Inibidores do cotransportador de glicose de sódio-2 protegem o eixo cardiorrenal: atualização sobre insights mecanísticos recentes relacionados à fisiologia renal Ⅱ

5. Inibição do SGLT2: alterações na fisiologia renal impulsionando resultados cardiovasculares?

Como dito acima, os efeitos benéficos doInibição de SGLT2em 3- MACE, bem comoresultados de insuficiência cardíacaforam em grande parte inesperados. Não é de surpreender que o(s) mecanismo(s) que impulsiona(m) esses benefícios CV sejam incertos e levaram a uma ampla gama de hipóteses que foram revisadas em outros lugares (por exemplo, [41,49,50]). Uma hipótese central baseia-se na contração do volume induzida pelo inibidor do SGLT2, uma vez que as análises de mediação do estudo EMPAREG OUTCOME mostraram que o hematócrito foi o melhor preditor do benefício CV [51]. O aumento do hematócrito foi proposto para servir como marcador do volume plasmático. Em consonância, foi demonstrado, usando albumina marcada radioativamente, que a dapagliflozina aumentou o volume plasmático [52]. A teoria é que esta contração de volume é secundária ao aumento da natriurese. De fato, dois estudos anteriores mostraram um aumento transitório, mas pequeno, na excreção urinária de sódio após a inibição do SGLT2; no entanto, houve controle para a ingestão de sódio na dieta [53,54]. Em voluntários saudáveis ​​com uma dieta fixa de sódio (110 mmol/dia), a dapagliflozina induziu um pequeno aumento transitório (dia 1; 20 mmol) na natriurese, que foi muito inferior à excreção de sódio induzida pela bumetanida [55], um medicamento que é não é conhecido por aumentar o hematócrito. Uma limitação aqui foi a ingestão descontrolada de líquidos e a baixa adesão aos comprimidos de sódio, que podem causar náuseas e vômitos. Em pessoas com insuficiência cardíaca, dois estudos mostraram efeitos mínimos da inibição do SGLT2 nos marcadores da homeostase do sódio. Griffin et al. relataram incrementos na excreção fracionada de sódio (urina de 24 horas não coletada, sem ingestão fixa de sódio) [56], enquanto, em contraste, nenhuma alteração na excreção de sódio de 24 horas foi demonstrada por Mordi et al. Neste último estudo, foi observado um aumento no volume urinário, no entanto, isso é difícil de interpretar, pois a ingestão de sódio e líquidos não foi monitorada [57]. No recente estudo DAPASALT, pessoas com DM2 efunção renal normalreceberam uma dieta padronizada (150 mmol/dia) e o volume urinário e a natriurese foram cuidadosamente monitorados usando múltiplas coletas de urina de 24 horas [58]. A dapagliflozina em geral não alterou a excreção urinária e de sódio em 24-horas, embora tenha sido observado um pequeno aumento na excreção de sódio no primeiro dia de tratamento. A excreção de glicose, por outro lado, aumentou fortemente, enquanto o aumento da excreção fracionada de lítio confirmou a inibição da função tubular proximal. O volume plasmático não diminuiu significativamente durante o tratamento, mas aumentou após a interrupção. Apesar destes efeitos menores na natriurese e no volume plasmático, a pressão arterial sistólica foi reduzida em 6 mmHg, indicando que outros fatores medeiam a redução da pressão arterial induzida pelo inibidor de SGLT2.

CLIQUE AQUI PARA OBTER A FORMULAÇÃO HERBAL DE CISTANCHE PARA MELHORAR A FUNÇÃO RENAL

Os rins são capazes de se adaptar às alterações (induzidas por medicamentos) na fisiologia tubular, permitindo-lhes manter o equilíbrio de sódio e água. Desse ponto de vista, é improvável que os inibidores do SGLT2 levem à perda urinária prolongada de sódio e água. Embora haja inibição contínua da função tubular proximal e glicosúria, os volumes urinários são mantidos constantes através de vários mecanismos. Primeiro, os inibidores do SGLT2 ativam o SRAA, resultando na retenção distal de sódio, segundo, os inibidores do SGLT2 reduzem a depuração de água livre e aumentam a secreção de copeptina e, terceiro, podem conservar água através do metabolismo da uréia [43,59]. As observações clínicas que levantam pontos de interrogação sobre a contração do volume pelo tratamento com inibidor de SGLT2 e seu efeito nos resultados CV incluem (1) nenhuma influência da TFGe basal nos efeitos CV [23,24,60] e (2) e apenas o NT-proBNP ligeiramente inferior as concentrações observadas durante o tratamento com SGLT2 também parecem desempenhar um papel menor [61]. Na verdade, vários outros mecanismos foram propostos para fundamentar os efeitos CV benéficos do tratamento com inibidores de SGLT2, tais comodisfunção mitocondrial,estresse oxidativo reduzido,atividade reduzida de sódio-hidrogênioisoforma 3 do trocador (NHE3) e metabolismo alterado do substrato miocárdico [62]. Uma observação adicional interessante é que, apesar das reduções na pressão arterial e da debatida hemoconcentração, não há aumento recíproco da frequência cardíaca com a inibição do SGLT2. Mecanisticamente, isso pode ser causado pela inibição do SLGT2 do sistema nervoso simpático, como mostrado em elegantes estudos com roedores (63). Isto pode diferenciar os medicamentos SGLT2 dos diuréticos convencionais.

Resumindo, o papel das mudanças namanipulação de sódio nos rinsinduzida por inibidores de SGLT2 permanece enigmática, em particular a sua contribuição para a proteção CV que é observada com a inibição de SGLT2. Um fator aqui é a falta de estudos maiores que mediram (não estimaram) os volumes plasmáticos e conduziram ensaios rigorosos onde o equilíbrio de sódio é medido em diferentes populações, como insuficiência cardíaca e pacientes com DKD. As razões pelas quais o hematócrito está elevado durante o tratamento com SGLT2 ainda não são claras e também podem estar relacionadas à eritropoiese, conforme discutido acima.

6. Áreas de investigação em curso

Vários ensaios clínicos estão atualmente em andamento com relação à inibição do SGLT2. Uma questão importante é como a inibição do SGLT2 se combina com outros (potenciais) agentes protetores renais. Nos ensaios de resultados realizados, os inibidores do SGLT2 foram iniciados além do bloqueio do SRAA. Portanto, a interação entre essas drogas permanece pouco estudada. Dois estudos foram recentemente concluídos em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2 que investigaram as interações entre bloqueadores do SRAA e inibidores do SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Tabela 2). Além disso, o novo antagonista do receptor mineralocorticóide (MRA), finerenona, foi recentemente demonstrado no estudo Finerenone in Reduction Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), para reduzir a progressão da DRC em pessoas com diabetes tipo 2 [64]. Entretanto, a ARM tem como efeito colateral a hipercalemia, limitando seu uso. Diante disso, é interessante notar que os inibidores do SGLT2 diminuem o risco de hipercalemia, sem induzir o risco de hipocalemia [65]. A interação entre a finerenona e os inibidores do SGLT2 está atualmente em andamento para avaliar seus efeitos clínicos combinados e perfil de segurança.

Nos últimos anos, os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), que reduzem os níveis de glicose no sangue através da estimulação da secreção de insulina, redução da produção de glucagon, redução do esvaziamento gástrico e aumento da saciedade, demonstraram reduzir albuminúria em pessoas com diabetes tipo 2 [66]. O atual estudo FLOW [NCT03819153] está em andamento para investigar os efeitos dos agonistas do receptor GLP-1 nos resultados renais em pessoas com diabetes tipo 2, muitas das quais também serão tratadas com inibidores de SGLT2, permitindo estudar sua interação.

Finalmente, foi demonstrado que os agonistas dos receptores da endotelina (ARE) melhoram os resultados renais, no entanto, às custas do aumento da retenção de líquidos, edema e insuficiência cardíaca congestiva [67]. Pode-se levantar a hipótese de que os inibidores do SGLT2 poderiam compensar parcialmente esses efeitos do tratamento com ARE. Isso está atualmente sob investigação [NCT04724837]. Assim, os estudos acima indicados ajudarão a compreender se (1) as terapias combinadas de inibição do SGLT2 e outros medicamentos protetores renais têm valor aditivo e (2) podem fornecer um perfil de segurança melhorado através de efeitos opostos em fatores como a regulação de inundações.

Em relação aos estudos mecanísticos, CROCODILE [NCT04074668] está em andamento para investigar a oxigenação, perfusão e consumo renal, bem como a sensibilidade à insulina e a função mitocondrial em pacientes com diabetes tipo 1 e controles saudáveis. Para investigar melhor os mecanismos de dano renal no diabetes tipo 1, são realizadas biópsias renais. O estudo ROCKIES em andamento [NCT04027530] fornecerá informações sobre o papel da hipóxia renal no rim diabético e avaliará os efeitos da inibição do SGLT2 na oxigenação do tecido renal e no consumo de oxigênio, bem como uma mudança na hemodinâmica intrarrenal e na perfusão em pacientes diabéticos tipo 2. pacientes (Tabela 2).

O estudo ATTEMPT em andamento [NCT{5}}4333823] avaliará os efeitos mecanísticos renais da inibição do SGLT2 nas manifestações precoces e na progressão das complicações do diabetes em adolescentes com diabetes tipo 1. O ensaio ADAPT [NCT04794517] está em andamento para avaliar se a dapagliflozina melhora a hiperfiltração e reduz a uria proteica em comparação ao placebo, em pacientes com DRC não diabética (DRC em estágio IV) e proteinúria (0,5 g/24 h) (Tabela 2).

Tabela 2 Ensaios clínicos em andamento com inibição do SGLT2.

7. Conclusões

Em conclusão, os inibidores do SGLT2 adquiriram um papel central no tratamento da diabetes tipo 2,doença renal crônicaincluindo doença renal diabética e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Isso é impulsionado pelos grandes estudos sobre desfechos cardiovasculares e renais realizados nos últimos anos, que mostraram resultados surpreendentemente benéficos em desfechos cardiovasculares (3-ponto MACE), doença renal em estágio terminal, hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade cardiovascular em pessoas com e sem diabetes. Os mecanismos subjacentes a estes benefícios foram extensivamente investigados, mas ainda permanecem incompletamente compreendidos. Em relação aoefeito protetor renaldo SGLT2i em pessoas com diabetes, vários estudos mecanísticos indicam que umcorreção da hiperfiltração renaldevido à vasodilatação pós-glomerual em adultos com diabetes tipo 2 após SGLT2i é responsável pelo efeito protetor. Outro foco de pesquisa é o possível alívio da hipóxia renal pela inibição do SGLT2, além de pequenos efeitos sistêmicos benéficos. No que diz respeito ao efeito protetor cardíaco, há muito se levanta a hipótese de que uma contração do volume plasmático após a natriurese seria provavelmente o mecanismo subjacente. Estudos recentes que examinam cuidadosamente este tópico levantaram dúvidas em relação a este conceito e futuros ensaios mecanísticos podem lançar mais luz sobre o mecanismo de ação destas drogas. Entretanto, os pacientes com doença cardiovascular e/ou renal beneficiam destes agentes na prática clínica.

Referências

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Doença renal diabética: desafios, progressos e possibilidades. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] Diretriz de prática clínica National Kidney F. KDOQI para diabetes e DRC: atualização de 2012. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Efeitos pleiotrópicos das estratégias de manejo do diabetes tipo 2 nos fatores de risco renal. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Efeito de uma intervenção multifatorial na mortalidade no diabetes tipo 2. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Doença renal e aumento do risco de mortalidade no diabetes tipo 2. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Resultados renais com telmisartana, ramipril ou ambos, em pessoas com alto risco vascular (estudo ONTARGET): um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexida para proteção renal em pacientes com diabetes tipo 2 com microalbuminúria: um ensaio clínico randomizado. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. A sulodexida não demonstra renoproteção na nefropatia diabética tipo 2 evidente. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolona metil no diabetes tipo 2 e doença renal crônica em estágio 4. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. O papel dos rins na homeostase da glicose no diabetes tipo 2: implicações clínicas e significado terapêutico através dos inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose. Metabolismo 2014;63(10):1228–37.

Serviço de apoio da Wecistanche - o maior exportador de cistanche da China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Comprar:

Disponível em: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

CLIQUE AQUI PARA OBTER EXTRATO DE CISTANCHE ORGÂNICO NATURAL COM 10-40% EQUINACOSÍDEO E 4-16% ACTEOSÍDIO PARA INFECÇÃO RENAL