A carga sombria da encefalomielite miálgica não diagnosticada/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) na sociedade: retrospectiva e prospectiva — à luz da COVID-19

3 Departamento de Desenvolvimento e Projetos, Riga Stradins University, 16 Dzirciema Str, LV-1007 Riga, Letônia; Asja.Lunga

Abstrato:

Introdução: A encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (EM/CFS) é um distúrbio multissistêmico complexo e pouco compreendido, com fadiga severa não aliviada pelo repouso e outros sintomas, que levam a reduções substanciais na atividade funcional e na qualidade de vida. Devido à etiologia pouco clara, o tratamento dos pacientes é complicado, mas um dos problemas iniciais é o processo diagnóstico insuficiente. O aumento no número de pacientes com ME/CFS não diagnosticados tornou-se especificamente relevante à luz da pandemia de COVID-19. O objetivo desta pesquisa foi investigar os problemas de pacientes potenciais ME/CFS não diagnosticados, com uma previsão hipotética da expansão da SFC pós-viral como consequência do COVID-19 e seu impacto na sociedade. Métodos: A pesquisa teórica foi baseada na estimativa de fatores clássicos que presumivelmente afetam o escopo do diagnóstico de ME/CFS e sua atribuição às circunstâncias da Letônia, bem como uma revisão da literatura para avaliar a interação potencial entre ME/CFS e COVID{{3} } como um novo agente contribuinte. O desenho empírico do estudo consistiu em duas partes: A primeira parte foi dedicada a uma comparação dos dados autorrelatados de pacientes com EM/CFS com aqueles de pessoas com sintomas semelhantes a EM/CFS, mas sem diagnóstico. Esta parte previa a criação de uma assunção do "status quo" da carga sombra de ME/CFS, não abordando o impacto do COVID-19. A segunda parte teve como objetivo investigar dados de pesquisas de ex-pacientes com COVID-19 sobre a presença de sintomas de ME/CFS, 6 meses após serem acometidos por COVID-19.

Métodos estatísticos descritivos e analíticos foram utilizados para analisar os dados obtidos. Resultados: Os dados recebidos assumem que os dados obtidos anteriormente sobre a prevalência de ME/CFS de {{0}},8 por cento na população letã são apropriados, e a revisão da literatura relata uma prevalência de 0 .2–1,0 por cento nos países desenvolvidos. Em relação à reciprocidade de ME/CFS e COVID 19, a revisão de literatura mostrou carência de pesquisas nesse campo. Os resultados empíricos mostram uma autoestima bastante semelhante entre pacientes com ME/CFS e pacientes não diagnosticados com longa experiência da doença, enquanto ex-pacientes com COVID-19 apresentam uma gravidade significativamente menor desses problemas. Notavelmente, "sofrimento psicológico (ansiedade)" e "fadiga episódica" são sintomas significativamente predominantes relatados por ex-pacientes de COVID-19 em comparação com pacientes com ME/CFS e pacientes não diagnosticados antes da pandemia de COVID-19. Os resultados de nossa análise preveem que o valor total dos custos médicos diretos para pacientes não diagnosticados (pagamentos diretos) é superior a 15 milhões de euros por ano (na Letônia), e isso pode aumentar em pelo menos 15% devido às consequências da COVID-19. Conclusões: ME/CFS cria um fardo sombrio significativo para a sociedade, mesmo considerando apenas os custos médicos diretos de pacientes não diagnosticados – o número dos quais na Letônia é provavelmente pelo menos cinco vezes maior do que o número de pacientes identificados.

Simultaneamente, a COVID-19 pode induzir complicações de longa duração e condições crônicas, como SFC pós-viral, e aumentar essa carga. Os dados da pesquisa da Letônia pressupõem que os pacientes com ME/CFS não são um grupo de alto risco para COVID-19; no entanto, a COVID-19 causa sintomas relevantes para ME/CFS em pacientes. Isso aumenta a necessidade de acompanhamento dos pacientes por mais tempo após a recuperação dos sintomas da COVID- 190 s, a fim de prevenir complicações e progressão de doenças crônicas. No contexto de maior incerteza epidemiológica e da possibilidade de graves consequências pós-virais, as medidas preventivas estão se tornando significativamente mais importantes; uma abordagem diagnóstica integrada e um tratamento adequado podem reduzir esse fardo no futuro. Palavras-chave: encefalomielite miálgica; síndrome da fadiga crônica; ME/CFS; COVID-19; diagnóstico; impacto na sociedade.

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1. Introdução

Nos últimos anos, surgiram as pré-condições para um aumento no número de pacientes com encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS), e a taxa de crescimento pode ter contribuído para a pandemia de COVID{{0}}. A COVID-19 pode induzir complicações de longa duração e condições crônicas, como a SFC pós-viral, que é um distúrbio multissistêmico grave, complexo e pouco compreendido, caracterizado por sintomas que duram pelo menos seis meses, com fadiga incapacitante grave não aliviada pelo repouso e outros sintomas – muitos de natureza autonômica ou cognitiva – incluindo fadiga profunda, disfunção cognitiva, distúrbios do sono, dores musculares e mal-estar pós-esforço, que levam a reduções substanciais na atividade funcional e na qualidade de vida [1]. A prevalência desta doença em países desenvolvidos parece estar dentro da faixa de 0.2-1 por cento, mas isso é altamente dependente da definição de caso, área geográfica, sexo e idade [2]. Esta doença ocorre mais comumente entre as idades de 20 e 50 anos [1], causando assim uma carga significativa para as pessoas em idade ativa e para a sociedade como um todo. Revisão sistemática e meta-análise da prevalência de (ME/CFS), realizada em 2020, estimou de forma abrangente a prevalência de ME/CFS em 0,89%, com mulheres aproximadamente 1,5–2-vez maior que os homens em todas as categorias. No entanto, as taxas de prevalência variaram amplamente - particularmente por definições de caso e métodos de diagnóstico [3]. Na Letónia, o número de doentes diagnosticados com ME/CFS é significativamente inferior ao sugerido pelos dados disponíveis na literatura científica sobre a prevalência desta doença.

Portanto, no âmbito deste estudo, foi planejado comparar os dados autorrelatados sobre sintomas observados em pacientes com EM/CFS com aqueles em pessoas com sintomas semelhantes aos de EM/CFS, mas sem diagnóstico. Isso foi necessário para avaliar a probabilidade e a extensão de ME/CFS latentes na Letônia. Simultaneamente, foi levantada a hipótese de que o COVID-19 pode contribuir para o número de pacientes não diagnosticados com ME/CFS, e espera-se que os resultados obtidos sejam relevantes também para outros países. Na Letônia, os primeiros casos confirmados de COVID-19 foram identificados em março de 2020 (Figura 1). Consequentemente, no outono de 2020, as circunstâncias permitiram a análise de 6 meses de dados de exposição específicos de ME/CFS para pacientes afetados por COVID-19 em março de 2020. O número de pacientes afetados por COVID-19 foi relativamente pequeno em março de 2020, e isso nos permitiu desenvolver uma coorte de alta cobertura para conduzir o estudo. Além disso, foi realizada uma revisão da literatura para comparar os dados obtidos neste estudo empírico com os dados de outros estudos. A revisão da literatura foi dedicada aos fatores clássicos que supostamente afetam o escopo do diagnóstico de ME/CFS e a interação causal entre ME/CFS e COVID{13}} como um novo fator contribuinte. Consequentemente, o objetivo desta pesquisa foi investigar os problemas de possíveis pacientes com ME/CFS não diagnosticados na Letônia, com uma previsão hipotética da expansão de uma SFC pós-viral como consequência do COVID-19 e seu ônus para a sociedade . A carga de ME/CFS não diagnosticada pode ser descrita como uma carga sombra. Para atingir o objetivo desta pesquisa, foram definidas as seguintes tarefas:

- Estimar a literatura sobre fatores clássicos que presumivelmente afetam o escopo do diagnóstico de ME/CFS e sua atribuição às circunstâncias da Letônia, bem como realizar uma revisão da literatura para avaliar a relação potencial entre ME/CFS e COVID-19 como um novo agente contribuinte e sua reflexão na literatura científica;

- Analisar os dados da pesquisa realizada tanto para pacientes com ME/CFS quanto para pessoas com sintomas semelhantes aos de ME/CFS, mas sem diagnóstico (anterior à pandemia de COVID-19), a fim de comparar determinados aspectos socioeconômicos e aspectos de gestão da doença para pacientes e pacientes potenciais não diagnosticados. Os dados da pesquisa de pacientes com ME/CFS foram previamente analisados ​​em um estudo comparativo com a Itália e o Reino Unido. Por outro lado, os dados de pacientes não diagnosticados não foram analisados ​​previamente; no entanto, esses dados criam um potencial significativo para avaliar o impacto sombra do ME/CFS;

- Testar a possível interação entre COVID-19 e ME/CFS em circunstâncias letãs, realizando uma pesquisa de ex-pacientes com COVID-19 sobre a presença de sintomas de ME/CFS;

- Fazer previsões preliminares sobre o potencial impacto sombrio da ME/CFS na sociedade, limitando este estudo aos custos diretos para os pacientes.

A primeira seção deste artigo é dedicada aos aspectos teóricos e revisão da literatura, seguida da descrição dos métodos e materiais utilizados na pesquisa empírica e da apresentação dos resultados. A seção de discussão chama a atenção para o possível impacto do ME/CFS na sociedade à luz da COVID-19. A publicação é finalizada por conclusões e recomendações para pesquisas futuras.

2. Antecedentes Teóricos e Revisão da Literatura

Contemplações teóricas são elaboradas nesta seção, com o foco inicial em fatores clássicos que supostamente afetam o escopo diagnóstico de ME/CFS, e sua atribuição às circunstâncias letãs. A classificação de diagnósticos é um desses fatores, e a abordagem da Organização Mundial da Saúde é usada para esses fins na Letônia. Classificar ME/CFS pela Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde da Organização Mundial da Saúde (CID-10), principalmente, dois códigos CID-10—código G93.3 (síndrome de fadiga pós-viral/ encefalomielite miálgica (ME)) e código 52.82 (síndrome da fadiga crônica (CFS))—são usados ​​[5]. A encefalomielite miálgica (EM), identificada como uma nova entidade clínica com características distintivas em 1956, foi originalmente considerada uma doença neuromuscular [6]. Por sua vez, várias definições de caso foram desenvolvidas para melhorar a comparabilidade e reprodutibilidade de pesquisas clínicas e estudos epidemiológicos. Desde que a primeira definição de caso "ME" foi desenvolvida em 1986, 25 definições de caso/critérios diagnósticos foram criados com base em três fatores conceituais (etiologia, fisiopatologia e distúrbios de exclusão). Esses fatores podem ser categorizados em quatro categorias (ME, ME/CFS, CFS e SEID (transtorno de intolerância ao esforço sistêmico)) [7]. Existem oito definições de caso e critérios diagnósticos mais citados, que podem ser aplicados para cada uma das seguintes categorias:

- CFS (Fukuda et al. (US Center for Disease Control (CDC, 1994)) [8], Holmes et al.

(1988) [9], australiano (1990) [10], Oxford (1991) [11]);

- ME (Ramsay et al. (1992) [12] e Critérios de Consenso Internacional (ICC, 2011) [13]);

- ME/CFS (Critérios de Consenso Canadense (CCC, 2003) [14]), e;

- SEID (IOM, 2015) [15], de acordo com o foco do transtorno primário [7].

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O SEID foi proposto pelo Institute of Medicine (IOM, agora National Academies of Medicine (NAM), Washington, DC, EUA) para resolver a confusão diagnóstica, como uma nova entidade clínica para substituir o "ME/CFS". SEID é definido por fadiga crônica, "mal-estar" pós-esforço e sono não reparador, bem como intolerância ortostática e/ou comprometimento cognitivo [16]. No entanto, os critérios de caso do SEID não fazem justiça nem ao ME nem ao CFS nem às suas definições. Além disso, além da impossibilidade teórica de substituir duas definições diferentes por uma nova definição, os critérios de caso SEID também são aplicáveis ​​a subconjuntos de pessoas com outras doenças – por exemplo, esclerose múltipla (EM) e lúpus – e condições psicológicas – por exemplo , depressão maior – enquanto apenas um subconjunto de pessoas com diagnóstico de SFC atende ao diagnóstico de SEID. A introdução do SEID não resolveu o impasse, mas evidenciou as incertezas dos diagnósticos e a necessidade de buscar novas abordagens para melhorar o processo diagnóstico. Os autores deste artigo assumem que a descoberta de biomarcadores e o uso de capacidades de aprendizado de máquina são as abordagens mais avançadas para melhorar o processo de diagnóstico. Vários estudos originais e revisões de literatura demonstram o potencial dos biomarcadores no diagnóstico de ME/CFS e a contribuição da medicina de precisão e cuidados de saúde personalizados [17-19]. A Rede Europeia de Pesquisa ME/CFS (EURO MENA) (na qual a Letônia é representada pela Universidade Riga Stradins) estabeleceu um banco de dados para pesquisa ativa de biomarcadores na Europa, denominado projeto EURO MENA ME/CFS Biomarker Landscape [20]. Na Letônia, a investigação de biomarcadores ME/CFS também é incentivada e apoiada pelo projeto de Pesquisa Aplicada e Fundamental do Conselho de Ciências da Letônia No lzp-2019/1-0380 "seleção de biomarcadores em ME/CFS para estratificação de pacientes e vigilância/otimização do tratamento".

Por sua vez, a inteligência artificial e o aprendizado de máquina podem apoiar muito o processo de diagnóstico; no entanto, os problemas com a identificação inicial dos pacientes permanecem atuais. Nesse processo, os médicos de clínica geral (GPs) têm um papel importante, e os participantes do EURO MENA realizaram uma revisão da literatura sobre o conhecimento e a compreensão dos GPs sobre ME/CFS (os artigos eram principalmente do Reino Unido), concluindo que a descrença e a falta de conhecimento e a compreensão da EM/CFS entre os GPs é generalizada, e os atrasos diagnósticos resultantes constituem um fator de risco para doença grave e prolongada. A falha em diagnosticar ME/CFS torna as tentativas de determinar sua prevalência e, portanto, seu impacto econômico, problemáticas [21]. Além disso, uma pesquisa de especialistas acadêmicos e clínicos que são participantes do EURO MENA foi realizada para obter percepções do conhecimento e compreensão dos GPs sobre ME/CFS, e os resultados desta pesquisa relataram que a falta de conhecimento e compreensão de ME/CFS entre os GPs é uma das principais causas de diagnósticos perdidos e tardios, o que torna problemáticas as tentativas de determinar a incidência e prevalência da doença e medir seu impacto econômico. Também contribui para a carga da doença por meio de má gestão em seus estágios iniciais [22]. Uma pesquisa comparativa de pessoas com ME/CFS na Itália, Letônia e Reino Unido, realizada em nome do Grupo de Trabalho de Socioeconomia do EURO MENA, indicou que os médicos de clínica geral têm mais frequentemente a responsabilidade principal pelos cuidados médicos na Letônia do que na Itália ou no Reino Unido, e isso provavelmente reflete o fato de que na Letônia os GPs desempenham o papel de guardião dos pacientes no processo de diagnóstico e tratamento [23].

Um fator determinante adicional é o envolvimento dos pacientes na mensuração dos resultados e no manejo da doença. Uma revisão da literatura realizada há 10 anos concluiu que a qualidade e aceitabilidade das medidas de resultados relatadas pelo paciente (PROMs) revisadas eram limitadas e as recomendações para a avaliação relatada pelo paciente eram difíceis [24]. Havia discrepâncias claras entre o que foi medido na pesquisa e como os pacientes definiram sua experiência de EM/CFS. Foi recomendado que o desenvolvimento/avaliação do PROM futuro deve procurar envolver os pacientes de forma mais colaborativa, a fim de medir os resultados de importância usando métodos de avaliação relevantes e confiáveis ​​[24]. 10 anos depois, a situação é mais abrangente, e uma revisão de literatura define no total 15 ferramentas derivadas de resultados relatados pelo paciente (PRO) (usadas em 50 ensaios clínicos randomizados (ECRs)) juntamente com duas medidas comportamentais para adolescentes (4 ECRs) . A revisão fornece de forma abrangente o padrão de escolha das ferramentas de avaliação para intervenções em ECRs para ME/CFS [25]. No entanto, o ambiente dos ECRs é diferente do ambiente em que os pacientes vivem diariamente.

Tendo em conta os desafios identificados que acompanharam o processo de recolha de PROs no quotidiano dos doentes com ME/CFS, os representantes dos países membros do EURO MENA definiram uma visão sobre a criação de uma aplicação e uma plataforma web para o self dos doentes com ME/CFS -empoderamento e gestão de doenças, onde os usuários-alvo são pessoas que sofrem de ME/CFS, e o desafio prático é o diagnóstico, estratificação e monitoramento de ME/CFS em nível de GP, apoiado pelo consórcio de médicos virtuais, como bem como a autoconsciência do paciente e a navegação prática adequada no sistema de saúde [26]. Este projeto está atualmente em processo de busca de financiamento. Ao mesmo tempo, a pandemia de COVID-19, decorrente do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), impactou severamente a população mundial, com uma grande taxa de mortalidade. De acordo com as lições de epidemias passadas, pesquisas anteriores sobre recuperação pós-epidemia e pós-infecção sugeriram que as complicações incluem o desenvolvimento de fadiga severa. Certos fatores, como a gravidade da infecção, além da "tempestade de citocinas" experimentada por muitos pacientes com COVID-19, podem contribuir para o desenvolvimento de problemas de saúde posteriores [27].

À luz da incerteza epidemiológica da COVID-19·s, as questões das causas e consequências da doença permanecem atuais, e a SFC é um possível preditor e consequência da COVID-19. Uma revisão da literatura, que incluiu 1.161 estudos primários publicados entre janeiro de 1979 e junho de 2019, concluiu que os quatro fatores causais mais comuns de ME/CFS foram: imunológicos (297 estudos), psicológicos (243), infecções (198) e neuroendócrinos ( 198) [28]. As causas podem ser amplamente caracterizadas de acordo com o transtorno primário (ME—viral, CFS—desconhecido, ME/CFS—inflamatório, SEID—multissistêmico), sintomas obrigatórios (ME e ME/CFS—neuroinflamatório, SFC e SEID—fadiga e/ou mal-estar). ) e condições exigidas (ME—agente infeccioso, ME/CFS, CFS, SEID—sintomas associados à fadiga, por exemplo, duração da doença) [7].

Portanto, o aumento no número de pacientes com ME/CFS não diagnosticados está se tornando especificamente relevante à luz da pandemia de COVID-19. Teoricamente, a avaliação do impacto econômico dessa doença poderia ser baseada no nível atual de custos (diretos, indiretos e intangíveis) para a sociedade, por meio de técnicas de modelagem e previsão. No entanto, os dados sobre a prevalência de ME/CFS são amplamente dispersos e os dados sobre o impacto financeiro são ainda mais incertos. No âmbito do EURO MENA, representantes da Irlanda no Grupo de Trabalho Socioeconômico realizaram um estudo qualitativo sobre a compreensão do impacto econômico do ME/CFS na Irlanda [29]. As barreiras e custos de saúde identificados estão descritos na Figura 2.

Os participantes do estudo mencionado descreveram uma série de problemas e custos relacionados à obtenção do diagnóstico de ME/CFS. Conforme descrito no estudo, alguns levaram anos, com inúmeras visitas a médicos de família, consultores e outros profissionais de saúde, para que sua doença fosse identificada ou mesmo reconhecida. Os participantes destacaram como muitas vezes eram passados ​​de um profissional de saúde para outro. Em muitos casos, as consultas para obter um diagnóstico eram pagas do próprio bolso, com um custo pessoal significativo [29].

Na pesquisa teórica sobre a interação causal entre ME/CFS e COVID-19, o objetivo foi identificar os principais achados sobre a reciprocidade de ME/CFS e COVID-19. A busca foi realizada no Medline (via PubMed) e outras bases científicas relevantes (sem restrição de período de publicação). As seguintes palavras-chave de pesquisa foram usadas: ("COVID-19") OR ("coronavírus") OR ("SARS-COV-2") AND ("síndrome da fadiga crônica") OR ("encefalomielite miálgica" ) OU ("CFS") OU ("ME/CFS"). O fluxograma do processo de seleção é mostrado na Figura 3.

Um total de 21 artigos foram identificados usando a estratégia de busca supracitada (Figura 3). Após a remoção das duplicatas usando o software de gerenciamento de referências (EndNote, Clarivate Analytics), 20 artigos foram selecionados para título e resumo, e 7 artigos foram excluídos por não serem publicados em periódicos revisados ​​por pares. Os 13 artigos restantes foram selecionados de acordo com os critérios de elegibilidade; Foram excluídos 5 artigos com texto completo por não relevância para o tema ou itens de pesquisa e, portanto, 8 artigos foram incluídos na análise. Os principais achados da revisão de literatura são apresentados em uma tabela resumo dos achados (Tabela 1); esta tabela fornece informações importantes sobre os autores da pesquisa, tipo de pesquisa e a soma dos dados disponíveis sobre os principais resultados.

O período de publicação da literatura científica identificada não foi definido, mas a primeira publicação relevante foi datada de outubro de 2020, e mais artigos de pesquisa foram publicados em 2021. A Tabela 1 mostra os principais resultados da pesquisa da literatura científica publicada em periódicos revisados ​​por pares. Note-se que os autores prestam atenção não apenas aos sintomas, mas também às mudanças nos indicadores de qualidade de vida.

3. Materiais e Métodos de Pesquisa Empírica

Esta seção é dedicada à pesquisa empírica conduzida pelos autores para investigar a carga sombra de ME/CFS e sua interação causal com a COVID-19 no contexto da Letônia. Para atingir o objetivo e os objetivos da pesquisa empírica, o desenho do estudo consistiu em duas partes (Figura 4):

(1) A primeira parte foi dedicada à comparação de dados autorreferidos de pacientes com ME/CFS com aqueles de pessoas com sintomas semelhantes aos de ME/CFS, mas sem diagnóstico, obtidos pela pesquisa realizada antes da COVID{{ 2}} pandemia. Esta parte previa a criação de uma suposição sobre o "status quo" da carga sombra de ME/CFS — não abordando o impacto do COVID-19 — na Letônia.

(2) A segunda parte teve como objetivo investigar os dados de pacientes com COVID-19 pesquisados ​​sobre a presença de sintomas de ME/CFS, 6 meses após serem afetados por COVID-19, na Letônia.

A primeira pesquisa de pacientes (Dados S1) foi projetada principalmente para obter informações gerais (por exemplo, idade, sexo, educação etc.) cotidiano, fontes de assistência e compreensão e conscientização sobre a doença. O objetivo da pesquisa foi indicado na parte introdutória do questionário – avaliar o conhecimento dos pacientes sobre EM/CFS, cuidados de saúde recebidos e problemas relacionados ao impacto da EM/CFS na qualidade de vida. O questionário foi dirigido a pessoas que experimentaram fadiga crônica por pelo menos seis meses que não poderia ser reduzida por repouso, dor de cabeça, dores musculares, linfonodos aumentados, dor nas articulações, dor no pescoço, problemas de memória, problemas de sono e outros sintomas típicos. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Riga Stradins (Decisão nº 6-3/3, 25 de outubro de 2018, Riga), lançada em fevereiro de 2019 e teve duração de dois meses. A pesquisa foi distribuída através de GPs, bem como na plataforma de rede social Mammamuntetiem. lv (acessado em 18 de fevereiro de 2019; um portal para famílias e pais) que foi mais relevante para a estrutura de potenciais pacientes (usado principalmente por pessoas entre 20 e 50 anos).

Um total de 306 respostas válidas foram recebidas, das quais 75 eram de pacientes com diagnósticos G93.3, R53 e B94.8, enquanto 231 entrevistados relataram sintomas semelhantes a SFC, mas não foram diagnosticados (Figura 2). Os resultados das pesquisas de pacientes com EM/CFS diagnosticados foram investigados no âmbito da Pesquisa Comparativa de Pessoas com EM/SFC de Brenna et al. na Itália, Letônia e Reino Unido [23]. Ao mesmo tempo, os dados de pacientes não diagnosticados não foram devidamente analisados ​​e, neste estudo, os autores enfatizam os problemas dos pacientes não diagnosticados e o possível aumento em seu número devido à pandemia de COVID{11}}. Portanto, a segunda pesquisa foi dedicada a possíveis pacientes com ME/CFS na fase pós-COVID{13}}. Os dados desta pesquisa foram obtidos de uma coorte de ex-pacientes com COVID-19 estabelecidos no banco de dados Genoma da população letã do biobanco nacional [38], de acordo com a aprovação do Comitê de Ética Médica Central (Letônia) nº 01-29. 1/5034 (23 de setembro de 2020, Riga). ME/CFS foi um objetivo secundário deste questionário; portanto, os dados para o presente estudo limitaram-se a questões sobre a presença de sintomas do tipo ME/SFC e qualidade de vida. Na Letônia, os primeiros casos confirmados de COVID-19 foram identificados em março de 2020 e, consequentemente, os ex-pacientes com COVID-19 afetados em março de 2020 foram pesquisados ​​em outubro e novembro de 2020, para estabelecer um {{27} }mês período de exposição específico de ME/CFS.

Ambos os questionários (entre outros) continham perguntas sobre sintomas relevantes para SFC, de acordo com os critérios do CDC-1994 (Fukuda). A definição de caso e os critérios CDS-1994 foram escolhidos, pois EURO MENA sugere usar principalmente a definição Fukuda e a definição CCC, que identificam um grupo de pacientes mais gravemente afetado. A definição do CDC-1994 pareceu mais robusta e menos provável de ser afetada por variações nos métodos de coleta de dados [1]. O limiar foi definido como quatro sintomas acompanhantes necessários, de acordo com Fukuda et al. [8,39]. Além disso, a medição da qualidade de vida foi realizada. Os pacientes foram solicitados a classificar sua qualidade de vida (QV) em uma escala de 0 a 100 (onde 100 representa a melhor QV possível e 0 a pior) para o ano anterior ao início de doença, e para o ano imediatamente anterior à conclusão do inquérito. O nível atual de qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliado usando a medida EuroQol-5D-5L (tradução certificada: EQ-5D-5L Letão para Letônia). Métodos estatísticos descritivos e analíticos foram utilizados para a análise dos dados obtidos.

Na seção Discussão, os dados estatísticos fornecidos pelas autoridades nacionais competentes da Letônia também foram usados ​​para fazer previsões preliminares sobre o potencial impacto sombra de ME/CFS na sociedade.

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4. Resultados

Esta seção apresenta os resultados de duas pesquisas de acordo com a metodologia de pesquisa: A primeira—uma pesquisa de "status quo"—compara dados de dois grupos de entrevistados antes da pandemia de COVID-19: dados auto-relatados de ME/CFS pacientes e de pessoas com sintomas semelhantes aos de ME/CFS, mas sem diagnóstico. A segunda pesquisa apresenta dados de ex-pacientes com COVID-19 para analisar a presença de sintomas semelhantes a ME/CFS e prever a expansão de ME/CFS. Os principais dados da estatística descritiva da primeira pesquisa são apresentados na Tabela 2; Houve 75 respostas válidas de pacientes ME/CFS, consistindo de 62 mulheres e 13 homens (20 pacientes com código de doença G93.3, 46 pacientes com código de doença R53 e 11 pacientes com código de doença B94.8; dois pacientes tiveram diagnósticos duplos ). Em relação aos pacientes potencialmente não diagnosticados, houve 231 respostas preenchidas (com participação diferente no preenchimento de determinadas questões), mas, em ambos os grupos, a proporção de mulheres foi a mesma – 82,7 por cento . A idade média dos pacientes foi de 50 anos (os entrevistados variaram de 17 a 81 anos), enquanto para as pessoas não diagnosticadas foi de 45 anos. Outras informações sociodemográficas mostram que 60% dos pacientes eram casados; em ambos os grupos, cerca de um terço dos entrevistados morava sozinho. Além disso, 43 por cento dos pacientes eram graduados, mas uma proporção maior (mais da metade) de pessoas não diagnosticadas com diplomas de ensino superior foi observada. Além disso, os resultados comparativos são apresentados na Tabela 2 sob os seguintes itens – renda familiar (pelo membro da família), pagamentos diretos para mitigar as consequências da doença e síndrome, número e variabilidade dos sintomas, número de investigações, dificuldade de explicar o doença e síndrome, e qualidade de vida.

Supõe-se que essa doença tenha impactos significativos na renda pessoal, pois os pacientes muitas vezes ficam impossibilitados de trabalhar e desembolsam recursos do próprio bolso para o tratamento. Para avaliar a situação financeira dos doentes na Letónia, foram utilizados para comparação os dados do Gabinete Central de Estatística sobre o rendimento médio disponível (líquido) por membro do agregado familiar. Na Letónia, o rendimento médio disponível (líquido) por membro do agregado familiar em 2019 foi de 6 994 euros [40]. De acordo com os dados da pesquisa, 48 dos pacientes com ME/CFS (73,9%) relataram renda líquida inferior à média por membro da família, mas ainda, em média, gastaram mais de 1.140 euros por ano no alívio dos sintomas. No grupo de pessoas não diagnosticadas, 141 inquiridos (66,2 por cento ) reportaram um rendimento líquido inferior à média por membro do agregado familiar, com um pagamento do próprio bolso ligeiramente inferior de 979 euros por ano para a mitigação dos sintomas e suas consequências.

Os pacientes apresentaram em média 7 a 8 sintomas diferentes e 9% dos pacientes apresentaram mais de 10 sintomas. Significativamente, pessoas não diagnosticadas relataram mais de 6 sintomas em média, e 197 (85,3%) de 231 entrevistados relataram mais de 3 sintomas de longo prazo semelhantes aos sintomas de ME/CFS, que é o limite para os critérios de Fukuda. O número de investigações antes de chegar ao diagnóstico, em média, foi de 6, e 43% dos pacientes indicaram que mais de 12 meses se passaram desde os primeiros sintomas até chegar ao diagnóstico. Não houve diferença significativa no número de investigações entre pacientes e pessoas não diagnosticadas, mas para o último grupo, não resultou em diagnóstico. Ambos os grupos indicaram alta variabilidade nos sintomas (mais de 70 por cento), e as pessoas não diagnosticadas eram mais propensas a descrever seus sintomas como uma variável. A dificuldade em explicar os sintomas pode ser uma das maiores dificuldades para os pacientes com EM/SFC (quase 27% dos pacientes relataram dificuldades em explicar seus sintomas aos médicos, 47% aos familiares, 27% aos amigos e 40% aos empregadores) . O ponto mais crítico para ambos os grupos é a explicação de seus sintomas para familiares e empregadores.

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Em relação à eficácia das terapias, 64 por cento dos pacientes notaram a eficácia da medicação (medicamentos de prescrição e OTC), e 52 por cento dos pacientes relataram a eficácia de métodos não medicamentosos (fisioterapia, psicoterapia, osteopatia, homeopatia, nutrição e suplementos alimentares) e métodos complexos. A abordagem complexa provavelmente oferece benefícios adicionais ao tratamento, levando em consideração a natureza multissintomática e a etiologia do quadro. Nenhum cuidador além da família foi relatado; os pacientes principalmente cuidavam de si mesmos. Na parte empírica da pesquisa sobre a investigação da interação entre ME/CFS e COVID-19, a pesquisa de ex-pacientes de COVID-19 (a segunda pesquisa) foi realizada como parte do projeto sobre a avaliação dos dados da coorte de ex-pacientes com COVID-19 estabelecida no Banco de Dados Genoma do Biobanco Nacional da População Letã. Levando em conta que os primeiros casos confirmados de COVID-19 foram identificados em março de 2020, foi necessário um período de 6-meses para obter dados de ME/CFS e ex-pacientes de COVID-19 — afetados por COVID-19 em março de 2020 — foram pesquisados ​​em outubro e novembro de 2020. Em março de 2020, havia 204 casos confirmados de COVID-19 na Letônia [4]. Posteriormente, os pacientes afetados pela COVID{17}} em março de 2020 foram convidados a se voluntariar para uma pesquisa por telefone em outubro-novembro de 2020. Respeitosamente, 120 pessoas concordaram e responderam a perguntas sobre sintomas de ME/CFS e qualidade relacionada à saúde da vida. Consequentemente, a amostra abrange mais da metade dos pacientes infectados em março de 2020, e os dados obtidos são estatisticamente significativos.

Os dados da pesquisa mostraram que 53 pacientes (44,2%) dos 120 entrevistados que não haviam sido diagnosticados com ME/CFS antes da pandemia de COVID-19 relataram pelo menos um dos sintomas característicos da SFC, de acordo com os critérios de Fukuda; 20 entrevistados (16,7%) relataram 4 ou mais sintomas específicos da SFC simultaneamente. Para comparar a predominância dos sintomas que ocorrem em ex-pacientes com COVID{10}} com dados de pacientes com ME/CFS e pacientes não diagnosticados antes da COVID{11}}, os dados relevantes são resumidos na Figura 5. Os dados mostram ( Figura 5) que o sintoma predominante em pacientes com EM/SFC é "dificuldade de concentração", enquanto em pacientes não diagnosticados o "humor deprimido" predomina e os "distúrbios do sono" colocam um fardo igualmente pesado em todos os grupos de pacientes. Significativamente, pacientes não diagnosticados e ex-pacientes com COVID{15}} têm níveis notavelmente mais altos de "sofrimento psicológico (ansiedade)" em comparação com pacientes com ME/SFC. "Dor muscular" e "dor de cabeça" são muito menos comuns em ex-pacientes com COVID{16}}, mas "dor de garganta" é substancial. "Distúrbios de memória" ocorrem mais em pacientes não diagnosticados. "Pressão arterial flutuante", "mal-estar geral, como por gripe", "distúrbios urinários" e "linfonodos aumentados" são mais comuns em pacientes com EM/SFC. Em relação às diferentes manifestações de fadiga, deve-se notar que a "fadiga persistente" é mais comum em ex-pacientes com COVID{17}} e pacientes com ME/SFC, enquanto a "fadiga flutuante" é mais comum em pacientes não diagnosticados. A "fadiga episódica" é relativamente menos comum em pacientes com ME/CFS, mas é predominante em ex-pacientes com COVID-19 e pacientes não diagnosticados. Ex-pacientes com COVID{19}} também são caracterizados por "temperatura flutuante" e dominância ligeiramente maior de "distúrbios gastrointestinais" em comparação com pacientes com ME/CFS e pacientes não diagnosticados.

Figura 5. A prevalência de sintomas relatados por pacientes com ME/CFS e pacientes não diagnosticados antes da COVID-19 (a primeira pesquisa) e por ex-pacientes com COVID-19 6 meses após a infecção (a segunda pesquisa), como uma porcentagem do número total de casos relatados de sintomas em cada grupo.

Notavelmente, 95% dos entrevistados pós-COVID-19 relataram o início dos sintomas após serem afetados pelo COVID-19. Isso permite a suposição de COVID-19 como agente causador de SFC e provavelmente de ME/CFS.

Com relação às medidas de qualidade de vida relacionada à saúde, o EuroQol-5D-5L foi utilizado para analisar a autoestima dos pacientes nos seguintes domínios: mobilidade (sem/problemas para andar), auto-estima -cuidados (sem/problemas para lavar ou vestir), atividades usuais (por exemplo, trabalho, estudo, tarefas domésticas, atividades familiares ou de lazer – sem/problemas para fazer atividades usuais), dor/desconforto (sem/dor ou desconforto) e ansiedade/depressão (não/ansioso ou deprimido). Os resultados estão resumidos na Figura 6.

Dados sobre pacientes com ME/CFS (74 entrevistados), bem como pacientes não diagnosticados (196 respondentes) e ex-pacientes com COVID-19 (20 entrevistados) que relataram quatro ou mais sintomas semelhantes a ME/CFS, foram usados ​​para obter dados comparáveis. Os resultados mostram (Figura 6) uma autoestima bastante semelhante entre pacientes com ME/CFS e pacientes não diagnosticados com longa experiência da doença, enquanto ex-pacientes com COVID-19 mostram uma gravidade significativamente menor desses problemas. É importante notar que não há diferença considerável na qualidade de vida autorreferida (usando a EVA) entre o grupo de pacientes com EM/SFC e o grupo de pessoas não diagnosticadas (Tabela 2) antes da doença e no último ano. Significativamente, a qualidade de vida antes da doença era relativamente baixa (pontuação inferior a 75 em 100), considerando a idade média dos grupos-alvo, e isso incentiva pesquisas mais profundas no contexto da qualidade de vida geral da população letã.

5. Discussão

Conforme mencionado na seção Materiais e Métodos, esta seção é complementada com dados estatísticos fornecidos pelas autoridades nacionais competentes da Letônia, de modo a contribuir com previsões preliminares sobre o potencial impacto sombra de ME/CFS na sociedade. Os dados previamente analisados ​​do Centro Letão de Prevenção e Controle de Doenças (CDPC) e do Serviço Nacional de Saúde (NHS) da Letônia indicaram provisoriamente uma alta prevalência de ME/CFS na Letônia. Os dados do CDCP da atenção primária indicaram que aproximadamente 700 pacientes tinham CID-10 código G93.3 atribuído, enquanto havia aproximadamente 15,000 com CID{{6} } código R53 e cerca de 70 com código B94.8. No total, estes constituem cerca de 0,8 por cento da população letã, que é consideravelmente maior do que a prevalência encontrada em outras populações comparáveis ​​[1]. Ao discutir esses dados na rede EURO MENA, a prevalência parecia muito alta. No entanto, uma análise da literatura mostra que ainda não há definições claras da classificação exata das doenças relacionadas e definições de casos. Além disso, novas abordagens, novas designações de doenças e nomenclatura de conjuntos de síndromes estão surgindo. GPs, por outro lado, apontam para problemas em fazer um diagnóstico preciso [21-23]. Nestas circunstâncias, é possível que os dados obtidos sobre a prevalência de 0,8 por cento na Letónia sejam adequados, tendo em conta que a revisão da literatura relata uma prevalência de 0,2-1,0 por cento nos países desenvolvidos [2].

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De acordo com os dados do Escritório Central de Estatísticas da Letônia, no início de 2020, a população da Letônia era de aproximadamente 1.908,000 pessoas [41]. Assim, a prevalência da doença pode variar de 3.816 a 19.080 pacientes na Letônia. Em 2019, os dados do NHS mostram que 3.142 pacientes com códigos de diagnóstico G93.3 (síndrome da fadiga pós-viral), R53 (mal-estar e fadiga) e B94.8 (sequelas de outras doenças infecciosas e parasitárias especificadas) receberam o tratamento do Orçamento do Estado. A pesquisa de potenciais pacientes com ME/CFS realizada no escopo desta pesquisa mostra que pessoas não diagnosticadas relataram mais de 6 sintomas em média, e 197 (85,3%) de 231 entrevistados relataram mais de 3 sintomas semelhantes a SFC de longo prazo, o que é o limite para os critérios de Fukuda. Ao mesmo tempo, não houve diferença significativa na qualidade de vida autorreferida entre o grupo do paciente e o grupo da pessoa não diagnosticada. Esses dados confirmam um alto nível de pacientes não diagnosticados na Letônia.

Em relação à correlação com COVID-19, pode-se geralmente supor que a síndrome da fadiga pós-viral (encefalomielite miálgica (EM)) é uma consequência lógica da infecção viral. No entanto, no que diz respeito ao CFS existem atualmente dados insuficientes para confirmar ou rejeitar estatisticamente esta interação. A revisão da literatura revelou uma carência de pesquisas nesta área. A presente pesquisa indica que o número de pacientes com ME/CFS não diagnosticados pode aumentar em pelo menos 15% devido à pandemia de COVID-19. Nessas circunstâncias, a pandemia de COVID-19 apresenta um novo desafio potencial para aumentar a carga sombra de ME/CFS. Os dados da pesquisa de pacientes letões com COVID-19 relatam resultados alarmantes para sintomas semelhantes a SFC após a infecção por COVID-19. Atenção especial deve ser dada ao fato de que "sofrimento psicológico (ansiedade)" e "fadiga episódica" são sintomas significativamente prevalentes relatados por ex-pacientes com COVID-19, em comparação com pacientes com ME/CFS e pacientes não diagnosticados antes do COVID -19 pandemia. Medições de qualidade de vida relacionadas à saúde de acordo com o EuroQol-5D-5L mostram melhores resultados em pacientes ex-COVID-19 em comparação com pacientes ME/CFS e pacientes não diagnosticados antes da COVID{ {16}} período, mas isso pode ser explicado pelo período de tempo relativamente curto em que os sintomas persistentes podem ser observados em ex-pacientes com COVID-19.

No que diz respeito ao encargo financeiro sombra da ME/CFS na sociedade, no que diz respeito aos custos diretos enfrentados pelos pacientes em potencial, os dados da pesquisa podem ser úteis para prever o custo aproximado do tratamento por paciente. De acordo com os dados da pesquisa, 73,9% dos pacientes com ME/CFS relataram renda líquida inferior à média por membro da família, mas ainda, em média, gastaram mais de 1.140 euros por ano no alívio dos sintomas. No grupo de pessoas não diagnosticadas, 66,2 por cento dos inquiridos relataram rendimento líquido inferior à média por membro do agregado familiar, com um pagamento do próprio bolso ligeiramente inferior de 979 euros por ano para a mitigação das consequências da doença.

Assumindo que o número real de pacientes na Letônia é, por exemplo, de 15.770 pacientes, conforme previsto pelo CDPC, e cada um deles gasta 979 euros por ano para reduzir as consequências da doença, o custo médico direto total para pacientes não diagnosticados é mais superior a 15 milhões de euros por ano e pode aumentar em pelo menos 15% em resposta à influência do COVID-19.

Nessas circunstâncias, os programas de prevenção podem desempenhar um papel significativo e fornecer benefícios econômicos como prevenção primária e prevenção secundária para minimizar os atrasos no diagnóstico associados ao aumento da gravidade da doença e ao aumento dos custos [42]. Os dados sobre qualidade de vida também são dignos de nota, pois a qualidade de vida antes da doença, conforme relatado pela pesquisa, foi relativamente baixa (pontuação inferior a 75 em 100) considerando a idade média dos grupos-alvo (45-50 anos). ), e isso incentiva pesquisas mais profundas no contexto da qualidade de vida geral da população letã.

A presente pesquisa cria a base para determinar o "status quo" de pacientes não diagnosticados com ME/CFS na Letônia e propõe uma visão para o desenvolvimento adicional do cenário à luz da COVID-19. Simultaneamente, o estudo apresenta várias limitações, sendo a mais substancial delas relacionada à formação da coorte de ex-pacientes de COVID-19, levando em consideração que é necessário um período de 6-meses para avaliar a presença de EM/ Sintomas da SFC. O número mais significativo de casos confirmados de COVID-19 na Letônia foi observado em dezembro de 2020 (Figura 1); assim, no segundo semestre de 2021, seria valioso dar continuidade a este estudo, com maior cobertura de pacientes.

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6. conclusões

Chegamos à conclusão de que ME/CFS cria um fardo sombrio significativo para a sociedade, mesmo levando em conta apenas os custos médicos diretos de pacientes não diagnosticados – o número dos quais na Letônia é provavelmente pelo menos cinco vezes maior do que o número de pacientes identificados. Situação semelhante pode ser observada em outros países. Simultaneamente, a hipótese tende a ser confirmada de que o COVID-19 pode contribuir para o número de pacientes não diagnosticados com ME/CFS, e o COVID-19 pode induzir complicações duradouras e condições crônicas, como pós-virais CFS—e aumentar essa carga. Os dados da pesquisa da Letônia pressupõem que os pacientes com ME/CFS não fazem parte do grupo de alto risco para COVID- 19; no entanto, a COVID-19 causa sintomas relevantes para ME/CFS em pacientes. Isso aumenta a necessidade de monitoramento dos pacientes por mais tempo após a recuperação dos sintomas da COVID-19·s, a fim de prevenir complicações e a progressão de doenças crônicas, incluindo ME/SFC. No contexto de maior incerteza epidemiológica e a possibilidade de graves consequências pós-virais, as medidas preventivas estão se tornando significativamente importantes, bem como o uso integrado dos critérios, identificação de biomarcadores e o auxílio de inteligência artificial para fins de diagnóstico e tratamento adequado , o que poderia ajudar a reduzir esse fardo no futuro. O aumento do risco de piores resultados da COVID{10}} deve ser levado em consideração na tomada de decisões em relação a riscos individuais e populacionais, medidas de prevenção e detecção.

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