Inibidores de SGLT-2 e desfechos cardiorianos em pacientes com ou sem diabetes tipo 2: uma meta-análise de 11 CVOTs
Mar 18, 2022
Dario Giugliano1,2*, Miriam Longo1, Lorenzo Scappaticcio2, Giuseppe Bellastella1,2, Maria Ida Maiorino2,3e
Catarina Esposito2,3
Abstrair
Contexto: Foi sugerido que os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2) reduzem ocardiorenalrisco em pacientes com diabetes tipo 2 (T2D). O objetivo deste estudo é fornecer uma atualização de todos os grandes cardiovasculares ensaios de resultados (CVOTs) com inibidores SGLT-2 para avaliar seuscardiorenaleficácia em pacientes com e sem T2D.
Métodos:Uma pesquisa eletrônica até 30 de setembro de 2021 foi realizada no PubMed, EMBASE, no Banco de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas e ClinicalTrials.gov. para determinar julgamentos elegíveis. Incluímos CVOTs comparando qualquer Inibidor SGLT-2 com placebo, relatando cardiovascular desejado ourenalresultados e com uma duração de acompanhamento de em pelo menos 6 meses.
Resultados:Foram incluídos onze CVOTs, com dados de cinco inibidores SGLT-2 (empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, ertugliflozin e sotaglifozin) e 77.541 participantes. Na análise geral, o risco de mortalidade por CV composto ou internação por insuficiência cardíaca (HF) foi reduzido em 23% (HR=0,77, IC 95% 0,73-0,82, P<0.001) compared="" with="" placebo,="" with="" no="" significant="" heterogeneity="" (i2="26%," p="0.20)," and="" irrespective="" of="" the="" presence="" of="" t2d="" (p="" for="" interaction="0.81)" and="" age="" (="">65 vs≤65 anos, P para interação=0,78). O risco de mortalidade por CV, mortalidade total e a internação por HF foi significativamente reduzida em 16%, 13% e 32%, respectivamente; da mesma forma, o risco do compostorenalo desfecho foi reduzido em 35% (HR=0,65, IC 95% 0,56-0,75), com heterogeneidade moderada (I2=32%). Em a análise de 6 CVOTs relatando os dados, o risco de grandes eventos cardiovasculares (MACE) foi reduzido em 12%, com baixa heterogeneidade (I2=21,2%, P=0,19) e independentemente da presença da doença cv estabelecida na linha de base (P para interação=0,46).
Conclusões:Terapia com inibidores SGLT-2 em pacientes com cardiometabólico erenaldoenças resultam em uma redução sustentada a moderada do óbito ou internação por CV composto para HF, redução robusta do HF erenaldesfechos, redução moderada da mortalidade por CV, mortalidade total e MACE.
Keywords:Ensaios de desfechos cardiovasculares, diabetes tipo 2, inibidores SGLT-2,CardiorenalResultados
Contato:joanna.jia@wecistanche.com
Cistanchepode aliviardoença renal
Introdução
Inibidores do co-transporte de glicose de sódio 2 (SGLT-2) foram inicialmente desenvolvidos para o tratamento de diabetes tipo 2 (T2D) para o efeito da redução dos níveis de glicose no sangue através do aumento da excreção de glicose na urina [1]. Em ensaios de segurança cardiovascular exigidos pela FDA, também identificados como os ensaios de desfecho cardiovascular (CVOTs) [2], os pacientes com T2D foram tipicamente divididos pela presença ou ausência de doenças cardiovasculares estabelecidas. No entanto, uma vez que sua eficácia na redução do risco de insuficiência cardíaca ou progressão de crônicarima doença foi apurada [3-6] e considerada em grande parte independente das alterações de linha de base e dependentes do tempo na hemoglobina glicada [7], surgiu a hipótese de que suacardiorenalos benefícios podem não ser necessariamente devido à redução da glicose e também podem ser encontrados em indivíduos sem diabetes. O teste Te DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) foi o primeiro a incluir pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida independentemente da presença de T2D: o estudo mostrou que dapagliflozina reduziu o risco de agravamento de eventos de insuficiência cardíaca e morte cardiovascular e melhorou os sintomas em pacientes com ou sem T2D.
Métodos
Estratégia de pesquisa e seleção de estudos
Essa revisão sistemática foi baseada nas diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysiss) [9]. O protocolo não foi registrado em nenhuma plataforma. Pesquisamos pubmed, EMBASE, o Banco de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas, e Clinical-Trials.gov para identificar todos os ensaios elegíveis comparando a eficácia dos inibidores SGLT-2 com o placebo em pacientes adultos com ou sem T2D. Os termos utilizados para a pesquisa foram "co-transportadores de glicose de sódio 2 inibidores", "empagliflozin", "canagliflozin", "dapagliflozin", "ertugliflozin", "sotaglifozin", "placebo", "desfechos cardiorenais", "rimresultados", "MACE", "insuficiência cardíaca" e "ensaios controlados randomizados". A pesquisa foi filtrada para incluir apenas ensaios controlados randomizados (RCTs) ou meta-análises de dados humanos. As buscas foram feitas até 30 de setembro de 2021. Excluímos estudos observacionais não randomizados, registros, ensaios em andamento sem resultados, séries duplicadas, meta-análise, resumos e comunicações orais. Os dados foram extraídos por D.G. e M.L., com conflitos sobre a inclusão do estudo resolvidos por consenso. Os critérios de seleção pré-especificados incluíram: (1) ensaios controlados randomizados comparando qualquer inibidor SGLT-2 com placebo; (2) RCTs relatando cardiovasculares desejadas ourenalresultados; (3) Os RCTs concluídos antes da orientação da FDA de 2008 [2] e (4) duração de seguimento de pelo menos 6 meses.
Extração de dados e avaliação da qualidade Os resultados dos relatórios de ensaios (resultados de ensaios primários e publicações secundárias subsequentes) e seus materiais complementares que acompanham foram utilizados como fonte primária de informação. Os dados recuperados incluíram características do estudo, características dos pacientes, intervenções e medidas de desfecho, que incluíam as razões de risco (RH) e intervalos de confiança (IC) para desfechos cardiorenais. Em ensaios mais recentes examinando os efeitos de alguns inibidores SGLT-2 (dapagliflozin ou empagliflozina) independentes da presença de T2D, fizemos análises de subgrupos avaliando o efeito dos inibidores SGLT-2 sobre o desfecho primário (morte ou internação por HF) em indivíduos com T2D vs sujeitos sem T2D, ou em indivíduos>65 anos versus sujeitos≤65 anos de idade. A ferramenta Risco de Viés de Colaboração Cochrane foi utilizada para avaliação da qualidade dos RCTs [10], incluindo geração de sequência, ocultação de alocação, cegueira, dados de resultados incompletos e relatórios de resultados seletivos. O risco de viés foi classificado como incerto, alto ou baixo.
Síntese e análise dos dados Os dados foram analisados utilizando-se o Stata, versão 16.0 (Stata Corp., College Station, TX). Todos os testes estatísticos foram de dois lados, e valores P<0.05 were="" regarded="" as="" significant.="" the="" efficacy="" outcomes="" for="" this="" meta-analysis="" were="" the="" effect="" of="" sglt-2="" inhibitors="" on="" the="" incidence="" of="" the="" composite="" of="" cv="" mortality="" or="" hospitalization="" for="" hf,="" cv="" mortality,="" total="" mortality,="" hospitalization="" for="" hf,="">rimresultados, e MACE. Foram realizadas análises subgrupos para a incidência do composto de mortalidade ou internação por HF de acordo com a presença de T2D na linha de base (YES vs NO) ou em indivíduos de 65 anos ou mais jovens versus pacientes com mais de 65 anos de idade, bem como para incidência de MACE de acordo com a presença da doença cv na linha de base (YES vs NO). Foram sintetizadas as razões de risco (HRs) e 95% de IC (intervalo de confiança) para os desfechos de eficácia. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo uso do teste Q de Cochran. A proporção de variação nos efeitos observados devido à heterogeneidade em vez de erro amostral foi avaliada utilizando-se o índice I2 [11] e os limiares de I2 descrevendo o grau de heterogeneidade foram de 25% ou menos (baixo), 26-75% (moderado) e superior a 75% (alto). Um Q estatístico P-valor de<0.10 was="" considered="" significant="" pooled="" summary="" estimates="" and="" 95%="" cis="" for="" efficacy="" outcomes="" were="" calculated="" according="" to="" a="" random-effects="" model="" using="" the="" paule-mandel="" method="" [12].="" publication="" bias="" was="" assessed="" with="" the="" egger="" test="" [13].="" the="" trim-and-fill="" method="" [14]="" was="" used="" to="" estimate="" the="" effect="" of="" publication="" bias="" (if="">
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Resultados
Características dos estudos incluídos
Dos 160 artigos selecionados para elegibilidade, 11 RCTs [8, 15-29] foram elegíveis e incluídos na meta-análise (arquivo adicional 1: Fig. S1). Suas características estão resumidas na Tabela 1. Os participantes eram todos adultos (>18 anos). Todos os testes foram multinacionais e patrocinados pela indústria. Os ensaios foram publicados entre 2015 e 2021, com 3 ensaios publicados em 2021. Todos os ensaios foram de grupo paralelo, design duplo-cego, e sua duração média variou de 0,75 a 4,2 anos. As populações estudadas variaram em tamanho de 1222 (SOLOISTWHF) a 17.160 (DECLARE) e tinham idade semelhante (faixa de 61,3 a 71,9 anos). Os dados de 77.541 participantes foram incluídos na análise.
O RESULTADO EMPA-REG comparou empagliflozina ao placebo em 7020 pacientes com T2D e doença cv estabelecida [15, 25]. O CANVAS comparou canagliflozina com placebo em 10.142 pacientes com T2D e apenas fatores de risco cv ou cv estabelecidos [16]. DECLARE comparou dapagliflozina ao placebo em 17.160 pacientes com T2DM e estabeleceu apenas fatores de risco cv ou cv [17]. CREDENCE comparou canagliflozina com placebo em 4401 pacientes com T2D e diabéticorimdoença [18, 26]. DAPA-HF comparou dapagliflozina ao placebo em 4744 pacientes com ou sem T2D e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida [8, 27, 28]. DAPA-CKD comparou dapagliflozina ao placebo em 4304 pacientes com ou sem T2D e crônicarimdoença [19, 29]. VERTIS-CV comparou ertugliflozin ao placebo em 8246 pacientes com T2D e doença cv estabelecida [20]. O IMPERADOR-R comparou empagliflozina com placebo em 3730 pacientes com ou sem T2D e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida [21]. SCORED comparou sotaglifozin com placebo em 10.584 pacientes com T2D e crônicorimdoença [22]. SOLIST-WHF comparou sotaglifozin com placebo em 1222 pacientes com T2D que foram recentemente hospitalizados por piora da insuficiência cardíaca [23]. EMPEROR-P comparou empagliflozina com placebo em 5988 pacientes com ou sem T2D e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada [24]. Os resultados primários dos 11 ensaios são dados na Tabela 1. De acordo com a ferramenta da colaboração Cochrane para avaliar o risco de viés, não houve grande risco de viés em qualquer estudo (Arquivo adicional 1: Fig. S2, Tabela S1).
Resultados Na análise geral, incluindo 11 ensaios com 77.541 participantes, o risco de mortalidade ou internação por TC composto foi reduzido em 23% (HR=0,77, IC 95% 0,73-0,82, P< 0.001)="" compared="" with="" placebo,="" with="" moderate="" and="" not="" significant="" heterogeneity="" (i2="26%," p="0.20)" (fig.="" 1="" and="" table="" 2),="" and="" no="" evidence="" of="" publication="" bias="" (egger="" test,="" p="0.46)." in="" the="" subanalysis="" of="" participants="" divided="" according="" to="" the="" presence="" or="" absence="" of="" t2d="" (fig.="" 3="" and="" table="" 2),="" there="" was="" no="" difference="" in="" the="" risk="" of="" the="" composite="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" hf="" between="" the="" two="" groups="" (p="" for="" interaction="0.81)." in="" the="" four="" trials="" that="" included="" participants="" with="" or="" without="" t2d="" (dapa-hf,="" dapa-ckd,="" emperor-r,="" and="" emperor-p),="" treatment="" with="" dapagliflozin="" (dapa)="" or="" empagliflozin="" (emperor)="" was="" associated="" with="" 26%="" (hr="0.74," 95%="" ci="" 0.64–0.84)="" and="" 23%="" (hr="0.77," 95%="" ci="" 0.64–0.91)="" lower="" risk="" of="" the="" composite="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" hf="" in="" patients="" with="" or="" without="" t2d,="" respectively.="" similarly,="" in="" three="" trials="" (dapa-hf,="" emperor-r,="" and="" emperor-p)="" treatment="" with="" dapagliflozin="" or="" empagliflozin="" was="" associated="" with="" 25%="" (hr="0.75," 95%="" ci="" 0.66–0.84)="" and="" 22%="" (hr="0.78," 95%="" ci="" 0.68–0.88)="" lower="" risk="" of="" the="" composite="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" hf="" in="" patients="" older="" than="" 65="" years="" or="" 65-year-old="" or="" younger,="" respectively,="" with="" no="" significant="" interaction="" (p="0.78)" (fig.="" 4="" and="" table="">
Na análise geral, incluindo todos os 11 CVOTs, o risco de mortalidade por CV (Fig. 5 e Tabela 2), foi reduzida em 16% (HR=0,84, IC 95% 0,73-0,95) por tratamento com inibidores SGLT-2, com heterogeneidade moderada e significativa (I2=0,42%, P=0,07) e algumas evidências de viés de publicação (teste egger, P=0,047). O método de corte e integral indicou que esse viés de publicação não alterou a significância estatística da estimativa (HR 0,85, IC 95% 0,74-0,96). Da mesma forma, o risco de mortalidade total (Fig. 6 e Tabela 2), foi reduzido em 13% (HR=0,87, IC 95% 0,74-0,98) por tratamento com inibidores SGLT-2, com heterogeneidade moderada (I2=0,45%) e algumas evidências de viés de publicação (teste egger, P=0,042). Te heterogeneidade do método trim-and-full (I2=0%) e nenhuma evidência de viés de publicação (teste de Egger, P=0,85). Da mesma forma, o risco do compostorenaldesfecho (Fig. 2, Tabela 2) foi reduzido em 35% (HR=0,65, IC 95% 0,56-0,75), com heterogeneidade moderada, mas não significativa (I2=35%), mas sem evidência de viés de publicação (teste egger, P=0,15).
Na análise de 6 CVOTs (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE, CREDENCE, VERTIS-CV, SCORED) (Tabela 2), o risco de MACE foi reduzido em 12%, com baixa heterogeneidade (I2=21,2%, P=0,19). Não houve diferença no risco de MACE de acordo com a presença ou ausência da doença cv estabelecida na linha de base (P para interação=0,46).
Em todas as análises apresentadas em Figs. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, as razões de Perigo para os resultados específicos de dois ensaios sotaglifozin (SCORED e SOLOIST-HF), quando incluídos, eram como os dos outros inibidores SGLT-2 (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin).
Discussão
A atual meta-análise inclui a mais recente publicou grandes RCTs (SCORED, SOLIST-WHF e EMPEROR-P), proporcionando assim o mais contemporâneo avaliação do total de evidências disponíveis para SGLT-2 terapia inibidora e desfechos cardiorenais em pacientes com ou sem T2D. Os achados de 11 CVOTs envolvendo
77.541 pacientes mostram que o tratamento com inibidores de SGLT-2 reduziu o risco de morte ou internação por 23% na população geral, com heterogeneidade baixa e não significativa, sugerindo um efeito de classe plausível para o desfecho. Essa interpretação também parece apoiada pelas análises do subgrupo que indicam a falta de diferença significativa no risco reduzido do desfecho composto em pacientes com ou sem T2D, ou em indivíduos com 65 anos ou mais jovens versus aqueles com mais de 65 anos de idade. Embora os participantes do estudo EMPEROR-P [24] tenham sido agrupados por diferentes limiares de idade (>70 anos vs≤70 anos), isso pode não ter alterado a estimativa da Razão de Risco dada a ausência de heterogeneidade e interação entre os grupos.
77.541 pacientes mostram que o tratamento com inibidores de SGLT-2 reduziu o risco de morte ou internação por 23% na população geral, com heterogeneidade baixa e não significativa, sugerindo um efeito de classe plausível para o desfecho. Essa interpretação também parece apoiada pelas análises do subgrupo que indicam a falta de diferença significativa no risco reduzido do desfecho composto em pacientes com ou sem T2D, ou em indivíduos com 65 anos ou mais jovens versus aqueles com mais de 65 anos de idade. Embora os participantes do estudo EMPEROR-P [24] tenham sido agrupados por diferentes limiares de idade (>70 anos vs≤70 anos), isso pode não ter alterado a estimativa da Razão de Risco dada a ausência de heterogeneidade e interação entre os grupos.
estágio finalrimdoença, e morte de CV ourenalcausas, adicionando evidências ao seu efeito nefrutor. Ao confirmar nefroproteção por inibidores SGLT-2 com um risco reduzido do desfecho renal em 35%, a atual meta-análise, incluindo dez CVOTs relatando orenalo resultado parece questionar o efeito de classe dos inibidores SGLT-2 pelas seguintes razões: (1) o risco reduzido de desfecho renal não é significativo em todos os CVOTs; (2) além da canagliflozina, todos os outros inibidores (dapagliflozin, ertugliflozin, sotaglifozin e empagliflozina) não produzem uma nefroproteção significativa em pelo menos um CVOT; (3) há heterogeneidade significativa moderada e limítrofe (I2=35%, P=0,10) na meta-análise atual, provavelmente como consequência dos diferentes critérios utilizados para definir o desfecho renal; e (4) os piores resultados, em termos de amplazação dos intervalos de confiança, são observados em pacientes com HF, independente da presença de T2D. Em particular, o efeito benéfico da empagliflozina no desfecho renal foi significativamente maior no IMPERADOR-R do que no julgamento do IMPERADOR-P [33], sugerindo um grande efeito protetor da droga em pacientes com HF e uma fração de ejeção reduzida. É possível que a definição do desfecho renal possa ter desempenhado algum papel na discordância impressionante entre o efeito da empagliflozina na insuficiência cardíaca e os desfechos renais no julgamento do IMPERADOR-P. Essa discordância é extraordinariamente intrigante, pois os efeitos dos inibidores de SGLT-2 na internação por HF e o desfecho renal foram consistentemente rastreados em CVOTs anteriores. Como a empagliflozina reduziu o risco de internação por HF nessas duas populações de pacientes com HF (fração de ejeção reduzida ou preservada) independentemente de seu estado diabético de base, é concebível que a nefroproteção não seja o principal mecanismo pelo qual a empagliflozina pode impedir a internação por HF [34]. Já foi demonstrado que os inibidores SGLT-2 levaram a maiores benefícios em pacientes com NYHA classe II do que em pacientes com NYHA classe III ou IV e que o resultado composto de HF reduzido é independente do nível LVEF (<40%, 40%=""><50%, or≥50%)="" [35,="">
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Várias hipóteses foram formuladas na tentativa de explicar os efeitos de proteção cardiorenal dos inibidores SGLT-2, incluindo, embora não se limitando a um efeito diurético [37], alteração da utilização de substrato e sinalização celular através do aumento da lipólise no tecido adiposo com a subsequente geração de corpos cetona [38], fig. 5 parcelas florestais examinando o desfecho mortalidade cardiovascular em participantes de 11 CVOTs. Há heterogeneidade moderada nas análises (I2=42% de significância limítrofe)Página 9 de 11 Giugliano et al. Diabetologia Cardiovascular (2021) 20:236 aumento do nível de eritropoietina, hemoglobina e hematocríto que pode melhorar a oxigenação tecidcular [39] e melhorar o perfil lipídico e diminuir o nível de ácido úrico [40]. Além disso, o aumento da entrega de sódio à macula densa resulta em vasoconstrição do arteriolar aferente com posterior redução da pressão intraglomerular [41]. Independentemente do mecanismo exato, a melhora nos desfechos cardiorenais pelos inibidores SGLT-2 em pacientes com e sem T2D sugere propriedades protetoras inerentes. Até o momento, ainda não é possível identificar claramente subpopulações de pacientes sem T2D que se beneficiariam mais do tratamento com inibidores SGLT-2.
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Este estudo tem limitações potenciais que incluem o
uso de níveis agregados de dados de ensaio e alguma diferença em
os critérios exatos de inclusão/exclusão e definição de
resultados entre os ensaios. Além disso, nem todos os CVOTs têm
publicou os dados do subgrupo para todos os desfechos e, portanto, alguns ensaios não estão incluídos na análise para pontos finais individuais. Pontos fortes da atual meta-análise
são a inclusão de todos os CVOTs publicados até setembro
30, 2021, o número muito grande de participantes, o alto
qualidade dos ensaios que minimiza o risco de viés, e
a ausência de heterogeneidade significativa na maioria das análises,
que variavam de ausente a baixo ou moderado.
A relevância clínica desses resultados parece também destacada pelas evidências de que, para alguns desfechos, o benefício clínico é consistente independentemente da presença de T2D, idade avançada e doença cardiorenal. Com base nos resultados dos CVOTs, a FDA aprovou dapagliflozina (5 de maio de 2020) e empagliflozina (18 de agosto de 2021) para reduzir o risco de morte por CV e internação por HF em adultos com HF com fração de ejeção reduzida, independentemente de terem diabetes [42, 43].
Conclusões
Terapia com inibidores SGLT-2 resulta em um sustentado para redução moderada da morte ou internação por CV composto para HF, redução robusta de HF erenalresultado, e redução moderada do CV, mortalidade total e MACE. A mudança de um antihiperglicêmico comum droga para um agente com a provável indicação de cardiorenal proteção está em andamento e perto do objetivo. Contudo é improvável que estudos futuros vão mudar significativamente o cenário atual baseado em 11 CVOTs com mais de 75.000 pacientes.
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