Segurança da lubiprostona em pacientes pediátricos com constipação funcional: um ensaio não randomizado e abertoⅢ

DISCUSSÃO

Este estudo multicêntrico aberto de fase 3 avaliou a segurança e a tolerabilidade da lubiprostona oral durante 24 semanas em duas doses para o tratamento do PFC em crianças de 6 a 6 anos de idade.<18 years. Lubiprostone was shown to be well tolerated in patients with PFC. Most TEAEs in this study were of mild intensity and self-resolving. Those TEAEs leading to discontinuation of the study drug were also mostly GI disorders, primarily abdominal pain, and very few were serious or related to the study drug; most resolved upon discontinuation. 

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As diferenças na incidência de TEAEs observadas entre os grupos de tratamento podem não refletir um verdadeiro efeito clinicamente significativo porque a atribuição de dosagem foi baseada no peso e não randomizada entre pacientes comparáveis. A incidência de TEAEs neste estudo foi geralmente menor do que em ensaios clínicos anteriores de lubiprostona (12 ,15,16), exceto um ensaio(14). O TEAE mais frequentemente relatado em ambos os grupos de tratamento foi diarreia, um TEAE que foi observado em ensaios clínicos anteriores com lubiprostona e também em ensaios com polietilenoglicol, um laxante comumente usado (12,14–16,18–20).

The incidence of diarrhea observed in our study was either comparable to or higher than reported in prior trials investigating the same lubiprostone doses (12,14–16); the difference was most pronounced when compared with two other trials in adult constipation (which, for instance, reported diarrhea incidences of 5.0% and 3.4% with the 24-mcg dose) (12,16). In addition, vomiting and nausea occurred in >5% dos pacientes neste estudo; curiosamente, o vômito é um evento que não foi relatado em estudos com adultos que investigaram as mesmas doses de lubiprostona(12,15,16), mas foi relatado em taxas mais elevadas em um estudo anterior de PFC (9,2% e 15,6% em 12- mcg BID e 24-doses mcg BID, respectivamente) (14). As incidências de náusea em nosso estudo foram marcadamente mais baixas do que aquelas relatadas por PFC anteriores ou ensaios com adultos (variação de 18,5 a 31,7%) (12,14-16).

Embora os mecanismos fisiológicos responsáveis ​​pelos sintomas gastrointestinais sejam desconhecidos, um estudo anterior em voluntários saudáveis ​​normais mostrou que o tratamento com lubiprostona resultou em um atraso modesto no esvaziamento gástrico, o que pode contribuir para os TEAEs gastrointestinais observados(21). Tendo em conta o efeito gástrico, o cumprimento desigual da orientação para tomar lubiprostona com alimentos poderia explicar as diferenças na incidência de sintomas gastrointestinais entre os ensaios. Alternativamente, pode haver um impacto da idade, uma vez que a maioria dos ensaios foi realizada em pacientes adultos (12,14 16). Nossa análise de subgrupo avaliou o impacto das categorias de idade (6-9, 10-13 e 14-17 anos) no tipo de TEAEs, com a expectativa de um efeito geral relacionado à idade na tolerabilidade, embora diferenças estatísticas entre os subgrupos não tenham sido calculadas.

Nossa análise de subgrupo mostrou tendências numéricas para sexo e raça, embora sem significância estatística, mas um ensaio clínico recente não mostrou nenhum efeito de sexo, raça ou idade na eficácia da lubiprostona (22). A validação de qualquer relação potencial entre fatores demográficos e tolerabilidade e/ou eficácia da lubiprostona exigiria análises conduzidas em conjuntos de dados maiores. Nenhum sinal preocupante emergiu de sinais vitais, exames físicos abreviados e testes laboratoriais que contribuíram para a avaliação da segurança. Além disso, nenhuma evidência de qualquer anormalidade eletrolítica foi observada.

Embora nosso estudo não tenha sido desenvolvido para avaliar a eficácia, as avaliações dos investigadores sobre a eficácia do tratamento foram determinadas pelos investigadores na semana 12 e na semana 24 como moderadas a bastante eficazes, uma descoberta apoiada pelos dados de eficácia do ensaio pediátrico anterior e dos ensaios em adultos. (12,14 16). Em um estudo separado com lubiprostona no PFC, após um período de tratamento de 12- semanas, não houve diferença estatisticamente significativa no desfecho primário da taxa de resposta geral da evacuação espontânea (SBM) entre os grupos de lubiprostona e placebo. (18,5% para lubiprostona vs 14,4% para placebo; diferença de tratamento=4,1%; P=0,2245).

Alguns dos desfechos secundários considerados clinicamente importantes na revisão da FDA (dor abdominal, dor do SBM e frequência de episódios de incontinência) também foram avaliados, mas nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada após ajuste para comparações múltiplas (23). falta de poder estatístico para avaliar as diferenças entre os grupos devido ao baixo tamanho da amostra, ao desenho não cego e não randomizado e à falta de um braço placebo/comparador.

No entanto, deve-se considerar que este estudo apenas complementa os dados existentes sobre a segurança e tolerabilidade da lubiprostona; esses achados são amplamente apoiados por ensaios clínicos anteriores em adultos(12,15,16) e um ensaio em pacientes pediátricos (14) Em conclusão, este estudo em pacientes pediátricos mostrou que tanto a lubiprostona 12 mcg BID quanto a lubiprostona 24 mcg BID administradas por via oral foram bem toleradas, sem evidência de preocupações de segurança clinicamente significativas.

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