Papel dos microRNAs na doença renal relacionada à obesidade

Abstrato:

A obesidade é um importante problema de saúde global e está associada a um risco significativo de declínio da função renal. A nefropatia relacionada à obesidade, como uma das complicações da obesidade, é caracterizada por dano estrutural e funcional do rim e representa um dos importantes contribuintes para a morbidade e mortalidade em todo o mundo. Apesar dos crescentes dados relacionando hiperlipidemia e lipotoxicidade com lesão renal, a compreensão dos mecanismos moleculares que levam ao desenvolvimento de lesão renal é escassa. MicroRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificantes produzidas endogenamente com importante função na regulação pós-transcricional da expressão gênica. Os miRNAs têm demonstrado ser importantes reguladores de uma vasta gama de processos fisiológicos e patológicos em muitos órgãos, sendo o rim um deles. Nesta revisão, apresentamos uma visão geral dos miRNAs, com foco em seu papel funcional na patogênese das patologias renais associadas à obesidade. Explicamos novas descobertas sobre a sinalização mediada por miRNA em nefropatias relacionadas à obesidade e destacamos as vantagens e perspectivas futuras da aplicação terapêutica de miRNAs em doenças renais.

Interromper:

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Palavras-chave:

microRNAs; obesidade; rim; hiperlipidemia; lipotoxicidade; doença renal relacionada à obesidade; inflamação; agentes terapêuticos; renoproteção

1. Introdução

A obesidade é uma epidemia global crescente e representa um importante fator de risco para o desenvolvimento e progressão da doença renal crônica (DRC). De fato, a incidência de nefropatias associadas à obesidade, como uma das complicações da obesidade, aumentou 10-vezes nos últimos anos [1]. O aumento da deposição de gordura pode levar à inflamação sistêmica e crônica, alterações no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), bem como alterações hemodinâmicas e morfológicas nos rins [2-5]. Todos esses processos mutuamente interdependentes podem subsequentemente levar a uma deterioração da função renal e sua progressão para doença renal terminal (DRCT). Apesar de numerosos relatos associando acúmulo de gordura e lipotoxicidade com dano renal, as vias subjacentes responsáveis ​​pelo desenvolvimento de insuficiência renal associada à obesidade não são totalmente compreendidas.

Os miRNAs são moléculas curtas de RNA de fita simples, não codificantes, que têm um papel crítico na regulação da expressão gênica. Foi relatado que os miRNAs estão envolvidos em processos biológicos fundamentais, desempenhando assim um papel essencial no desenvolvimento e homeostase normal dos órgãos [6,7]. Além disso, os miRNAs foram identificados como atores importantes em uma variedade de condições fisiopatológicas, como câncer, doenças autoimunes e distúrbios cardiovasculares e renais [8-10]. Devido às suas características únicas, como sequências de nucleotídeos altamente conservadas de pequeno comprimento e composição conhecida, os miRNAs representam uma base potencial para o desenvolvimento de novas terapias para doenças associadas a miRNAs.

A presente revisão explora o conhecimento contemporâneo sobre o papel dos miRNAs na patogênese das nefropatias associadas à obesidade, bem como os mensageiros de sinalização envolvidos nas respostas mediadas por miRNAs no rim. Resumimos as descobertas contemporâneas sobre o uso de miRNAs como alvos para possíveis intervenções terapêuticas, destacando benefícios e perspectivas futuras do emprego terapêutico dessas pequenas moléculas de RNA não codificantes em doenças renais.

2. miRNAs: Biogênese e Mecanismo de Ação

MicroRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas endógenas, não codificantes, de fita simples de RNA com um comprimento médio de 22 nucleotídeos e sequências altamente conservadas entre as espécies [11]. Foi relatado que os miRNAs têm um papel crítico na regulação da expressão gênica por meio do processamento pós-transcricional do RNA mensageiro (mRNA) [12]. No entanto, seu envolvimento na ativação ou silenciamento de genes transcricionais também foi descrito [13]. Cerca de 2.700 miRNAs maduros foram identificados em humanos [14], e as evidências acumuladas indicam que a maioria dos genes humanos pode ser regulada por miRNAs [15]. Um único miRNA pode regular ~200 mRNA envolvidos em diferentes vias celulares, e também, um transcrito de mRNA pode ser regulado simultaneamente por diferentes miRNAs [15,16].

2.1. Biogênese de miRNAs

A biogênese dos miRNAs está sob estrito controle espaço-temporal e a desregulação de qualquer etapa de sua síntese está associada a muitas doenças humanas. O processo de biogênese segue principalmente a via canônica com duas enzimas RNase - Drosha e Dicer desempenhando papéis importantes. No entanto, a existência de vias alternativas não canônicas que são independentes de Drosha ou Dicer também foi descrita [13]. A evidência sugere que ~ 1 por cento dos miRNAs conservados são produzidos através dessas vias alternativas [17] e alguns dos miRNAs não canônicos estão envolvidos em várias doenças humanas [13]. Nesta seção da revisão, focaremos nossa atenção na via canônica de biogênese do miRNA.

A formação do miRNA começa com a transcrição do DNA genômico no núcleo (Figura 1). O processo é catalisado pela RNA polimerase II (RNA Pol II) que é responsável pela formação de um transcrito de miRNA primário (pri-miRNA) com uma alça terminal. Na etapa seguinte, o pri-miRNA é reconhecido e clivado por um complexo microprocessador, formado pela RNase III Drosha e cofator DGCR8 (região crítica 8 da síndrome de DiGeorge) para finalmente gerar um hairpin mais curto, denominado miRNA precursor (pré-miRNA) [18 ]. O pré-miRNA é exportado para o citoplasma pelo complexo exportin-5 RanGTP para completar sua maturação. No citoplasma, o pré-miRNA passa a ser reconhecido por um complexo Dicer-TRBP, formado pela enzima RNAase III Dicer e pela proteína de ligação ao RNA de resposta transativadora, TRBP [17].

Esse complexo cliva a alça terminal do pré-miRNA gerando um pequeno miRNA duplex de cerca de 22 nt [18,19], com uma fita derivada do braço 50 (5p) e outra do braço 30 (3p) da haste do grampo . O duplex de miRNA subsequentemente carrega na proteína Argonauta 2 (AGO) para formar o complexo pré-RISC (silenciamento induzido por RNA) [17]. Dentro do complexo pré-RISC, o duplex de miRNA se desenrolará e apenas uma fita funcionará como uma fita "guia", levando o complexo RISC maduro a uma sequência complementar próxima, principalmente na 30 -região não traduzida (30UTR) do mRNA alvo, que terá um efeito direto na tradução da proteína [17]. A fita "passageira" restante do duplex de miRNA produzirá miRNAs inativos e menos abundantes e, posteriormente, serão descartados [17]. Acredita-se que ambos os braços possam produzir miRNAs maduros, mas qual dos braços será selecionado depende de várias condições. Esta seleção é chamada de "troca de braço" [20].

Figura 1. Biogênese de miRNAs e mecanismos de regulação gênica pós-transcricional. No núcleo, o DNA genômico é transcrito pela RNA polimerase II para formar um pri-miRNA. O pri-miRNA é reconhecido e clivado pelo complexo composto por RNase III Drosha e DGCR8 para gerar o pré-miRNA. O pré-miRNA é exportado para o citoplasma pela exportina-5 RanGTP e posteriormente clivado pelo Dicer-TRBP para gerar o miRNA duplex. Este duplex é carregado no complexo pré-RISC, onde consequentemente apenas uma fita ("fita guia") ficará para formar o complexo RISC. A fita guia levará o complexo RISC maduro a uma sequência complementar próxima de 30 UTR do mRNA alvo. Se o miRNA e seu mRNA alvo estabelecerem a correspondência perfeita, ocorrerá degradação direta do mRNA (A).

Alternativamente, uma correspondência imperfeita entre miRNA e seu mRNA alvo levará à repressão traducional e uma diminuição nos níveis de proteína do gene alvo (B). Em certas condições, os miRNAs podem ativar a tradução do mRNA alvo (C). miRNAs também podem ser encontrados no núcleo que regula a transcrição do gene (D), seja silenciando ou ativando genes-alvo através de sítios de ligação de miRNA dentro dos promotores de genes. DGCR8, cofatores da região crítica da síndrome de DiGeorge 8; TRBP, proteína de ligação ao RNA de resposta transativa.

2.2. Mecanismos de regulação da expressão gênica mediada por miRNA

Os miRNAs desempenham importantes papéis regulatórios em uma variedade de processos celulares por meio da regulação pós-transcricional no citoplasma [12]. No entanto, certos miRNAs maduros também foram encontrados dentro do núcleo, onde podem desempenhar papéis no silenciamento ou ativação de genes transcricionais [12]. Durante a regulação pós-transcricional, a complementaridade de bases entre o miRNA e seu mRNA alvo ocorre principalmente através da região semente do miRNA e da sequência complementar da 30 -região não traduzida (30UTR) do mRNA [18]. A região semente é uma sequência 6-mer ou 7-mer nas primeiras 2–8 ou 1–8 bases da extremidade 50 do miRNA, respectivamente, que pode reconhecer os mRNAs alvo [21].

Além da região de semente canônica, foi descoberta uma região de semente estendida que representa uma sequência 6-mer nas posições 4-10 do miRNA [21]. Essa sequência 6-mer se sobrepõe parcialmente à semente canônica e foi relatado que ambas podem corresponder a seus alvos em taxas igualmente altas [21]. Embora a complementaridade mais descrita tenha sido relatada entre miRNAs e a região 30UTR do mRNA, também foi observada a ligação de miRNAs à 50UTR ou à região codificadora do mRNA alvo [10].

Diferentes mecanismos de ação do miRNA podem ser distinguidos. Por um lado, uma correspondência perfeita entre o miRNA e seu mRNA alvo 30UTR pode levar à degradação direta do mRNA (Figura 1A), enquanto, por outro lado, uma correspondência imperfeita pode causar repressão translacional (Figura 1B) e uma diminuição na proteína níveis do gene alvo [22]. Curiosamente, foi descrito que em condições específicas os miRNAs também podem ativar a tradução de mRNAs alvo (Figura 1C) [23].

Dados recentes sugerem que certos miRNAs também podem ser encontrados no núcleo, regulando a transcrição gênica (Figura 1D), seja silenciando ou ativando genes-alvo através de sítios de ligação de miRNA dentro dos promotores de genes [13]. Embora mais pesquisas sejam necessárias para entender a localização nuclear dos miRNAs, diferentes mecanismos que poderiam explicar esse processo foram recentemente propostos: (a) miRNAs são transportados de volta ao núcleo por diferentes proteínas ou, (b) todos os processos de síntese de certos miRNAs ocorrem dentro do núcleo [13,24].

O padrão de expressão de miRNAs pode ser específico de células e tecidos. Os miRNAs são essenciais para o desenvolvimento normal e a homeostase dos órgãos, e estão envolvidos em processos celulares fundamentais, como proliferação, diferenciação, apoptose e metabolismo [6,7]. Além disso, os miRNAs estão envolvidos em uma variedade de condições patológicas, como câncer, distúrbios cardiovasculares e doenças autoimunes e renais [8-10].

3. miRNAs na Fisiologia e Doença Renais

miRNAs foram detectados em tecido renal embrionário e adulto e demonstraram desempenhar papéis importantes no desenvolvimento e homeostase renal, enquanto sua desregulação tem sido associada a várias doenças renais.

Estudos de perfil de expressão de miRNA descobriram que miR-192, miR-194, miR-204, miR-215, miR-216 [25], miR{{6} }a e miR-886 [7] foram expressos preferencialmente no rim em comparação com outros tecidos. Além disso, miRNAs como let-7ag, miR-10a/b, miR-21, miR-30ae, miR-130, miR{{16} }, miR-196a/b, miR-200a e miR-872 também foram confirmados como expressos em tecido renal [26].

Estudos recentes sugerem um importante papel dos miRNAs na regulação do desenvolvimento renal. Ou seja, os miRNAs dependentes de Dicer, como miR-17 e 106b [27], provaram ser essenciais para a sobrevivência dos néfrons [28,29], enquanto a mutação condicional da enzima de processamento pré-miR Dicer1 no desenvolvimento do epitélio renal ou estroma levou a defeitos significativos na nefrogênese [28]. Várias linhas de evidência apontam para o papel de vários miRNAs na regulação da homeostase e estrutura renal [6,30]. Bijkerk et ai. [31] demonstraram que o miR-132 tem um papel importante na regulação do balanço hídrico corporal [31] e dos níveis de renina em estado estacionário dependente de sal [32], participando, portanto, da regulação do SRAA. O RAAS é essencial para o controle do sal renal, conservação de água e pressão arterial [32].

É importante ressaltar que as alterações na expressão do miRNA demonstraram influenciar os componentes da via do RAAS [33]. a família miR-466a/b/c/e é regulada pela aldosterona (ALDO) e contribui para um ciclo de feedback negativo que reduz a sinalização ALDO de longo prazo. Assim, a família miR-466a/b/c/e protege os tecidos sensíveis à aldosterona da exposição excessiva ao ALDO [33] e desempenha um papel importante na homeostase renal. Além disso, o miR-6869- 5p também foi descrito como um regulador da cascata RAAS [34]. Além disso, miR-181 e miR-663 demonstraram regular a expressão de renina em células justaglomerulares [35-37]. miR-200b e miR-717 são essenciais para a manutenção da homeostase eletrolítica [38], enquanto miR-192 regula o transporte de sódio nas células epiteliais renais [39,40]

A fibrose tubulointersticial renal (TIF) é um processo deletério caracterizado pela destruição do parênquima renal [41] e representa uma via chave na progressão da DRC [42]. Numerosos estudos têm apoiado o papel dos miRNAs na fibrose renal. Por exemplo, foi demonstrado que os níveis da família miR-29a diminuem no tecido renal afetado pela fibrose [8,18,43]. Um estudo de Chau et al. relataram que miR-21 foi regulado positivamente em fibrose renal e nefropatia diabética, enquanto camundongos miR-21 knock-out apresentaram menos lesões renais após obstrução ureteral unilateral (UUO) ou lesão de isquemia-reperfusão [44]. Vários outros microRNAs, como miR-200 família, miR-214, miR-199, miR-382, miR-133, miR-212 [15] , mir-433 e miR-192 [45], miR-184 [8] e família miR-30 [15] também demonstraram estar envolvidos no processo de fibrose renal e/ou transição tubular epitelial-mesenquimal (EMT), um dos mecanismos-chave na patogênese da TIF renal [46,47].

A nefropatia diabética (ND) é uma complicação conhecida do diabetes tipo 1 e 2 que pode levar à doença renal progressiva. Foi relatado que uma variedade de miRNAs está envolvida na patogênese da DN, como as famílias miR-21, miR-25 e mir-29, miR-34a{{6 }}p, miR-141, miR-184, miR-370, miR-377, miR-503, let-7 família, miR{{ 13}}, miR-126, miR-130b, miR-192, miR-424 e miR-146a, etc., conforme revisado em [8 ]. Por exemplo, miR-192 mostrou uma expressão aumentada nos glomérulos de camundongos diabéticos [48], enquanto diminuiu nas células epiteliais tubulares proximais renais durante a fibrose [49]. Em um modelo de DN em camundongos, o miR-141 diminuiu nos rins afetados, o que subsequentemente levou a um aumento de TGF- 1 e ao desenvolvimento de fibrose renal [50]. O miR-503 está envolvido na disfunção endotelial diabética [51], e sua superexpressão também causou lesão nas células podocitárias [52]. Dados recentes relataram baixos níveis de miR-25 [53] e miR-126 [54] no sangue periférico de pacientes diabéticos.

Além disso, Lv et al. [55] demonstraram uma diminuição de miR-130b no plasma de pacientes com DN e propuseram esse miRNA como um potencial preditor de DN [55]. Wang et ai. [56] descreveram uma diminuição notável de miR-424 no tecido renal afetado por ND tipo 1 em comparação com rins saudáveis, enquanto sua regulação positiva inibiu a apoptose e reduziu as alterações patológicas no rim [56]. Da mesma forma, mir-146a diminui nos glomérulos de pacientes diabéticos e está envolvido no desenvolvimento de dano glomerular e deterioração da função renal [57]. Além disso, miR-377 é superexpresso em células mesangiais de camundongos durante DN [58].

O papel dos miRNAs no desenvolvimento e fisiologia renal, bem como em condições patológicas do rim, como TIF renal, lesão renal aguda, ND, nefrite lúpica, nefropatia por IgA, doença renal policística, etc., já foi extensivamente revisado em outros lugares [ 7,8,59,60]. Portanto, nesta revisão, focaremos nossa atenção no papel potencial dos miRNAs na doença renal relacionada à obesidade.

4. Doença Renal Relacionada à Obesidade

A obesidade é uma epidemia global crescente e um importante problema de saúde no mundo. Devido às rápidas mudanças no estilo de vida, a prevalência da obesidade e das complicações associadas à obesidade aumentou dramaticamente nas últimas duas décadas. Foi demonstrado que a obesidade é um fator de risco independente para o desenvolvimento de DRC e sua progressão para ESRD [61,62]. A observação inicial da coorte do estudo do coração de Framingham mostrou uma associação entre alto índice de massa corporal (IMC) e maior risco de DRC [63]. A obesidade pode causar alterações morfológicas e hemodinâmicas no rim [64], que juntamente com a inflamação renal [65] e o estresse oxidativo [4], podem levar à deterioração da função renal e subsequentemente glomeruloesclerose e TIF renal [64,66].

4.1. Efeitos da adiposidade no rim

Uma quantidade significativa de gordura corporal é geralmente armazenada no tecido adiposo (TA) na forma de triglicerídeos [67,68]. Como um órgão endócrino metabólico ativo, o TA detecta mudanças no balanço energético sistêmico e participa ativamente na regulação da homeostase energética [69], por meio de mecanismos regulatórios autócrinos e/ou parácrinos [69]. Assim que o depósito geral de AT for ultrapassado, os lipídios circulantes começarão a se acumular ectopicamente nos tecidos não adiposos, incluindo os rins, contribuindo para o dano tecidual por meio de um processo conhecido como lipotoxicidade [68,70]. Além disso, a hipertrofia anormal de AT levará a alterações no padrão de secreção de adipocitocinas visto como um aumento de leptina, resistina e visfatina séricas, bem como uma diminuição de adiponectina [71], que juntamente com parâmetros inflamatórios e pró-fibróticos podem levar a uma célula renal disfunção (Figura 2). Um possível mecanismo pelo qual níveis anormais de lipídios podem contribuir para a progressão da doença renal foi explicado pela primeira vez por Moorhead et al., propondo a hipótese de nefrotoxicidade lipídica [72]. Ou seja, no rim, existem certos tipos de células particularmente sensíveis ao acúmulo de lipídios, como células epiteliais tubulares proximais renais (RPTECs), podócitos e células mesangiais [73].

Especialmente os RPTECs parecem ser mais sensíveis à sobrecarga lipídica porque os túbulos proximais usam quase exclusivamente gordura como fonte de energia. De fato, os lipídios são uma importante fonte e reservatório de energia e têm papéis essenciais na sinalização intra e intercelular em praticamente todas as células vivas. No entanto, o acúmulo de lipídios em células que não possuem maquinário molecular adequado para lidar com grandes cargas lipídicas [74,75], como células renais intrínsecas, pode causar lesão e disfunção renal por ativar diferentes mecanismos efetores, como geração de ROS [2], comprometimento da atividade da renina-angiotensina-aldosterona [3], secreção de fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos [4] e resistência à insulina [3] (Figura 2). Esses eventos secundários que se autoperpetuam subsequentemente levam a um comprometimento progressivo da estrutura e função renal.

Figura 2. Efeitos da adiposidade na função renal normal. A hipertrofia anormal do tecido adiposo na obesidade pode levar a alterações na expressão de diferentes adipocitocinas, parâmetros inflamatórios e pró-fibróticos, bem como ao acúmulo ectópico de lipídios circulantes no rim, contribuindo para o dano tecidual por um processo conhecido como lipotoxicidade. RPTECs, podócitos e células mesangiais não são equipados com maquinário adequado para lidar com grandes sobrecargas lipídicas; assim, o acúmulo de lipídios nessas células levará a uma disfunção celular acompanhada pela geração de ERO, comprometimento da atividade da renina-angiotensina-aldosterona, secreção de fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos e resistência à insulina. Esses eventos secundários que se autoperpetuam podem subsequentemente levar a danos adicionais nas células renais e comprometimento progressivo da estrutura e função renal. RPTECs, células epiteliais tubulares proximais renais; ROS, espécies reativas de oxigênio; MEC, matriz extracelular.

4.2. Características da doença renal relacionada à obesidade

A doença renal relacionada à obesidade é caracterizada por aumento do peso renal e hipertrofia de néfrons individuais [3,76]. Assim, a hipertrofia tubular e glomerular representa duas importantes alterações estruturais do néfron associadas à adiposidade. Particularmente, indivíduos obesos mostram um aumento de 3-vezes no tamanho glomerular e uma formação aumentada de novos capilares glomerulares [5], possivelmente devido à hiperfiltração glomerular [5]. Um aumento na taxa de filtração glomerular na obesidade leva a uma maior fração de filtração e sobrecarga tubular renal, o que pode estimular a reabsorção de sódio e água no túbulo proximal e, posteriormente, aumentar ainda mais a filtração glomerular via feedback tubuloglomerular [5]. Tais alterações hemodinâmicas renais representam a base fisiopatológica mais importante para a lesão renal relacionada à obesidade.

Um grande corpo de evidências demonstra uma associação entre acúmulo de lipídios renais e disfunção renal em vários modelos animais de doença, incluindo modelos de DRC e modelos de doença metabólica (obesidade, diabetes mellitus e síndrome metabólica) [64,77-89]. Nos modelos citados, tem sido descrito principalmente dano aos RPTECs e glomérulos, devido à deposição excessiva de lipídios nessas células. Em humanos, o acúmulo lipídico renal tem sido caracterizado em várias condições, como glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) [90], nefroesclerose hipertensiva [91], doença de lesões mínimas (MCD) [92], doença de Fabry [93] e glomerulopatia de lipoproteínas [94]. Além disso, a obesidade e o acúmulo de lipídios renais são essenciais para o aparecimento e progressão da DN no diabetes tipo 2 (DM2). Portanto, DN em DM2 (T2DN) também pode ser considerada doença renal associada à obesidade [70].

Apesar dos crescentes relatos associando obesidade e altas cargas lipídicas com insuficiência renal, o mecanismo molecular que rege o desenvolvimento da disfunção renal não é completamente compreendido. Portanto, é necessário explorar novas vias terapêuticas potenciais para prevenir e/ou reverter os efeitos prejudiciais da obesidade e níveis anormais de lipídios na função renal.

5. miRNAs e seu papel funcional na doença renal relacionada à obesidade

Numerosos estudos têm apoiado o papel dos miRNAs em diversas doenças renais, mas o conhecimento de seu papel na nefropatia associada à obesidade é escasso. Aqui descrevemos a contribuição dos miRNAs para diferentes aspectos da doença renal associada à obesidade. Descrevemos como os miRNAs influenciam o início e a progressão da lesão renal relacionada à obesidade. Além disso, sempre que possível, descrevemos as vias de sinalização envolvidas nas respostas mediadas por miRNAs no rim (Tabela 1).

miR-155 é expresso em diversas células do rim, como células tubulares e células endoteliais e estromais, e seus níveis elevados foram relatados como associados a diferentes tipos de DRC. Zheng e outros. (2019) demonstrou o importante papel do miR-155 na nefropatia associada à obesidade [95]. Ou seja, os autores revelaram que camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura (HFD) exibiram um aumento acentuado de miR renal-155 que se correlacionou positivamente com danos estruturais e funcionais ao rim. Além disso, o tratamento de células endoteliais microvasculares renais com ácido palmítico levou a um aumento na expressão de miR-155 seguido de dano celular lipotóxico, inflamação e estresse oxidativo. Os autores demonstram que miR-155 tem como alvo direto o 3´-UTR de SHIP1/INPP5D e suprime sua expressão in vitro e in vivo induzindo resposta inflamatória renal através da via NF-kB [95].

Curiosamente, a inibição específica do miR-155 levou a uma supressão da sinalização SHIP1/NF-kB no rim e melhorou significativamente a inflamação induzida pela dieta, o estresse oxidativo e a disfunção renal [95]. Resultados semelhantes foram obtidos em T2DN, um distúrbio renal caracterizado por obesidade e acúmulo de lipídios renais. Ou seja, os autores mostraram um aumento acentuado na expressão de miR-155 em rins humanos e de ratos afetados por T2DN [96]. O mesmo grupo descreveu um padrão semelhante de expressão para miR-146a em T2DN [96].

Outra evidência sobre o papel dos miRNAs na nefropatia associada à obesidade é o trabalho recente de Sun et al. (2019) [97]. Ou seja, os autores demonstraram um aumento acentuado da expressão de miR-802 nos rins de camundongos C57BL/6J alimentados com HFD, que se correlacionou positivamente com os parâmetros funcionais renais de camundongos obesos, como BUN sérico e creatinina [97]. Consistentemente, pacientes obesos demonstraram níveis circulantes mais altos de miR-802 do que indivíduos magros, o que se correlacionou positivamente com os níveis de creatinina, mas negativamente com a depuração de creatinina.

Curiosamente, usando um método de entrega de lentivírus com microbolhas baseado em ultrassom para silenciar miR renal-802, os autores confirmaram que a inibição de miR-802 protegeu contra inflamação induzida por HFD, infiltração de macrófagos, fibrose e danos funcionais danos nos rins. Mecanicamente, Sun et al. forneceram evidências da ligação direta de miR-802 a 30UTR do fator de repressão de NF-kB (NRF) e confirmaram que a sinalização de miR-802/NF-kB/NRF pode ser um dos mecanismos moleculares que regem a progressão de nefropatia relacionada à obesidade. Os autores propuseram os benefícios terapêuticos do uso de inibidores de miR-802 e sugeriram miR-802 como um potencial biomarcador de disfunção renal em indivíduos obesos [97].

Sol e outros. (2016) [98] propuseram um papel protetor para miR-451 na lesão renal associada à obesidade. Ou seja, os autores mostraram diminuição significativa de miR-451 nos rins de camundongos db/db DN obesos e células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com DN. Consistentemente, as células mesangiais tratadas com glicose alta mostraram uma regulação negativa dependente da dose de miR-451 [98]. Sol e outros. confirmou que miR-451 tem como alvo direto 30 -UTR de LMP7 e suprime a via LMP7/NF-kB que regula moléculas pró-inflamatórias a jusante em células mesangiais.

É importante ressaltar que a superexpressão de miR-451 melhorou significativamente a lesão glomerular, a albuminúria e a expressão de fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos no córtex renal de camundongos obesos db/db. Outra evidência sobre o papel do miR-451 no dano renal induzido pela obesidade é o estudo de Fluitt et al. (2020) [99]. Os autores usaram um modelo de camundongo TallyHo/Jng (TH) resistente à insulina que se mostrou insuscetível ao desenvolvimento de inflamação renal, lesão e fibrose e avaliaram o papel do miR-451 no início da nefropatia induzida por HFD alimentando. De interesse, a inibição sistêmica prolongada de miR-451 levou a hipertrofia renal significativa, albuminúria, lesão renal, fibrose e deposição de glicogênio, bem como desregulação da autofagia em camundongos obesos TallyHo/Jng (TH). Além disso, experimentos in vitro confirmaram o YWHAZ e o CAB39 como alvos diretos para o miR-451 e apoiaram o papel do miR-451 na redução do dano tubular renal ao aumentar a autofagia em camundongos obesos por meio da via de sinalização mTOR [99] .

O miR-18a-5p foi significativamente diminuído nos rins de camundongos db/db obesos com disfunção e lesão glomerular renal evidente [100]. A regulação positiva de miR-18a-5p pelo tratamento com resveratrol em camundongos levou a um aumento da autofagia e a uma diminuição da apoptose no rim afetado, aliviando os danos renais em camundongos obesos. Consistentemente, a superexpressão de miR-18a-5p em podócitos confirmou os resultados in vivo, propondo este miRNA como um regulador negativo da apoptose via modulação da autofagia. Os autores identificaram o gene da mutação da telangiectasia atática (ATM) como um alvo direto do miR-18a-5p e propuseram que o efeito desse miRNA na autofagia e apoptose pode ser governado por meio do direcionamento do ATM.

miR-130b também foi investigado no contexto de doença renal associada à obesidade. Particularmente, os autores encontraram um aumento acentuado nos níveis de miR-130be disfunção renal acelerada em camundongos adiponectina KO (adipoKO) alimentados com HFD [101]. Camundongos AdipoKO alimentados com HFD mostraram sinais de hipertrofia renal, albuminúria, acúmulo de lipídios e diminuição da expressão de nefrina. Os autores propõem que o aumento da expressão de miR-130b em camundongos adipoKO alimentados com HFD pode contribuir para o acúmulo de lipídios renais e, subsequentemente, para a progressão da doença renal na ausência do efeito renoprotetor da adiponectina.

O miR-21 tem sido um dos miRNAs patogênicos amplamente investigados na doença renal, principalmente devido às suas características pró-fibróticas e envolvimento na via de sinalização do TGF- 1 [110]. De interesse, Morrison et al. (2017) [102] investigaram o envolvimento de miR-21 na disfunção renal associada à obesidade. In vivo, camundongos transgênicos HuCRP alimentados com HFD à base de banha desenvolveram obesidade acompanhada de albuminúria, inflamação renal, lesão e fibrose. Os autores demonstraram que camundongos obesos mostraram uma expressão aumentada de miR-21 no rim em comparação com camundongos alimentados com ração regular, o que se correlacionou significativamente com a expressão do marcador de lesão tubular renal Kim-1 e o grau de insuficiência renal fibrose. Os autores propõem a via PPAR como um possível elo na regulação dos níveis de miR-21 na nefropatia induzida pela obesidade [102].

Como afirmado acima, o T2DN também foi considerado uma doença renal associada à obesidade [111], enquanto o acúmulo de lipídios renais e as alterações metabólicas relacionadas à obesidade são essenciais para o início e a progressão do T2DN. Um dos modelos animais frequentemente utilizados para estudar a progressão patológica do diabetes tipo 2 e suas consequências para outros órgãos é o modelo de roedor com dieta rica em gordura e estreptozotocina (HFD/STZ).

Assim, Zhao et al. (2021) [103] descreveu o papel do miR-365 na nefropatia induzida pelo tratamento com HFD/STZ em ratos. miR-365 foi significativamente expresso em tecido renal doente ao lado de elevação sérica de BUN e creatinina, albumina urinária e marcadores inflamatórios. Os autores propuseram que miR-365 tinha um potencial sítio de ligação para BDNF e que o aumento de miR-365 reprimia a expressão proteica de BDNF e p-TrkB, promovendo assim dano renal através do eixo de sinalização BDNF/TrkB. A regulação negativa de miR-365 levou a uma secreção reduzida de citocinas inflamatórias e marcadores pró-fibróticos em células epiteliais tubulares proximais (HK2) humanas tratadas com alta glicose, enquanto o aumento da expressão de BDNF permitiu o alívio de danos e disfunção das células renais [103] .

Xue et ai. (2018) [104] demonstraram um envolvimento de miR-34a-5p em T2DN induzido por HFD/STZ em camundongos e propuseram este miRNA como um candidato promissor para o desenvolvimento de uma nova ferramenta terapêutica para prevenir /tratar DN. Ou seja, miR-34a-5p mostrou uma regulação positiva significativa no tecido renal de camundongos diabéticos induzidos por HFD/STZ e células HK2 tratadas com alto teor de glicose, juntamente com um aumento dramático de marcadores pró-fibróticos, como colágeno, fibronectina e TGF- 1. Os autores fornecem evidências de que miR-34a-5p visa diretamente 30UTR de SIRT1 como seu alvo genuíno e propõem miR-34a-5p/SIRT/TGF{{16} } sinalização como crucial no dano tubulointersticial durante T2DN [104].

Li et ai. (2019) [105] propuseram um papel protetor para miR-26a-5p na disfunção renal induzida pelo tratamento com HFD/STZ. Os autores demonstraram que a inibição de miR-26a-5p em células HK2 promoveu resposta inflamatória nessas células, enquanto sua superexpressão melhorou a disfunção celular. Usando o ensaio TargetScan e luciferase, os autores confirmaram que o miR-26a-5p direcionou o 30 -UTR de CHAC1 em células HK2, enquanto experimentos subsequentes de ganho e perda de função revelou que miR-26a-5p melhorou a resposta inflamatória em células renais por meio da via CHAC1/NF-kB. Curiosamente, o mesmo grupo mostrou que miR-26a-5p diminuiu significativamente em exossomos urinários de pacientes com T2DN [105,106].

Shan e colegas (2016) [107] avaliaram o papel do miR-10a no acúmulo de matriz extracelular no rim do diabetes mellitus induzido pelo tratamento combinado de HFD/STZ. Eles observaram que a administração de HFD e HFD/STZ diminuiu os níveis de expressão de miR-10a no rim de camundongos. Além disso, a injeção intravenosa na cauda de miR-10a imita a atenuação da razão mais alta de albumina para creatinina (ACR) na urina e reverteu o dano renal induzido por HFD/STZ, enquanto o silenciamento de miR-10a elevou a razão ACR renal em camundongos naive. De interesse, Shan et al. demonstraram que o miR-10a tinha como alvo direto o 3 0UTR do CREB1, regulando assim a produção e o acúmulo de matriz extracelular e a função renal na nefropatia induzida pela obesidade. Ao todo, os autores propõem a via HDAC3/miR-10a/CREB1 como um novo mecanismo de sinalização possível que rege a lesão renal no diabetes tipo 2.

Matboli et ai. (2017) [108] descreveu o papel de miR-133b, miR-342 e miR-30a na nefropatia induzida por tratamento com HFD/STZ em ratos. Os miRNAs analisados ​​foram significativamente aumentados no tecido renal doente juntamente com lipídios séricos elevados e BUN, depuração de creatinina e albumina urinária. Além disso, os autores identificaram os genes de autofagia RB1CC1, MAP1LC3B e ATG-12 como alvos diretos de miR-133b, miR-342 e miR-30a, respectivamente. Os autores levantaram a hipótese de que o HFD/STZ aumentou o miR-133b, o miR-342 e o miR-30a com subsequente subregulação da autofagia no rim, levando à disfunção renal, possivelmente por meio da via AMPK/PI3K [108].

miR-214 é altamente expresso em doença renal humana e modelos animais de doença renal [112]. Assim, Yan et al. (2019) descobriram que o miR-214-3p é regulado positivamente no rim e no soro de ratos tratados com um tratamento combinado de HFD de longo prazo e injeção de taurocólico de sódio de curto prazo [109]. Os ratos desenvolveram danos renais e pancreatite seguidos por uma inibição da expressão de PTEN e um aumento dos níveis de pAkt nos rins. O tratamento de ratos com anti-miR-214-3p reverteu a inflamação e fibrose renal, bem como as expressões de PTEN e pAkt. Os autores propõem a via miR-214- 3p/PTEN/Akt como responsável por dano tecidual e fibrose no modelo de rato HFD/sódio taurocólico.

Li et ai. [113] mostraram forte desregulação do perfil de expressão de miRNA em modelos suínos e humanos com obesidade e síndrome metabólica (MetS). Nomeadamente, a entrega de vesículas extracelulares produzidas por células estaminais mesenquimais do tecido adiposo de porcos MetS obesos para animais com doença renovascular agravou a senescência e a fibrose renal em rins lesionados [113].

6. miRNAs como Nova Abordagem Terapêutica na DRC: Vantagens e Perspectivas

Dada a ampla evidência do envolvimento de miRNAs na patogênese de várias doenças, é plausível pensar que a modulação de miRNAs e sua função poderia ser usada como abordagem terapêutica em diferentes doenças renais, incluindo nefropatias associadas à obesidade. Os miRNAs desempenham papéis essenciais na regulação gênica e têm a capacidade de influenciar várias vias gênicas [10]. Devido às suas características específicas, como uma sequência curta altamente conservada de composição nucleotídica conhecida, os miRNAs representam uma nova classe atraente de alvos para potencial mediação terapêutica [114].

Principalmente, podemos distinguir duas abordagens no desenvolvimento de terapêuticas baseadas em miRNA: (a) inibição e (b) restauração da atividade/função do miRNA. A atividade específica do miRNA pode ser silenciada usando vários métodos que compreendem inibidores de oligonucleotídeos antisense (ASO) quimicamente modificados ou a introdução transgênica de repetições de sítios de ligação de miRNA em tandem (conhecidas como tecnologias Decoy ou Sponge) [115-117]. Os oligonucleotídeos antisense modificados (doravante denominados anti-miRs) são compostos de uma sequência reversa completa ou parcialmente complementar de um miRNA maduro e podem reduzir os níveis indígenas de miRNA específico. O anti-miR funciona como um inibidor competitivo de miRNAs e provoca seus efeitos após o recozimento da fita guia de miRNA madura após o complexo de silenciamento induzido por RNA ter removido a fita passageira [118].

De acordo com Rooij et al. [119], os requisitos essenciais para um anti-miR bem-sucedido e eficaz são (a) química permeável às células; (b) excreção lenta; (c) uma estabilidade in vivo; (d) alta especificidade de ligação ao miRNA de interesse [119]. Portanto, várias modificações foram feitas neste contexto até agora, como modificações químicas para estabilidade e conjugação de colesterol para melhor absorção celular [116]. Assim, alguns exemplos dessas abordagens são a inibição de miR-122 por oligos antisense 2'-O-metoxietil fosforotioato [120], 20 -O-Me antisense oligo (antagomir{{12}) marcado com colesterol }) [116], ou oligos modificados por ácido nucleico bloqueados antisense (LNA-anti-miR) [121] que melhoraram a hipercolesterolemia em modelos de camundongos [116,120,121]. Além disso, a entrega sistêmica de LNA-anti-miR-122 levou a uma diminuição duradoura do colesterol total no plasma em um modelo de primata não humano sem qualquer evidência de toxicidade associada ao LNA, confirmando assim o potencial de oligonucleotídeos modificados como um novo classe terapêutica para miRNAs associados a doenças [115].

Outra abordagem descrita para a inibição da ação específica do miRNA é a expressão de repetições em tandem de sítios de ligação ao miRNA (Decoy ou Sponge) [117,122]. Ou seja, as esponjas de miRNA contêm sítios de ligação complementares a um miRNA de interesse, especificamente à sua região de semente. Portanto, de acordo com Ebert et al., as esponjas de miRNA devem ser capazes de bloquear toda uma família de miRNAs relacionados [117]. Zheng e outros. (2019) demonstraram que a supressão de miR renal-155 por tratamento com esponja de miR-155 atenuou eficientemente a inflamação renal induzida por HFD, lipotoxicidade, infiltração de macrófagos, bem como dano estrutural e funcional do rim induzido por obesidade em camundongos [ 95].

Em patologias renais em que os miRNAs são regulados negativamente, uma abordagem terapêutica potencial seria o restabelecimento da função do miRNA pela administração de miRNA mimetizador. Os mimetizadores de miRNA são moléculas de RNA de fita dupla que podem se separar intracelularmente do RNA de fita simples. Posteriormente, uma fita carrega no RISC e funciona como um miRNA [114]. Restauração da expressão de vários miRNAs como miR146, miR-155, miR-451, miR-10a e miR-18a-5p usando tecnologia de imitação de RNA melhorou significativamente a lesão e disfunção renal em diferentes modelos in vitro e in vivo de doença renal [96,98,100,107]. Apesar do progresso significativo na tecnologia de imitação de miRNA, ainda há questões que precisam ser abordadas antes de usar mimetizadores de miRNA na prática clínica. Tais questões seriam entrega in vivo, dosagem, resposta imune, absorção celular e estabilidade in vivo [112].

O direcionamento de miRNAs no rim continua a ser um desafio importante, especialmente se desejamos contornar possíveis consequências indesejáveis ​​em outros tecidos e órgãos, bem como efeitos de alvo [110]. Apesar de muitos exemplos de entrega bem-sucedida de imitadores e inibidores ao rim por meio de injeções intravenosas e subcutâneas [123], o aspecto de direcionar miRNAs para o rim ou células renais específicas, evitando ao mesmo tempo toxicidade e efeitos adversos em outros tecidos e/ ou ativação da resposta imune adaptativa, ainda permanece uma questão importante a ser considerada. Além da entrega de miRNAs e questões de segurança, outro aspecto que deve ser levado em consideração ao projetar terapias de miRNA para doenças renais seria a depuração dessas moléculas. Atualmente, são escassos os dados de estudos em animais que tratam desse assunto.

A estabilidade dos miRNAs é um requisito essencial para terapias baseadas em miRNA. Progressos significativos foram feitos para aumentar a estabilidade do RNA in vivo por diferentes modificações moleculares do esqueleto [114]. Nesse contexto, o desenvolvimento da tecnologia de ácido nucleico bloqueado (LNA) é uma grande promessa, pois os oligonucleotídeos modificados por LNA (LNA-antimiRs) exibem alta afinidade de ligação a alvos de RNA complementares e alta estabilidade in vivo e in vitro [115,121]. Além disso, para aumentar a afinidade por nucleotídeos complementares, as modificações 2 0 -O-metoxietil (20 -MOE) e 20 -oxi-metil (20 -OMe) foram projetadas e aplicadas com sucesso [116,120].

7. Conclusões

Um crescente corpo de evidências indica que os miRNAs desempenham um papel fundamental na regulação gênica e podem modular uma miríade de vias gênicas. Foi demonstrado que os miRNAs têm papéis essenciais na regulação do desenvolvimento e fisiologia renal normal, enquanto sua expressão aberrante tem sido associada ao desenvolvimento de diferentes doenças renais. Além disso, os miRNAs surgiram como atores importantes no início e desenvolvimento de doenças associadas à obesidade, afetando o estado e as funções das células renais nativas, como RPTECs, podócitos e células mesangiais durante o acúmulo de lipídios renais.

RPTECs, podócitos e células mesangiais parecem ser os mais sensíveis ao acúmulo de lipídios devido à ausência da maquinaria molecular necessária para lidar com grandes sobrecargas lipídicas. Assim, o acúmulo de lipídios nessas células levará à disfunção e lesão celular, desencadeando inflamação, estresse oxidativo, comprometimento da atividade da renina-angiotensina-aldosterona e resistência à insulina. Agora está claro que altas cargas lipídicas e lipotoxicidade no rim modulam a expressão de uma variedade de miRNAs, e sua expressão renal se correlaciona significativamente com o dano celular lipotóxico, inflamação, estresse oxidativo, bem como dano estrutural e funcional do rim.

Devido às suas características únicas, os miRNAs surgiram como uma nova classe atraente de alvos para possível intervenção terapêutica em diferentes doenças renais, incluindo patologias renais associadas à obesidade. Direcionar miRNAs diretamente para inibir ou restabelecer sua atividade/função pode ser uma estratégia terapêutica promissora. Embora existam vários desafios a serem resolvidos em nossa jornada para uma abordagem terapêutica bem-sucedida para aplicação clínica, os miRNAs ainda são uma grande promessa na concepção de uma nova geração de terapia para diferentes tipos de doenças renais.

Contribuições do autor:

Conceituação, MB; revisão da literatura, MC, À.E. e MB; redação— preparação do rascunho original, MC, À.E. e MB; redação—revisão e edição, MC, À.E. e MB; ilustrações e tabelas científicas, MC e MB; supervisão, MB; administração de projetos, MB; aquisição de financiamento, MB Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

Esta pesquisa foi apoiada pela bolsa de pesquisa Miguel Servet CP19/00027 do Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) e fundos FEDER "Una manera de hacer Europa". MB foi apoiado pelo contrato Miguel Servet do ISCIII (CP19/00027) financiado pelo Fondo Social Europeo ''El FSE invierte en tu futuro". MC foi financiado pela RedInRen RETIC. À.E. foi apoiado pela bolsa PFIS do ISCIII (FI19/00026).

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:

Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado:

Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados:

Não aplicável.

Conflitos de interesse:

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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