,81, IC 95% 0,63–1,04) (Tabela 1) [20,22]. No entanto, o limiar escolhido para o declínio da TFGe foi maior (maior ou igual a 57%, com base na duplicação da creatinina sérica) do que nos outros três CVOTs (maior ou igual a 30–50%). Se, semelhante a outros resultados de CVOT, a definição de declínio da função renal foi definida como > 40%, o tratamento com ertugliflozina no VERTIS CV reduziu significativamente a perda da função renal e o composto renal de forma consistente como com os outros três CVOTs [22]. Os CVOTs indicados, no entanto, não tinham poder para estudar resultados renais e a percentagem de pessoas com doença renal crónica (DRC) era relativamente baixa. Além disso, nestes estudos foram medidos resultados renais substitutos, em vez de resultados renais graves. Assim, foram iniciados ensaios renais dedicados. No estudo CREDENCE [23], 4.401 pacientes com DM2 com HbA1c média de 8,3 (± 1,3)%, TFGe de 56,2 (± 18,2) ml/min/1,73 m2, com macroalbuminúria (ACR mediana 927 mg/g), todos em um terapia de base com uma dose estável de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA), foram randomizados para canagliflozina ou placebo. Aproximadamente 60% dos pacientes incluídos tinham uma TFGe de 30 a<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

Ensaios dedicados também foram conduzidos para confirmar os efeitos da inibição do SGLT2 nos resultados da insuficiência cardíaca. Assim, três grandes estudos foram relatados em pessoas com insuficiência cardíaca clinicamente estabelecida com fração de ejeção preservada [25] ou reduzida [26,27]. É importante ressaltar que a maioria dos pacientes foi tratada de acordo com as diretrizes com bloqueador do SRAA, betabloqueador e antagonista do receptor mineralocorticóide. No DAPA-HF, a dapagliflozina melhorou o desfecho composto primário (agravamento da insuficiência cardíaca, morte por causas cardiovasculares) com uma redução do risco relativo de 26% (HR, 0,74; IC 95% {{1{{12 }}}}.65–0.86) e NNT correspondente de 20 durante a duração do estudo [26]. No EMPEROR-Reduced, a empagliflozina reduziu o composto primário (morte cardiovascular ou hospitalizações por insuficiência cardíaca) com uma redução do risco relativo de 25% (HR, 0,75; IC 95%, 0,65– 0.86) e NNT correspondente de 19 [27]. No estudo EMPEROR-Preserved, independentemente da presença de diabetes, a empagliflozina reduziu o composto primário (morte cardiovascular ou hospitalizações por insuficiência cardíaca) com uma redução do risco relativo de 21% (HR, 0,79; IC 95%, 0,69 –0,90) e NNT correspondente de 31 [25]. Este foi o primeiro estudo em que um medicamento melhorou a insuficiência cardíaca em pacientes com fração de ejeção preservada (ICFEp) [25]. Os resultados renais (inclinação da TFGe ou resultados renais compostos (declínio sustentado na TFGe maior ou igual a 40-50%, DRT, diálise sustentada, transplante renal ou morte renal)) permaneceram semelhantes ou também foram melhorados nestes ensaios [ 25–27].

4. Mecanismos de proteção renal

A hipótese central dos efeitos hemodinâmicos renais diretos Várias hipóteses foram apresentadas para explicar os efeitos benéficos da inibição do SGLT2 nos resultados renais. A hipótese central baseia-se na correção da função hemodinâmica glomerular aberrante. No início do curso do diabetes, foi relatado um aumento suprafisiológico na TFG, denominado hiperfiltração glomerular, que predispõe à doença renal diabética [28]. Acredita-se que esse perfil hemodinâmico adverso seja consequência de um desequilíbrio nos fatores vasoativos, denominado "teoria vascular", ou interações anormais entre o túbulo e o glomérulo após a regulação positiva do SGLT2 induzida pela hiperglicemia, denominada "teoria tubular". De acordo com este último, a regulação positiva dos receptores SGLT2 aumenta a reabsorção de glicose e sódio no túbulo proximal. Posteriormente, uma carga diminuída de sódio/cloreto é apresentada à mácula densa, o que interpreta isso como perfusão renal inadequada. A TFG é, portanto, aumentada de forma inadequada por meio da repressão do sistema tubuloglomerulofeedback (TGF) por meio de vasodilatação aferente (pré-glomerular) e vasoconstrição eferente (pós-glomerular). Este aumento na TFG pode ser prejudicial para o glomérulo através do aumento da pressão e do barotrauma associado, e através da necessidade excessiva de oxigênio renal associada ao aumento da carga de trabalho associada à hiperfiltração.

Foi demonstrado que a inibição do SGLT2 restaura a função hemodinâmica renal pela inibição da reabsorção de sódio via SGLT2, bem como através do trocador Na+/H+ funcionalmente ligado (NHE) [29]. De fato, uma característica notável da inibição do SGLT2 é uma diminuição aguda na TFGe independente dos efeitos glicêmicos, como visto em ambos os ambientes experimentais [30], bem como nas grandes coortes de pacientes com CVOTs. A queda observada na TFGe é reversível após a cessação da inibição do SGLT2 e, portanto, indica um efeito hemodinâmico renal direto. Os mecanismos exactos subjacentes ao declínio, contudo, parecem diferir de acordo com a etiologia da diabetes. No diabetes tipo 1, foi relatado que a empagliflozina reduz a TFG medida durante a euglicemia controlada em pacientes jovens e magros com diabetes tipo 1 que exibiram hiperfiltração (TFG maior ou igual a 135 mL/min/1,73 m2). Em combinação com a redução do fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) e o aumento da resistência vascular renal (RVR), observou-se que um aumento na vasoconstrição arteriolar aferente esteve subjacente à queda da TFG neste grupo [31]. No entanto, este grupo de hiperfiltração foi selecionado post-hoc e pode não representar pessoas com diabetes tipo 1 sem hiperfiltração e pessoas com diabetes tipo 2. Na verdade, no estudo indicado, tais efeitos não foram observados em pessoas com diabetes tipo 1 que não hiperfiltraram. Além disso, em uma população com, em média, pacientes com diabetes tipo 2 de meia-idade e com sobrepeso, foi observada a mesma redução da TFG após o tratamento com dapagliflozina durante a euglicemia pinçada, sem alterações na RVR, o que indica vasodilatação arteriolar eferente [30,32]. Este achado foi confirmado mais recentemente por outro grupo mostrando que em pessoas com DM2, a terapia combinada empagliflozina-linagliptina reduziu a TFG ao induzir vasodilatação pós-glomerular [33]. Estes estudos sublinham que uma redução inicial da TFG após a inibição do SGLT2 é observada numa ampla gama de indivíduos, embora pareça ter uma fisiologia subjacente diferente.

4.1. Potenciais outros mecanismos renoprotetores

Outra hipótese proeminente sobre o efeito renoprotetor da inibição do SGLT2 indica uma melhora da hipóxia renal após a inibição do SGLT2. A reabsorção de sódio é um processo dependente de ATP e a principal fonte de consumo de oxigênio pelos rins [34]. Tanto a regulação positiva dos SGLT2 como a hiperfiltração glomerular aumentam o consumo de oxigênio, o que leva à hipóxia do tecido renal quando o aumento na demanda de oxigênio não é acompanhado por um aumento na oferta de oxigênio. A "hipótese da hipóxia crônica" afirma que esse processo leva a um ciclo vicioso de dano hipóxico dos capilares glomerulares, isquemia a jusante e necrose do tecido renal [34,35]. A inibição do SGLT2 pode ser uma faca de dois gumes neste aspecto, pois alivia a demanda de oxigênio ao diminuir a TFG e a reabsorção proximal de sódio, ao mesmo tempo que pode melhorar a oxigenação através de um aumento nos níveis de eritropoietina (EPO) e impulsionando a produção de corpos cetônicos, conforme detalhado abaixo .

O efeito eritropoiético da inibição do SGLT2 foi indicado pelo aumento do hematócrito consistente para todos os quatro inibidores do SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina) [36]. O bloqueio da reabsorção de sódio proximal leva a um deslocamento a jusante da reabsorção de sódio em direção à região medular [37]. A hipóxia medular subsequente aumenta a produção do fator induzível por hipóxia (HIF), que instiga a produção de EPO e resulta em um aumento na produção de hemoglobina, fornecimento de oxigênio e alívio da hipóxia do tecido renal cortical. Além disso, a EPO pode contribuir para a proteção renal pelos seus efeitos anti-inflamatórios [38]. Clinicamente, o aumento da eritropoiese induzido pela EPO demonstrou levar à redução da anemia e da necessidade de preparações de ferro em uma análise do estudo CREDENCE [39]. Os efeitos diferenciais da inibição do SGLT2 na disponibilidade de oxigênio cortical e medular permanecem atualmente pouco investigados em humanos.

Somada à sua contribuição para um aumento do suprimento de oxigênio, a inibição do SGLT2 pode reduzir a demanda renal de oxigênio, promovendo o metabolismo dos corpos cetônicos como combustível alternativo à glicose e aos ácidos graxos livres. Dados que apoiam a "hipótese do substrato econômico" demonstram que um aumento de corpos cetônicos circulantes, que são promovidos através do aumento da cetogênese secundária a mudanças nas proporções insulina/glucagon, oferecem um combustível eficiente em oxigênio para a produção de ATP, já que relativamente pouco oxigênio é usado para converter cetonas para ATP [40]. Novamente, esta teoria precisa de mais estudos em humanos.

Finalmente, várias outras hipóteses interessantes foram formuladas nos últimos anos em relação aos mecanismos de proteção renal dos inibidores do SGLT2, que requerem estudos futuros. Como tal, os inibidores de SGLT2 podem ativar o sensor de energia SIRT1 (sirtuína-1). SIRT1 pode ativar fatores como o coativador gama do receptor ativado por proliferador 1-alfa (PGC-1), imitando uma condição de jejum, resultando em aumento da gliconeogênese e cetogênese [41]. A detecção de privação de nutrientes tem demonstrado diversos benefícios em estudos experimentais, os quais têm sido relacionados à ativação do processo de autofagia. A autofagia envolve a degradação de organelas disfuncionais nos autolisossomos, melhorando assim a saúde e a sobrevivência celular (42). Alterações metabólicas relacionadas à perda de energia também foram propostas por Marton et al., propondo uma resposta semelhante à estivação contribuindo para a conservação de energia e a homeostase celular [43]. Se esses mecanismos contribuem para melhores resultados renais, são necessários mais estudos.

4.2. Efeitos sistêmicos

Além dos efeitos intrarrenais, foi indicado que a inibição do SGLT2 exerce efeitos benéficos sistêmicos. Estes têm o potencial de contribuir para a proteção renal, embora seja pouco provável que pequenas alterações nestes resultados sejam responsáveis ​​pelo efeito renoprotetor total. Primeiro, a potência média ajustada de redução da HbA1c da inibição do SGLT2- é de aproximadamente 00,7% em diferentes terapias de base e em comparação com o placebo [44], o que poderia reduzir a toxicidade renal da glicose. A inibição do SGLT2 também exerce um efeito redutor do ácido úrico de 10 a 15%. Como os níveis séricos de ácido úrico têm sido relacionados à doença renal, possivelmente pelo aumento da atividade do SRAA ou pela indução de disfunção endotelial e cascatas inflamatórias [45], essa redução poderia levar à preservação da função renal. No entanto, nenhum ensaio clínico até agora demonstrou um efeito benéfico direto da redução do ácido úrico nos resultados renais e a relação causal permanece controversa. Além disso, é provável que uma redução do peso corporal de cerca de 1 a 3 kg beneficie o meio intrarrenal através da melhoria dahiperfiltração glomerular[46] eredução de marcadores inflamatóriose estresse oxidativo [47]. Por último, a redução da pressão arterial sistólica observada pode contribuir pararesultados renais, independente da perda de peso e da terapia anti-hipertensiva de base [44, 48]. A redução nas oscilações da pressão arterial, especialmente quando além da janela de controle autorregulatório, poderia contribuir para a preservação renal. No entanto, dado (1) o início precoce do benefício renal e (2) a falta de efeitos protectores renais impressionantes de redução da glicose, intervenções para perda de peso e controlo da pressão arterial, é provável que a mitigação destes factores de risco renais desempenhe um papel menos importante. papel do que os efeitos renais diretos dos inibidores do SGLT2.

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