Papel dos biomarcadores de estresse renal urinário para o reconhecimento precoce de lesão renal aguda subclínica em pacientes gravemente enfermos com COVID-19

3. Resultados

3.1. Características da população estudada

Durante o período entre maio e 2{29}}20 de agosto, um total de 420 pessoas foram internadas nas áreas críticas do INER. Destes, 69 foram negativos para infecção por SARS-CoV-2; em 44 a infecção não pôde ser confirmada; 60 permaneceram no pronto-socorro por saturação hospitalar; e 20 morreram lá. O consentimento informado não pôde ser obtido para 196 pacientes. Assim, incluímos os 51 pacientes que forneceram consentimento informado para participação no estudo (Figura 1). Desses, 30 eram do sexo masculino (58,8%); a mediana de idade foi de 53 anos (IIQ: 40–61); 14 tinham hipertensão (27,5%); 16 tinham diabetes (31,4%); e 21 eram obesos 41,2%. Dos 51 indivíduos estudados, 25 desenvolveram LRA durante a internação (grupo com LRA, 49,0%) e 26 não desenvolveram LRA (grupo sem LRA, 51,0%). Um total de 11 indivíduos apresentava LRA estágio 1 (21,5%); 8 tinham LRA estágio 2 (15,6%); e 6 tinham LRA estágio 3 (11,7%). As características basais da população do estudo e as comparações entre o grupo com LRA e o grupo sem LRA são mostradas na Tabela 1.

Figura 1. Diagrama do estudo. Número de indivíduos que foram avaliados quanto à elegibilidade e indivíduos que foram incluídos no estudo

3.2. Desempenho de biomarcadores como preditores de LRA

Com base nos maiores valores de AUC, especificidade e acurácia, o biomarcador com melhor desempenho para predição de LRA durante todo o período de internação foi o NGAL com ponto de corte de 45 ng/mL. Considerando que a maioria dos pacientes desenvolveu LRA durante os primeiros 7 dias de internação, também determinamos o desempenho dos biomarcadores para predição de LRA no dia 7 (Tabela 2). O desempenho do NGAL foi significativamente melhor no dia 7 do que durante todo o período de hospitalização (AUC=0,771 vs. AUC=0,706; p=0,001 ). A combinação de [TIMP-2] × [IGFBP7] com ponto de corte de 0,2 (ng/mL)2/1000 foram os segundos melhores preditores de LRA, e o desempenho desses biomarcadores durante toda a internação foi semelhante ao de dia 7 (AUC= 00,682 vs. AUC= 00,671; p=00,632).

Tabela 1. Características basais da população estudada

AKI,lesão renal aguda; IMC,índice de massa corporal; VMI, ventilação mecânica invasiva; PaO2/FiO2, pressão parcial de oxigênio arterial/fração inspirada de oxigênio; pCO2, pressão parcial de dióxido de carbono; PEEP, pressão expiratória final positiva; SOFA, avaliação sequencial de falência de órgãos; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada; Esteroides sistêmicos: dexametasona, metilprednisolona; prednisona; NGAL, lipocalina associada à gelatinase neutrofílica; TIMP-2, inibidor tecidual de metaloproteinases 2; IGFBP7, proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina. * Os dados são expressos como medianas (intervalos interquartis). As comparações do grupo com LRA versus o grupo sem LRA foram feitas usando o teste qui-quadrado para variáveis ​​categóricas e U de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas. Os valores em negrito denotam significância estatística no nível p menor ou igual a 0,05.

Tabela 2. Desempenho de biomarcadores urinários para predição de lesão renal aguda em pacientes graves com COVID-19.

LRA, lesão renal aguda; AUC, área sob a curva de características operacionais do receptor; IC, intervalo de confiança; VPP, valor preditivo positivo; VPN, valor preditivo negativo; NGAL; lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos; TIMP-2, inibidor tecidual de metaloproteinases-2; IGFBP7, proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina.

3.3. O tempo até a LRA foi significativamente menor em indivíduos com valores mais elevados de NGAL urinário e [TIMP-2] × [IGFBP7]

Como NGAL 45 ng/mL apresentou os maiores valores de especificidade e acurácia, selecionamos esse valor de corte para a análise de sobrevida do tempo até a LRA durante a internação. Indivíduos com NGAL maior ou igual a 45 ng/mL foram comparados com aqueles com<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Valores elevados de urina [TIMP-2] × [IGFBP7] foram fatores de risco para LRA

A análise univariada indicou que os pacientes com LRA eram mais velhos (taxa de risco, HR {{0}},94, IC 95%: 0,9{{20}}–{ {61}}.99; apresentaram maior frequência de hipertensão (HR=6 0,02, IC 95%: 1,42–25,40; p=0 0,014); tinham níveis de [TIMP-2] × [IGFBP7] maiores ou iguais a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, IC 95%: 1,20 –21,67; e NGAL maior ou igual a 45 ng/mL (HR=4,00, IC 95%: 1,15–13,81; p=0,028). Após ajuste para possíveis variáveis ​​de confusão, a análise multivariada indicou que os fatores de risco para LRA durante o período de internação foram sexo masculino (HR=7,57, IC 95%: 1,28–44,8; p=0,026 ) e [TIMP-2] × [IGFBP7] Maior ou igual a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7,23, IC 95%: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (Tabela 3). No 7º dia de internação, após ajuste por idade e sexo, descobrimos que apenas [TIMP-2] × [IGFBP7] Maior ou igual a 0,2 (ng/mL) 2/1000 permaneceu associado ao risco de LRA ( HR=5,91, IC 95%: 1,06–32,7;

3.5. A mortalidade foi maior em indivíduos com LRA

Construímos uma curva de Kaplan-Meyer para mortalidade comparando o grupo de 25 pacientes que desenvolveramLRAdurante o acompanhamento com o grupo de 26 indivíduos sem LRA. A mortalidade dos indivíduos que desenvolveram LRA em qualquer momento da internação foi significativamente maior do que naqueles que nunca tiveram LRA, p=0,019 (Figura 4).

Figura 2. Eventos cumulativos de LRA de acordo com as concentrações urinárias de NGAL. LRA em indivíduos com NGAL urinário > 45 ng/mL (linha posterior) vs. LRA em indivíduos com NGAL urinário < 45 ng/mL (linha cinza) durante a hospitalização (p=0.028). O tempo 0 corresponde à internação hospitalar.

Tabela 3. Fatores de risco para lesão renal aguda em pacientes gravemente enfermos com COVID-19.

HR, razão de risco; IC, intervalo de confiança; NGAL; lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos; TIMP-2, inibidor tecidual de metaloproteinases 2; IGFBP7, proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina; CPK, creatina fosfokinase. As variáveis ​​foram inseridas no modelo quando o nível alfa do fator de risco foi menor que 0,15. Idade e sexo foram adicionados ao modelo independentemente do nível alfa. Os valores em negrito denotam significância estatística no nível p menor ou igual a 0,05.

Figura 3. Eventos cumulativos de LRA de acordo com as concentrações urinárias de [TIMP-2] × [IGFBP7]. LRA em indivíduos com [TIMP-2] urinário × [IGFBP7] > 0,2 (ng/mL)2/1000 (linha preta) vs. LRA em indivíduos com [TIMP-2] urinário × [IGFBP7] < 0,2 (ng/mL)2/1000 (linha cinza) durante a hospitalização (p=0,013). O tempo 0 corresponde à internação hospitalar.

Dos 25 indivíduos com LRA, 13 apresentaram LRA transitória (25,5%) e 12 apresentaram LRA persistente (23,5%). O CKD-EPI na alta foi semelhante em indivíduos com LRA persistente (79,5 mL/min/1,73m2, IQR: 17–111) e naqueles com LRA transitória (93 mL/min/1,73m2, IQR: 88–104; p=0.53). A análise de regressão logística foi utilizada para identificar a associação entre as covariáveis ​​relevantes com a mortalidade. A análise univariada indicou que a mortalidade foi mais frequente em pacientes com 60 anos de idade ou mais (HR=5,33, IC 95%: 1,23–23,09; p=0,025); e teve LRA persistente (HR=10 0,83, IC 95%: 1,67–69,91; p=0 0,012). Após ajuste para possíveis variáveis ​​de confusão, apenas LRA persistente permaneceu associada à mortalidade (HR=7,42, IC 95%: 1,04–53,04; p=0,046) (Tabela 4).