Sirtuínas na saúde e doenças renaisⅤ

Doença renal crônica e fibrose

Independentemente da causa inicial, o resultado de quase todas as doenças renais crônicas progressivas (DRC) é a fibrose generalizada como fenômeno patológico primário. No modelo de rato com DRC, a biossíntese de NAD+ foi significativamente regulada negativamente, indicando que a atividade das SIRTs também está prejudicada, incluindo aquelas relacionadas aos seus mecanismos antifibróticos.

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Foi relatado que a expressão de SIRT1 está reduzida em amostras de biópsia renal de pacientes com glomeruloesclerose segmentar e focal. Silenciar a SIRT1 pode agravar a fibrose em camundongos com obstrução ureteral unilateral (UUO), enquanto estimular a SIRT1 por meio de intervenção medicamentosa ou manipulação genética pode exercer efeitos antiinflamatórios e reduzir o acúmulo de proteínas da matriz em modelos experimentais de nefropatia fibrótica progressiva. A atividade antifibrótica da SIRT1 está relacionada à sua capacidade de inibir a via de sinalização do TGF através da regulação das proteínas Smad. SIRT1 desacetila Smad3 e Smad4, prejudicando assim a transcrição de genes profibróticos, incluindo colágeno tipo IV, fibronectina e metaloproteinase de matriz 7 (MMP7). Os efeitos antifibróticos adicionais da SIRT1 são atribuídos à sua capacidade de modular a função das células endoteliais. Em camundongos, a deleção direcionada de SIRT1 no endotélio leva à vasodilatação prejudicada devido à regulação negativa da metaloproteinase de matriz 14 (MMP14), estimulação do eixo HIF2 –Notch1 e liberação de fragmentos proteolíticos do glicocálice endotelial. e promover fibrose.

A SIRT6 também demonstrou ter um efeito protetor na fibrose intersticial renal. Em camundongos, a SIRT6 é regulada positivamente após insulto fibrótico e interage com a -catenina. O complexo resultante liga-se ao promotor do gene alvo da -catenina fibrogênica e impede sua transcrição por meio da desacetilação de histonas dependente de SIRT. Além disso, a superexpressão de SIRT6 previne a fibrose intersticial renal em camundongos alimentados com uma dieta rica em adenina, regulando negativamente a proteína quinase 2 que interage com o homeodomínio (HIPK2), que atua em várias vias profibróticas. da montante. Nas células tubulares renais, a glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) fosforila a SIRT6 para prevenir sua degradação proteasomal, produzindo assim um efeito antifibrótico.

As mitocôndrias são os principais contribuintes para a fibrose em órgãos, incluindo os rins. Foi demonstrado que a SIRT3 tem efeitos antifibróticos no coração, mas pouco se sabe sobre o seu papel na fibrose renal. Em camundongos deficientes em Sirt, a fibrose renal dependente da idade está aumentada, possivelmente devido ao aumento da sinalização de TGF e à hiperacetilação de GSK3, levando, em última análise, à ativação de Smad3. Camundongos deficientes em Sirt reduziram os níveis de Opa1 e Mfn1 e aumentaram os níveis de Drp1, levando à fissão mitocondrial, que está associada à disfunção renal e fibrose. Outro estudo descobriu que a expressão reduzida de SIRT3 foi acompanhada por aumento da acetilação mitocondrial em células tubulares renais durante os estágios iniciais da fibrose renal. A análise do acetiloma das células tubulares renais modelo UUO mostra que a desacetilação da piruvato desidrogenase E1 (PDHE1) mediada por SIRT na lisina 385 desempenha um papel fundamental na reprogramação metabólica associada ao efeito da fibrose renal. Honokiol ativa SIRT3 para prevenir a fibrose renal induzida por UUO, regulando a dinâmica mitocondrial e a via de sinalização NF-κB – TGF - 1 –Smad. SIRT3 também demonstrou desacetilar KLF15, um regulador negativo da síntese de proteínas da matriz extracelular, em podócitos. A superexpressão de SIRT3 em células endoteliais protege contra fibrose renal associada ao diabetes em camundongos com fenótipo fibrótico. Por outro lado, a deficiência de Sirt3 nas células endoteliais induz a reprogramação metabólica que estimula a transição mesenquimal dependente de TGF –Smad3- nas células epiteliais tubulares.

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) são um tratamento eficaz que reduz a progressão da DRC em humanos. Foi relatado que o inibidor de SGLT2, canagliflozina, restaura a expressão de SIRT3 e melhora a transição epitelial-mesenquimal em ratos com lesão renal hipertensiva. Os inibidores de SGLT2 induzem um padrão característico de efeitos benéficos, incluindo a redução do estresse oxidativo, a restauração da saúde mitocondrial, o aumento da biogênese mitocondrial, a redução das vias pró-inflamatórias e pró-fibróticas e a manutenção da integridade e atividade celular e orgânica. Os efeitos renoprotetores dos inibidores de SGLT2 podem ser abolidos pela inibição específica da autofagia e da AMPK, sugerindo que a SIRT3 pode desempenhar um papel nesses mecanismos de proteção.

Calcificação Vascular

A calcificação vascular ocorre na íntima e média da vasculatura e é caracterizada por espessamento e perda de elasticidade das paredes arteriais musculares. A alta prevalência de calcificação vascular contribui para a morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com DRC. O mecanismo de calcificação vascular na DRC não é totalmente compreendido e o desenvolvimento de terapias direcionadas não é satisfatório. Dados emergentes sugerem que as SIRTs podem desempenhar um papel importante na patogênese da calcificação vascular.

Foi relatado que a SIRT1 é regulada negativamente nas aortas de camundongos idosos, levando à expressão de um subconjunto de fatores SASP, incluindo a proteína morfogenética óssea 2 da molécula promotora óssea (BMP2) e a promotora da célula muscular lisa vascular (VSMC). senescência. Em um modelo de rato com DRC, a poliamina natural espermidina regula positivamente a SIRT1 e atenua a calcificação vascular.

A SIRT6 é significativamente regulada negativamente no tecido da artéria radial de pacientes com DRC e calcificação vascular. Além disso, a deleção de SIRT6 em VSMCs exacerbou a calcificação vascular em camundongos com DRC. SIRT6 se liga e desacetila o fator de transcrição 2 relacionado ao runt (Runx2), que desempenha um papel na diferenciação de osteoblastos e na morfogênese óssea, acelerando sua degradação e limitando a transdiferenciação osteogênica de VSMCs.

No modelo de ratos com DRC, o aumento dos níveis de proteína SIRT3 pode melhorar a função mitocondrial, inibir o estresse oxidativo mitocondrial e limitar a calcificação das CMLV. Esses efeitos protetores podem estar relacionados à capacidade da SIRT3 de regular a sinalização da AMPK 187.

doença renal policística

A doença renal policística autossômica dominante (ADPKD) é uma doença genética causada por policistina-1 (PKD1) ou policistina-2 (PKD2) Causada por uma mutação, aproximadamente 1 em 400–1,{{8} } pessoas são afetadas. A ADPKD é caracterizada por múltiplos cistos renais bilaterais que substituem o tecido renal normal, levando à insuficiência renal.

O potencial papel patogênico das SIRTs na ADPKD está em um estágio inicial. No entanto, foi demonstrado que silenciar ou inibir farmacologicamente a SIRT1 reduz a formação de cistos em camundongos. Os efeitos deletérios da SIRT1 na ADPKD são atribuídos à sua função na inibição da proteína supressora do tumor retinoblastoma (Rb) e p53, promovendo assim o crescimento contínuo das células epiteliais e a formação de cistos. Com base nesses achados, a eficácia da nicotinamida oral, um inibidor de altas doses de SIRTs, foi testada em pacientes com DRPAD. O estudo mostrou que os suplementos dietéticos de nicotinamida eram seguros e toleráveis, mas não tiveram efeitos benéficos; não houve diferença na alteração do volume renal total ajustado à altura entre os grupos de nicotinamida e placebo após 12 meses de tratamento.

doença auto-imune

O papel potencial das SIRTs nas doenças autoimunes é um campo emergente com poucos dados disponíveis atualmente. No entanto, estudos pré-clínicos e clínicos indicam que a SIRT1 desempenha um papel na patogénese de várias doenças autoimunes. Os níveis de mRNA e proteína da SIRT1 na urina de pacientes com nefrite lúpica ativa foram significativamente mais elevados do que os de pacientes em remissão e de pessoas saudáveis. Além disso, a expressão da SIRT1 está intimamente relacionada com anticorpos anti-DNA de fita dupla (dsDNA) em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico com e sem nefrite. Um estudo analisou amostras de sangue periférico de 367 pacientes com LES e 290 indivíduos saudáveis ​​e descobriu que a variante do promotor SIRT1 rs3758391 alterava a incidência da doença e que o alelo T rs3758391 era um fator de risco para nefrite lúpica. Em camundongos MRL/lpr propensos à nefrite lúpica, a administração de RNA de interferência curta (siRNA) SIRT1 reduziu o dano patológico, os níveis de anticorpos anti-dsDNA e a deposição renal de IgG. A SIRT1 é altamente expressa em células B virgens e pode regular epigeneticamente as respostas de anticorpos desacetilando histonas e não-histonas.

Rins envelhecidos

Os rins são altamente sensíveis ao processo de envelhecimento e tornam-se mais suscetíveis a danos agudos e crónicos à medida que envelhecemos. Estudos pré-clínicos descobriram que a atividade renal da SIRT1 diminui com a idade, acompanhada pela perda de pools intracelulares de NAD+, levando ao aumento do inchaço mitocondrial e à destruição das cristas. A restrição calórica melhorou as anormalidades mitocondriais em camundongos idosos com deficiência de Sirt1-mas não deficientes em Sirt1- e a deleção direcionada de Sirt1 em podócitos acelerou o dano renal e a senescência celular em camundongos idosos. Da mesma forma, o nocaute do gene Sirt1 pode levar à senescência prematura das células endoteliais, enquanto a administração do ativador Sirt1 ou do mononucleotídeo de nicotinamida precursor NAD + pode aumentar a elasticidade renal em camundongos durante o envelhecimento. A restrição calórica também pode aumentar a expressão da SIRT6, enfraquecer a sinalização do NF-κB e melhorar a função renal em camundongos idosos. Em relação à SIRT3, o fenótipo promotor de longevidade de camundongos sem receptor de angiotensina tipo IA (AT1AR) é paralelo à expressão de Nampt e Sirt3 nas células tubulares renais, com aumento da densidade mitocondrial e redução do estresse oxidativo.

Visando sirtuins

Dados os profundos benefícios para a saúde conferidos pelas SIRTs, a descoberta de compostos ativadores da sirtuína (STACs) é um objetivo importante na área (Tabela 3). O primeiro STAC identificado foi o resveratrol, que se acredita ativar a SIRT1 agindo como um modulador alostérico e reduzindo o KM do NAD+ e dos peptídeos acetilados, embora esse mecanismo de ação seja controverso. Quase 200 ensaios clínicos de resveratrol estão em vários estágios de conclusão. Na maioria das doenças para as quais o resveratrol foi testado, o tratamento tem efeitos neutros. A principal razão para esta falta de proteção é a biodisponibilidade limitada do resveratrol, que é um grande obstáculo à aplicação terapêutica deste composto. Para superar esta limitação, pequenas moléculas sintéticas foram desenvolvidas para estimular SIRTs com maior afinidade que o resveratrol. No entanto, esta abordagem é desafiadora porque os inibidores enzimáticos são muitas vezes mais fáceis de desenvolver do que os ativadores. Os inibidores enzimáticos normalmente funcionam interferindo diretamente no sítio catalítico, enquanto os ativadores requerem um sítio de ligação alostérico distinto do substrato para funcionar adequadamente. Até o momento, quatro STACs sintéticos, SRT1720, SRT2104, SRT2183 e SRT3025, demonstraram aumentar a atividade da SIRT1 e limitar os danos renais em vários modelos experimentais, e o SRT2104 e o SRT3025 entraram em ensaios clínicos. Até agora, a maioria destes ensaios produziu resultados neutros. No entanto, alguns ensaios do SRT2104 relataram efeitos benéficos no perfil lipídico em pacientes com diabetes tipo 2, na histologia da pele em pacientes com psoríase e na inflamação e coagulação induzida por lipopolissacarídeos em indivíduos saudáveis. Várias preocupações de segurança surgiram com STACs sintéticos, por exemplo, foi relatado que o SRT3025 induz pró-arritmias potencialmente fatais.

Outra forma de aumentar a atividade enzimática das SIRTs é suplementar pequenas moléculas que aumentam os níveis de NAD+, como o NAD+ exógeno ou seus precursores. A biodisponibilidade do NAD+ também pode ser aumentada bloqueando a degradação do NAD+, por exemplo, inibindo a NADase CD38. O inibidor de CD38 TNB-738 liga-se simultaneamente a dois epítopos de CD38 diferentes e pode inibir efetivamente a atividade da enzima CD38 in vitro, levando a um aumento nos níveis intracelulares de NAD+ e na atividade de SIRT. Os dados disponíveis de ensaios clínicos indicam que os tratamentos direcionados ao NAD são seguros. No entanto, esta abordagem carece de seletividade de isoformas SIRT, o que pode dificultar a sua adequação como composto terapêutico.

Conclusão e perspectivas futuras

Desde a primeira descoberta das SIRTs, a compreensão desta família de proteínas tornou-se cada vez mais abrangente. Embora os estudos iniciais tenham se concentrado na identificação de substratos-chave para a atividade enzimática da SIRT, estudos subsequentes apoiaram a ideia de que a SIRT regula agrupamentos funcionais de proteínas alvo para orquestrar respostas fisiológicas coordenadas em uma variedade de processos celulares, incluindo metabolismo, estresse oxidativo e estimulação, sobrevivência celular. e estabilidade do genoma. Os dados existentes sugerem que as SIRTs são críticas para equilibrar a infinidade de estressores em órgãos metabolicamente ativos, incluindo o rim, afetando a fisiologia e a fisiopatologia. O aumento da compreensão da complexa regulação das vias metabólicas e não metabólicas pela SIRT em vários tipos de células renais pode proporcionar uma oportunidade única para identificar novos alvos para o tratamento de uma ampla gama de doenças renais. As intervenções direcionadas à SIRT têm grande potencial no tratamento de doenças renais e no combate às doenças renais relacionadas à idade, como evidenciado pelos poderosos efeitos dos STACs em modelos experimentais. Infelizmente, os esforços intensivos na investigação pré-clínica produziram apenas algumas pequenas moléculas em estudos clínicos. A tradução de moduladores SIRT da bancada para a clínica é dificultada pela falta de compostos candidatos seletivos direcionados a subtipos individuais de SIRT e pela potência moderada, biodisponibilidade limitada e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos fracos dos candidatos existentes. ser impedido. Os primeiros dados clínicos sobre o SRT2104 em distúrbios metabólicos, psoríase e inflamação fornecem um forte apoio para a investigação contínua de novos ativadores SIRT. No futuro, esta terapia direcionada à SIRT poderia potencialmente ser usada para aumentar a expectativa média de saúde dos seres humanos.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindorimdoença. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos na saúde renal.

A doença renal, também conhecida como doença renal, é uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de produtos residuais e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.