Papel da microbiota intestinal em crianças com doença renal

Abstrato:A perturbação da composição e estrutura da microbiota intestinal, nomeadamente a disbiose, dita a fisiopatologia dadoenças renais. O bidirecionaleixo rim-intestinoé de interessedoença renal crônica(DRC); omeio urêmicoleva adisbiose intestinale metabólitos microbianos intestinais e toxinas implicadas noperda da função renaleaumento da carga de comorbidade. Considerando quedoenças renaispode ter origem na infância ou mesmo mais cedo na vida fetal, a identificação da ligação patogenética entredisbiose da microbiota intestinale o desenvolvimento de doenças renais pediátricas merece mais atenção. Esta revisão concentra-se na ligação patogênica entre a microbiota intestinal disbiótica e as doenças renais pediátricas, abrangendoDRC, transplante renal, hemodiáliseediálise peritoneale síndrome nefrótica idiopática. As terapias direcionadas à microbiota intestinal, incluindo intervenção dietética, probióticos, prebióticos, pós-bióticos e transplante microbiano fecal, são discutidas por seu potencial para o tratamento dedoenças renais pediátricas. Uma compreensão mais profunda da microbiota intestinal nas doenças renais pediátricas ajudará no desenvolvimento de intervenções inovadoras direcionadas à microbiota intestinal para prevenir ou atenuar a carga global dedoenças renais. 

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1. Introdução

Nosso trato gastrointestinal contém trilhões de micróbios conhecidos como microbiota intestinal. Os micróbios intestinais coevoluíram com os humanos para uma coexistência mutuamente benéfica e estão intimamente envolvidos na saúde e na doença [1]. A formação do microbioma intestinal começa no nascimento, enquanto a modificação da sua composição depende principalmente de vários fatores ambientais do início da vida [2]. Distúrbios na composição e função da microbiota intestinal podem prejudicar a permeabilidade intestinal, os metabólitos derivados de micróbios e as respostas imunológicas, produzindo assim disbiose intestinal [3].

As doenças renais pediátricas incluem um amplo espectro de distúrbios que influenciam a mobilidade e a mortalidade mais tarde na vida. Como as doenças renais em adultos podem ter origem na vida fetal e na infância [4,5], o Dia Mundial do Rim 2016 alertou o público para a atenção especial necessária às doenças renais pediátricas [6]. As últimas evidências clínicas e experimentais fortaleceram a associação entre numerosos fatores no início da vida e o desenvolvimento de doença renal mais tarde na vida [4,5]. Embora os mecanismos completos ainda não sejam conclusivos, as evidências atuais sugerem que a disbiose da microbiota intestinal está emergindo como uma conexão patogenética no desenvolvimento de doenças renais e condições associadas [7–10].

A ligação bidirecional entre doenças renais e microbiota intestinal é chamada de eixo rim-intestino [11]. Em adultos, pesquisas anteriores propuseram alguns mecanismos que ligam a disbiose da microbiota intestinal à doença renal, incluindo inflamação, disfunção da barreira intestinal, alterações na composição da microbiota, resposta imune, acúmulo de N-óxido de trimetilamina (TAMO), ácidos graxos de cadeia curta desregulados (SCFAs). e seus receptores e toxinas urêmicas [7–10]. No entanto, há poucos dados disponíveis sobre como o eixo rim-intestino influencia as doenças renais pediátricas e qual é a influência da disbiose intestinal na modulação dos processos patológicos [8].

Ao longo dos anos, as terapias direcionadas à microbiota intestinal, incluindo prebióticos, probióticos e pós-bióticos, ganharam atenção devido aos seus benefícios para a saúde [12,13]. Considerando que a disbiose da microbiota intestinal está envolvida na patogênese de muitas doenças renais, parece lógico direcionar a microbiota intestinal para potencial prevenção e terapia da doença renal pediátrica. O objetivo da nossa revisão de escopo foi fornecer informações sobre a relação entre a microbiota intestinal e os metabólitos microbianos na fisiopatologia da doença renal pediátrica e modular a microbiota intestinal como uma abordagem terapêutica para o tratamento.

2. O Eixo Rim-Intestino

2.1. O que é microbiota intestinal?

A microbiota intestinal contém milhares de espécies microbianas, e os triliões de microrganismos no intestino humano médio pesam cerca de 1 kg. Os micróbios intestinais influenciam a absorção, o metabolismo e o armazenamento de nutrientes dietéticos, com profundas influências na determinação da fisiologia do hospedeiro [1]. Além disso, a microbiota intestinal normal e seus metabólitos exercem funções específicas no hospedeiro, incluindo manutenção da barreira da mucosa intestinal, imunomodulação, metabolismo de medicamentos, controle da pressão arterial (PA) e proteção contra patógenos.

A diversidade microbiana é avaliada com base em dois parâmetros: - e -diversidade. A -diversidade é a variação dentro de uma única amostra e é usada para descrever a complexidade composicional, enquanto -diversidade significa as diferenças taxonômicas entre as amostras. A microbiota intestinal é composta por diferentes espécies bacterianas classificadas taxonomicamente por gênero, família, ordem e filo [14]. Em geral, a microbiota intestinal saudável é constituída predominantemente pelos filos Firmicutes e Bacteroidetes, seguidos por Actinobacteria e Verrucomicrobia. As características de composição da microbiota intestinal são distintas e diferem entre os indivíduos e, embora a microbiota madura seja bastante resiliente, pode ser alterada por estímulos internos e externos. Marcadores de estabilidade microbiana, como diversidade e riqueza, são frequentemente utilizados como indicadores de saúde intestinal devido às suas associações com muitas doenças crônicas [1].

A microbiota intestinal difere entre as pessoas e se transforma durante a vida humana, sob a influência de fatores como dieta, ambiente, medicamentos e doenças [15]. A dieta é um fator importante que afeta a microbiota intestinal [15]. Metabólitos microbianos derivados da dieta, notadamente SCFAs, TMAO, derivados de triptofano, aminoácidos de cadeia ramificada e ácidos biliares, têm sido fortemente implicados na patogênese de distúrbios metabólicos. A fibra dietética é fermentada por micróbios intestinais, produzindo SCFAs [16]. Os SCFAs, e especialmente o butirato, participam na preservação da homeostase imunológica intestinal e exercem respostas protetoras contra oxidação e inflamação [16]. Os SCFAs podem ativar diretamente os receptores acoplados ao G para regular vários processos fisiológicos. Esses receptores SCFA são expressos nos rins e foi relatado que funcionam como reguladores da pressão arterial (PA). A L-carnitina e a colina dietéticas, encontradas predominantemente em alimentos de origem animal, podem ser metabolizadas em trimetilamina (TMA). O TMA é metabolizado em TMAO, que é posteriormente convertido em dimetilamina (DMA) [17]. O TMAO elevado tem sido associado ao aumento dos riscos cardiovasculares e à mortalidade por todas as causas [17].

Certos metabólitos de triptofano derivados da microbiota são toxinas urêmicas, provenientes principalmente das vias do indol e da quinurenina [18]. Muitos derivados de indol, como indoxil sulfato (IS) e ácido indolacético (IAA), são ligantes do receptor de acil hidrocarboneto (AHR), tendo efeitos pró-inflamatórios, pró-oxidantes, pró-coagulantes e pró-apoptóticos [19]. Sabe-se que o AHR pode modular as células T auxiliares 17 (TH17) e o eixo das células T reguladoras, que participam da homeostase intestinal e da resposta imune [20]. Tomadas em conjunto, estas descobertas demonstram que a microbiota intestinal tem uma influência global nas funções fisiológicas do hospedeiro.

2.2. O Eixo Rim-Intestino na DRC

Estudos humanos e experimentais emergentes apoiam que o eixo rim-intestino participa na patogênese de várias doenças renais. Um exemplo são as conhecidas pesquisas em doença renal crônica (DRC). Existe uma relação bidirecional entre a microbiota intestinal e a DRC [11]. A DRC é capaz de afetar a microbiota intestinal de várias maneiras. Primeiro, a DRC é acompanhada por aumento da permeabilidade intestinal, nomeadamente intestino permeável [21]. As bactérias e seus produtos da parede celular, como o lipopolissacarídeo (LPS), podem translocar-se do lúmen intestinal para a corrente sanguínea. O influxo de bactérias e LPS na circulação pode ativar células imunes inatas através de um mecanismo dependente do receptor toll-like 4 (TLR4), levando à inflamação renal. Conseqüentemente, um intestino permeável leva à inflamação, desnutrição e progressão acelerada da DRC [21,22]. Em segundo lugar, as toxinas urêmicas são geradas em pacientes com DRC e afetam negativamente o crescimento de micróbios intestinais. Menor riqueza (representada pela diversidade) da microbiota intestinal foi relatada em pacientes com doença renal em estágio terminal (ESKD) do que em indivíduos controle [23]. Trabalhos anteriores indicaram que os pacientes com DRC exibiam uma menor abundância de micróbios benéficos, como as espécies Bifidobacterium e Lactobacillus [24]. Além disso, foram identificadas alterações de táxons microbianos intestinais específicos em pacientes com DRC [23]. Além disso, vários fatores relacionados à DRC estão envolvidos na microbiota intestinal disbiótica, incluindo baixa ingestão de fibras, desnutrição, acidose metabólica, uso de antibióticos/medicamentos, aumento da excreção intestinal de uréia, acúmulo de toxinas urêmicas e redução da motilidade intestinal [7–11 ].

Por outro lado, os metabólitos derivados da microbiota intestinal estão envolvidos na progressão e comorbidade da DRC. Esses efeitos relacionados ao metabólito microbiano incluem (1) fermentação microbiana de fibras alimentares para gerar SCFAs que melhoram os receptores de SCFA, aumentam o gasto de energia e inibem a atividade da histona desacetilase (HDAC); (2) conversão microbiana de toxinas urêmicas derivadas de triptofano, incluindo IS e sulfato de p-cresil (PCS), que desregulam o equilíbrio Treg/TH17 através da ativação de AHR e subsequentemente aceleram a progressão da DRC; e (3) conversão microbiana de colina em TMA, que é posteriormente convertida em TMAO, um conhecido fator de risco de DCV. Resumimos essas inter-relações na Figura 1.

2.3. O eixo rim-intestino em outras doenças renais

Um eixo intestino-rim prejudicado com a microbiota intestinal disbiótica também está implicado em outras doenças renais, incluindo lesão renal aguda (LRA) [25], transplante renal (KT) [26], doença de cálculos urinários [27], infecção do trato urinário ( ITU) [28] e cânceres geniturinários [29].

2.3.1. Lesão Renal Aguda

Em comparação com a DRC, relativamente poucos estudos examinaram a interferência entre o rim e o intestino na LRA. Em um modelo de camundongo com lesão de isquemia/reperfusão (IRI), a disbiose da microbiota intestinal, caracterizada por uma diminuição de Ruminococcaceae e Lactobacilli e um aumento de Enterobacteriaceae, estava presente no dia 1 [30]. Outro estudo mostrou que camundongos livres de germes que receberam fezes de camundongos IRI tiveram lesões renais mais graves em comparação aos controles. Consequentemente, a LRA pode provocar disbiose intestinal em um curto período de tempo, e a mudança na composição microbiana pode determinar a gravidade pós-IRA [30].

2.3.2. Transplante Renal

Ao contrário da DRC, os pacientes com KT apresentam melhora da função renal, colocando-os em estágios mais precoces da DRC. No entanto, trabalhos anteriores relataram que o KT ainda pode causar alterações longitudinais substanciais na composição microbiana [31]. Tendo em vista as condições clínicas mais complexas dos receptores de TR, como administração de medicamentos imunossupressores, complicações pós-transplante e uso frequente de antibióticos, o desequilíbrio do eixo rim-intestino permanece e merece avaliação adicional.

Figura 1. Ilustração dos mecanismos propostos por trás do eixo rim-intestino ligando a disbiose da microbiota intestinal à doença renal crônica (DRC). LPS=lipopolissacarídeo; receptor toll-like 4 de TLR4 =; SCFA=ácido graxo de cadeia curta; É=sulfato de indoxil; PCS=p-cresil sulfato; A17=célula T-helper 17; Célula T reguladora Treg =; receptor de hidrocarboneto aril=AHR; TMAO=trimetilamina-N-óxido; TMA=trimetilamina

2.3.3. Doença de cálculos urinários

Embora a doença dos cálculos urinários seja rara na população pediátrica, a relação entre a microbiota intestinal e a nefrolitíase foi descoberta em adultos (27).Um estudo de meta-análise indicou que a microbiota intestinal em pacientes com formação de cálculos é caracterizada por diminuições em Prevotella, Prevotellacene e Roseburia e aumentos de Enterobac-feriacene e Strepfococcacene (27. Dado que as concentrações urinárias de oxalato, cálcio e ácido úrico têm um papel fundamental na formação de cálculos, o aumento da absorção gastrointestinal líquida devido à degradação microbiana prejudicada destas composições de cálculos pode influenciar sua excreção urinária. Os cálculos de oxalato de cálcio são o tipo mais comum de cálculos renais. A falta de micróbios que degradam o oxalato, como Omlobacter formigenes, tem sido associada à formação de cálculos (32). Em condições fisiológicas, um terço do ácido úrico é excretado pelos intestinos, além de sugerir o impacto potencial da microbiota intestinal na patogênese dos cálculos de ácido úrico. Várias observações mostraram que o perfil da microbiota intestinal em pacientes com cálculos renais é distinto daquele dos indivíduos controle, o que sugere ainda que a microbiota intestinal tem uma contribuição crucial na formação de cálculos (33).

2.3.4. Infecções do Trato Urinário Uropatogênicas

Escherichia coli (UPECs) é o principal agente causador de ITUs. Essas cepas UPEC são abundantes no intestino de pacientes com ITUs e, portanto, são consideradas originárias do intestino [34]. Esta noção foi apoiada por um estudo anterior que demonstrou que o aumento da abundância de E. coli no intestino estava relacionado com o desenvolvimento futuro de ITU induzida por E. coli, e as estirpes de E. coli na urina tinham uma grande semelhança com as do intestino do mesmo sujeito [35].

2.3.5. Cânceres geniturinários

Além disso, a influência potencial do microbioma intestinal na patobiologia dos cancros geniturinários tem sido extensivamente estudada em adultos [29], embora estas doenças em crianças sejam incomuns. Como muitos carcinógenos são produzidos no intestino e filtrados pelo trato urinário antes da excreção, as bactérias intestinais podem não apenas participar no desenvolvimento de cânceres geniturinários, mas também atuar como alvos terapêuticos para a prevenção desses cânceres.

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