Segurança e soroconversão de imunoterapias contra infecção por SARS-CoV-2: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos, parte 3

Em relação ao treinamento de imunidade contra o novo patógeno SARS-CoV-2, estudos anteriores demonstraram sua capacidade de treinar imunidade adaptativa, que é a memória imunológica contra patógenos específicos [46].

Com o desenvolvimento contínuo da ciência e da tecnologia e o progresso contínuo da sociedade humana, a vida das pessoas está cada vez mais dependente da tecnologia e as pessoas estão gradualmente a perceber a importância da saúde. No entanto, a luta humana contra as doenças continua.

Atualmente, o mundo vive uma crise sanitária causada por novos patógenos. Este patógeno é novo e poderoso, causando graves vítimas e perdas económicas. As pessoas precisam pensar em como lidar com esse novo patógeno.

A imunidade torna-se particularmente crítica neste contexto. A imunidade é o mecanismo de autoproteção do corpo e sua capacidade de lutar contra patógenos externos. A imunidade forte pode tornar o corpo mais saudável e resistir eficazmente à invasão de vários patógenos. A imunidade insuficiente torna as pessoas propensas a várias doenças. Portanto, manter e aumentar a imunidade é muito importante.

Então, como aumentar a imunidade? Em primeiro lugar, precisamos manter bons hábitos de vida. Faça uma alimentação saudável e consuma diversos nutrientes em quantidade adequada; durma bem e garanta um tempo de sono adequado; exercite-se adequadamente para exercitar seu corpo e aumentar sua resistência. Além disso, você também pode fortalecer a imunidade e melhorar a resistência do organismo por meio de vacinação e outros métodos.

Para lutar contra novos agentes patogénicos, precisamos de ser proativos na nossa proteção. Manter uma imunidade forte não é apenas um comportamento pessoal, mas também uma responsabilidade social que todos deveriam cumprir. Precisamos usar métodos científicos e confiança firme para superarmos juntos este momento difícil. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Estas substâncias são muito importantes para a memória e a aprendizagem. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Dito isto, o paradigma de que a memória imunológica, se e somente se existir, na imunidade adaptativa tem sido constantemente desafiado devido à presença de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que são conservados evolutivamente na maioria dos organismos multicelulares e podem reconhecer especificamente micróbios infecciosos por meio do sistema imunológico inato. células [47].

Como contra-exemplo ao conceito dogmático, foi relatado que a memória imunológica inata envolvendo vias mediadas por PRR protege de forma cruzada corpos humanos de patógenos irrelevantes por meio de reprogramação epigenética em células imunes inatas [48].

Como resultado, a imunidade heteróloga desempenha um papel preventivo contra novos agentes patogénicos que são criticamente ameaçadores para os seres humanos sem medicamentos ou vacinas; esse papel também é conhecido como imunidade inata treinada [49]. A imunização BCG, originalmente concebida para a tuberculose infantil, uma doença infecciosa com altas taxas de morbidade e mortalidade, tem sido uma das vacinas mais prevalentes [9].

A indução de proteção inespecífica pela vacinação BCG foi demonstrada em estudos em animais e humanos [50,51], incluindo vários ensaios randomizados controlados (ECR) [52,53].

Por exemplo, foi demonstrado que a vacinação BCG protege de forma cruzada camundongos com deficiência imunológica combinada grave (SCID) contra candidíase disseminada em um resgate de sobrevivência de 30% a 100%, com vias independentes de linfócitos T e B envolvidas [50].

A proteção cruzada induzida em camundongos SCID vacinados com BCG foi guiada pela ativação da proteína 2 contendo o domínio de oligomerização de ligação ao nucleotídeo do receptor inato (NOD2) e alterações epigenéticas no local de trimetilação da histona 3 lisina 4 (H3K4me3) em regiões promotoras de TLR -4 , bem como outras citocinas inflamatórias em monócitos. Além disso, a vacinação BCG também foi sugerida para induzir a reprogramação epigenética de monócitos humanos em todo o genoma e produzir IL-1 contra a viremia causada pela infecção pelo vírus da febre amarela em estudos humanos [51].

Nesse cenário, a reprogramação epigenética é considerada um mecanismo crucial de treinamento da imunidade inata para desenvolver memória imunológica, regulando a ativação gênica com modificação de histonas, como metilação de H3K4 ou acetilação de H3K27. Da mesma forma, vários ensaios clínicos randomizados apoiaram o efeito imunológico heterólogo induzido pela vacinação BCG na redução da morbidade e mortalidade entre bebês, bem como crianças que sofrem de outras doenças infecciosas além da tuberculose [52,53].

Portanto, a imunidade heteróloga obtida com as vacinas BCG tem sido considerada uma medida preventiva e terapêutica para a infecção por SARS-CoV-2 [54].

Uma vacina morta ou inativada refere-se à injeção de patógenos que perderam sua capacidade de produzir doenças, mas mantêm a estrutura total ou parcial composta por múltiplos antígenos que podem ser fagocitados e digeridos por células apresentadoras de antígenos (APCs), principalmente células dendríticas (DCs), para realizar imunidade adaptativa após administração subcutânea ou intramuscular.

Então, as APCs carregadas de antígeno por meio das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade tipo II (MHC II) migrariam para órgãos linfóides secundários para preparar células T (Th) ingênuas auxiliares, o que ajuda as células B portadoras de antígeno a se diferenciarem em células B de memória ou células plasmáticas de vida curta que primeiro IgM secreto, depois passa por troca de classe de anticorpos para produzir IgG. Como a meia-vida da IgM é de aproximadamente 2 dias, a mudança do isotipo para IgG garantiria uma meia-vida prolongada de cerca de 20 dias, garantindo o efeito protetor durante a infecção [55]. Além de fornecerem múltiplos antígenos, as vacinas mortas ou inativadas são estáveis ​​e seguras, mas requerem diversas doses para provocar uma imunidade eficiente e amplamente protetora com suplementos adjuvantes [56].

Dito isto, as desvantagens das vacinas mortas ou inativadas incluem, por acaso, o patógeno inativado ter evoluído componentes de superfície para escapar da vigilância imunológica que ainda regulariam negativamente a resposta imunológica durante a vacinação [57]. No geral, as vacinas mortas ou inativadas têm sido consideradas potenciais candidatas à imunização ativa contra patógenos emergentes, por exemplo, o SARS-CoV-2.

As vacinas de subunidades, como um subtipo de vacinas inativadas, envolvem peptídeos imunogênicos de patógenos que são projetados para desencadear a memória de células T e B mediada por APC contra doenças infecciosas após administração subcutânea ou intramuscular de doses múltiplas mais adjuvantes.

O processo correspondente de indução de imunidade activa é semelhante ao das vacinas mortas ou activadas. Os antígenos candidatos em vacinas de subunidades são geralmente administrados por vetores geneticamente modificados, como vetores virais ou vetores bacterianos vivos para vacinas de DNA recombinante.

No caso do coronavírus, a proteína S como antígeno candidato para vacinas de subunidades e anticorpos neutralizantes mediaria a ligação do receptor ACE2 da célula hospedeira a patógenos virais, com os domínios de ligação ao receptor (RBD) das proteínas S sendo semelhantes no SARS-CoV{{ 3}} e SARS-CoV.

Especificamente, a proteína S compreende duas subunidades, S1 e S2. A subunidade S1 consiste em um domínio amino-terminal e um RBD.

O RBD se liga ao ACE2 como receptor alvo da célula hospedeira, o que inicia o processo de infecção. Portanto, as vacinas de subunidade são capazes de induzir anticorpos neutralizantes específicos do antígeno que teriam como alvo as proteínas S, evitando assim a propagação viral.

Esses antígenos apresentados nos ensaios clínicos aprovados pela FDA são comumente administrados diretamente ou usando vetores virais, incluindo adenovírus, ou vetores bacterianos, como probióticos. Além disso, vacinas verificadas à base de nanopartículas para vírus respiratórios [58] também são avaliadas nos ensaios clínicos registrados, onde os mRNAs codificados pelo antígeno S contidos em nanopartículas compostas por lipídios podem ser traduzidos diretamente em antígenos S funcionais após a inoculação.

Existem prós e contras de cada projeto de vacina. Por exemplo, as vacinas de ADN não são tão imunogénicas como o ARNm ou os produtos à base de proteínas [59], enquanto as vacinas de ARNm não são tão estáveis ​​como as vacinas de ADN.

As vacinas de vetores virais são geralmente mais imunogênicas do que aquelas que usam outros vetores, mas os vetores virais trariam eficácia reduzida devido à imunidade preexistente ao vetor [60]. As vacinas de subunidade, com foco na proteína S, a proteína viral crítica que se liga à ACE2 nas células hospedeiras, são consideradas mais seguras que as vacinas vivas atenuadas e mais específicas que as vacinas inativadas.

Com base em evidências sorológicas através de estudos divulgados, a maioria das vacinas proteicas, vacinas de RNA e vacinas inativadas requerem duas doses para fornecer níveis fortes de soroconversão com OR acima de 100, enquanto as vacinas de vetor viral podem exigir apenas uma dose para atingir o nível comparativamente forte de soroconversão (Tabela 3 e Figura 3). Os requisitos de armazenamento para vacinas proteicas, vacinas de DNA e vacinas de vírus inativados incluem temperaturas em torno de 2 a 8 ◦C (36 a 46 ◦F), enquanto as de vacinas de RNA podem variar entre os produtos, incluindo (1) 2 a 8 ◦C (36 a 8 ◦C). 46 ◦F) para uso instantâneo ou −20 ◦C (−4◦F) para armazenamento de longo prazo de mRNA-1723, e (2) −80 ◦C(−112 ◦F) para BNT162b1.

Sugere-se que as vacinas de vetor viral sejam armazenadas de 2 a 8 ◦C (36 a 46 ◦F) para uso imediato ou -20 ◦C (-4◦F) para armazenamento a longo prazo (Tabela 3) [61].

A imunidade passiva refere-se à transferência de imunidade humoral, na qual as imunoglobulinas protetoras envolvidas, IgG, em particular, são derivadas de indivíduos imunes para neutralizar patógenos em receptores não imunes [62].

Vacinas baseadas em imunidade passiva adquirida artificialmente foram aprovadas para profilaxia e terapêutica de doenças infecciosas, especialmente quando vacinas que visam imunidade ativa de longa duração não são preferidas, pois essas doenças são "corridas contra o tempo" [63]; por exemplo, vacinas que demonstraram reduzir a mortalidade entre pacientes com infecções virais graves, como vírus influenza A e vírus Ebola, envolveriam a injeção intravenosa de anticorpos protetores divididos do plasma convalescente de pacientes recuperados ou receptores de vacinas imunizados [64,65].

Da mesma forma, a transferência de plasma convalescente tem sido considerada candidata ao tratamento imediato para pacientes graves de COVID-19 por meio de medidas que incluem neutralização direta e imunomodulação, com esta última envolvida em (1) o bloqueio de citocinas ou complemento, (2) a prevenção de DC maturação ou (3) desencadeamento do desenvolvimento de células T reguladoras [66–68].

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