Papel do EIF5A na função mitocondrial

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Abstrato:O fator de iniciação da tradução eucariótica 5A (eF5A) é uma proteína evolutivamente conservada que se liga aos ribossomos para facilitar a tradução de motivos peptídicos com prolinas consecutivas ou combinações de prolinas com glicina e aminoácidos carregados. Também tem sido associada a outras funções moleculares e processos celulares, como exportação de mRNA nuclear e decaimento de mRNA, proliferação, diferenciação, autofagia e apoptose. O crescente interesse em elF5A está relacionado à sua associação com a patogênese de várias doenças, incluindo câncer, infecção viral e diabetes. Também foi proposto como um fator antienvelhecimento: seus níveis decaem nas células envelhecidas, enquanto os níveis crescentes de elF5A ativo resultam no rejuvenescimento dos sistemas imunológico e vascular e na melhora da cognição cerebral. Dados recentes associaram o papel do eIF5A em algumas patologias com sua função na manutenção de mitocôndrias saudáveis. O fator de iniciação da tradução eucariótica 5A é suprarregulado sob o metabolismo respiratório e sua deficiência reduz o consumo de oxigênio, a produção de ATP e os níveis de várias enzimas metabólicas mitocondriais, além de alterar a dinâmica das mitocôndrias. No entanto, embora todos os dados acumulados liguem fortemente eIF5A à função mitocondrial, o papel molecular preciso e os mecanismos envolvidos ainda são desconhecidos. Nesta revisão, discutimos os achados ligando eIF5A e mitocôndrias, especulamos sobre seu papel na regulação da homeostase mitocondrial e destacamos seu potencial como alvo em doenças relacionadas ao metabolismo energético.

Palavras-chave:elF5A; mitocôndria; tradução; espermidina; respiração mitocondrial; OXFOS; TCA

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1. A Função Molecular de eIF5A

Embora descoberto há quase 50 anos, o fator de iniciação da tradução eucariótica 5A (eF5A) ainda é enigmático em muitos aspectos. eIF5A é uma proteína pequena, onipresente e essencial altamente conservada em eucariotos e archaea [1]. Também é muito abundante – está entre as 100 proteínas mais abundantes em Saccharomyces cerevisiae, com aproximadamente 273,000 cópias por célula, o que é quase o dobro do número de ribossomos [2]. Originalmente classificado como um fator de iniciação da tradução 3,4], foi posteriormente relatado que os principais papéis de elF5A são promover o alongamento da tradução de mRNAs em sequências que codificam para motivos peptídicos específicos e auxiliar na terminação estimulando a hidrólise de peptidil-tRNA [5-11].

Na maioria dos eucariotos, eIF5A apresenta duas isoformas, TIF5A e TIF51B em leveduras e EIF5A1 e EIF5A2 em humanos, que compartilham uma identidade de sequência de aminoácidos de mais de 90% em cada organismo e são expressas sob diferentes condições. Aqui, nos referimos às isoformas mais comumente expressas, Tif51A em levedura e EIF5A1 em humanos, como elF5A. É a única proteína celular conhecida que contém o aminoácido incomum e essencial hipusina (Ne-(4-amino-2-hidroxibutil)lisina). A hipusinação é crítica para a função eF5A e resulta de uma reação pós-traducional de duas etapas que requer duas enzimas, desoxihipusina sintase (DHPS) e desoxihipusina hidroxilase (DOHH) (Figura 1). Primeiro, o DHIPS transfere a porção aminobutil da poliamina espermidina para o grupo e-amino de um resíduo de lisina específico (Lys51 em levedura e Lys50 em humanos) para gerar um intermediário. Em segundo lugar, DOHH catalisa imediata e irreversivelmente a hidroxilação do resíduo desoxihipusina em hipusina, produzindo a forma ativa hvpusinada e madura de elF5A [12].cistanchConsequentemente, elF5A hifenizado intracelular (hyp-elF5A) correlaciona-se com a atividade de elF5A celular. O fator de iniciação da tradução eucariótica 5A pode sofrer outras modificações pós-traducionais, como acetilação (nos resíduos Lys47 e Lys68), que se supõe excluir a hifenização [13,14] ou fosforilação (em Ser2)[15l, cujo papel é não completamente compreendido.

Figura 1. Via poliamina-hipusina e seus inibidores farmacológicos. O substrato de espermidina para hifenização de elF5A é obtido pela conversão da poliamina ornitina em putrescina pela enzima ornitina descarboxilase (ODC); em seguida, a espermidina é sintetizada a partir da putrescina pela espermidina sintase (SPDS). Alternativamente, a espermidina é convertida em espermina pela espermina sintase (SPMS). A modificação por hipusina de lisina-50(humana) ou lisina-51 (levedura)resíduo de elF5A ocorre pela adição de espermidina por meio de duas reações enzimáticas consecutivas.cistache AustráliaPrimeiramente, a desoxihipusina sintase (DHPS) transfere o grupo aminobutil da espermidina para o grupo amino da lisina gerando um substrato intermediário, que não se acumula. Em segundo lugar, a desoxihipusina hidroxilase (DOHH) adiciona um grupo hidroxila e forma o resíduo de hipusina de eF5A, que confere a atividade à proteína. A modificação pós-traducional de elF5A pode ser suprimida por inibidores de DHPS e DOHH, mas também pela inibição de ODC, a enzima limitante da taxa de biossíntese de espermidina. O processamento das figuras foi realizado usando o software BioRender.

Cistanche pode anti-envelhecimento

Em relação à estrutura de elF5A, diferentes estudos, cujos assuntos variam de archaea a humanos, foram publicados nas últimas décadas [16-18] mostrando como hyp-elF5A se dobra em uma estrutura de dois domínios de caráter predominantemente-folha, em qual a porção N-terminal abriga a característica única de eIF5A, o resíduo de hipusina [19]. Esse resíduo está localizado na ponta de uma alça estendida, não estruturada e exposta (alça de hipusina) semelhante a um tRNA. Após a ligação ao complexo ribossômico 80S já formado, prevê-se que hyp-elF5A fique adjacente ao tRNA do sítio P sobrepondo-se ao sítio E [20-22]. Desta forma, hyp-elF5A evita que os ribossomos parem em sequências específicas, projetando o domínio contendo hipusina em direção ao sítio P para restringir estericamente a posição do resíduo colocado nele. Especificamente, hyp-elF5A estimula a síntese de proteínas favorecendo a formação de ligações peptídicas entre resíduos de aminoácidos críticos conhecidos por serem substratos pobres para a reação, como trechos de três ou mais resíduos de prolina consecutivos (PPP) ou motivos de poliprolina, mas também combinações de prolina, glicina e aminoácidos carregados [9-11]. Assim, hyp-elF5A auxilia na tradução de apenas uma parte da população geral de mRNA, que é sua característica distintiva. Em conexão com seu papel principal na tradução, hyp-elF5A também pode ser localizado no retículo endoplasmático (ER), onde está associado a ribossomos ligados à membrana do ER, e parece facilitar a translocação co-traducional de algumas proteínas em o RE, como colágeno [23-26].benefícios do cistacheAssim, o bloqueio da hifenização de elF5A regula positivamente as chaperonas induzidas pelo estresse em leveduras [25] e leva ao estresse do RE em células de mamíferos [26,27]. Vários estudos indicaram que o elF5A está envolvido em processos que não estão diretamente relacionados à síntese de proteínas. As características estruturais de elF5A sugerem que ele oferece o potencial de interagir com ácidos nucleicos. O domínio C-terminal se assemelha ao domínio de choque frio (CSD), comum em proteínas de ligação de DNA e RNA, enquanto o N-terminal carrega o resíduo de hipusina, que contém duas cargas positivas e se assemelha a espermidina, uma molécula conhecida por interagir especificamente com DNA e RNA. De fato, hyp-elF5A foi relatado para se ligar a algumas moléculas de RNA de uma maneira específica de sequência [28,29], e para auxiliar no transporte de mRNAs recém-gerados do núcleo para o citoplasma [28,30]. Além disso, os mutantes eF5A exercem um impacto considerável no equilíbrio entre o recrutamento de mRNA para os ribossomos para tradução e sua degradação [24,31,32], sugerindo que o elF5A desempenha uma função nas etapas de decaimento do mRNA a jusante do decapping [24,31]. Archaeal IF5A também desempenha um papel no metabolismo do RNA como uma proteína que se associa aos ribossomos, mas também exerce atividade de RNAse [33].

Como dito anteriormente, hyp-elF5A auxilia na tradução de proteínas específicas que contêm motivos críticos em suas sequências de aminoácidos, embora seja provável que atualmente conheçamos apenas uma pequena porção de seus alvos diretos. Assim, o papel fundamental que elF5A desempenha em diferentes processos celulares é principalmente devido ao amplo espectro de funções celulares que seus alvos diretos apresentam. Um dos principais papéis do hyp-elF5A reside na proliferação celular e no desenvolvimento animal. O fator de iniciação da tradução eucariótica 5A e sua hifenização são essenciais para a proliferação celular em eucariotos, e a ruptura dos genes eIF5A ou DHPS, bem como os inibidores de DHPS, causam parada do crescimento e fortes efeitos antiproliferativos, incluindo apoptose [13,{{ 9}}]. Hyp-eF5A também medeia autofagia eficiente através da tradução do fator de transcrição mestre de autofagia TFEB e da proteína ATG3, esta última envolvida na lipidação de LC3B e formação do autofagossomo [42,43]. Além disso, elF5A desempenha um papel importante na organização adequada do citoesqueleto e na forma da célula [44-46] através da tradução de forminas em eucariotos. Em levedura, elF5A é necessário para a tradução da forma Bnil contendo poliprolina, que está envolvida no crescimento polarizado durante o acasalamento [47]. Assim, uma conexão mecanicista foi demonstrada entre elF5A e diáfano, a formina envolvida na montagem de cabos ricos em actina durante o fechamento dorsal embrionário de Drosophila e a migração de células-tronco neurais [48]. Hyp-elF5A também foi descrito para promover a migração celular, invasão e metástase, controlando a expressão de um conjunto de moléculas de sinalização chave, incluindo RhoA e Rho-quinase associada, duas proteínas reguladoras do citoesqueleto envolvidas na promoção da migração celular [49], e regulando diretamente a biossíntese de MYC em motivos de pausa específicos [50]. Especificamente, a isoforma EIF5A2 demonstrou promover a transição epitelial-mesenquimal em vários tipos de células cancerígenas [5]. O fator de iniciação da tradução eucariótica 5A também foi implicado na regulação da apoptose, mas o mecanismo envolvido parece confuso, uma vez que essa função parece ser oposta à promoção da proliferação [52-54]. Descobriu-se recentemente que, em resposta ao estresse, hyp-elF5A promove a tradução do supressor tumoral e fator pró-apoptótico p53, que contém motivos de poliprolina sensíveis à ação de elF5A [55] e funciona como um fator de transcrição responsável pela desencadeando uma variedade de programas antiproliferativos.

O papel essencial que eF5A desempenha nos processos celulares mencionados implica esta proteína na patogênese de uma ampla variedade de doenças humanas. Evidências crescentes sugerem que hyp-elF5A desempenha um papel importante na modulação da propagação do vírus. Foi definido como um cofator essencial do fator de transporte Rev do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). Através da ligação específica de Rev, ele participa da translocação de mRNAs virais não splicing através do envelope nuclear [56] e pode se comportar como uma proteína de transporte nucleocitoplasmática [57]. Embora o HIV tenha sido o primeiro vírus sugerido para exigir elF5A, esse fator também participa da replicação de outros vírus, como o vírus Marburg (MARV) e o vírus Ebola [58]. A segunda patogênese humana com uma ligação bem definida com elF5A é o diabetes. Em modelos de camundongos de diabetes, hyp-elF5A nas células das ilhotas pancreáticas é responsável pela tradução de transcritos induzidos por citocinas, bem como pela ativação e proliferação de células T auxiliares [41,59,60]. Os dois genes parálogos que codificam elfF5A, EIF5A e EIF5A2 são expressos sob diferentes condições. O EIF5A1 é expresso de forma ubíqua em todos os tecidos e tipos de células de mamíferos, enquanto o EIF5A2 apresenta expressão restrita em tecido saudável (sendo quase indetectável), mas é superexpresso em certos tecidos ou células cancerígenas. A superexpressão de ambas as isoformas elF5A foi observada em vários tumores e desencadeia a migração celular, invasão e metástase do câncer (ver revisão [51] para detalhes), mas EIF5A2 é considerado um potencial oncogene e marcador diagnóstico ou prognóstico [61,62] porque está associada à baixa sobrevida, estágio avançado da doença, má resposta aos quimioterápicos e metástase. Variantes genéticas de elF5Agenes foram identificadas como a base de certos distúrbios raros do neurodesenvolvimento em humanos [63].

A inibição da função elF5A surgiu como um alvo potencial para o tratamento das doenças supracitadas. A inibição da hifenização de eIF5A pode ser conseguida por meio de inibidores de DHPS, como GC7(N1-guanil-1,7-diamonheptano), desoxispergualina ou semapimod; inibidores de DOHH, como ciclopirox, deferiprona ou mimosina; ou inibidores de ornitina descarboxilase (ODC), como DFMO (difluoro metil ornitina) (Figura 1). O DFMO é um inibidor irreversível de ODC, que é a enzima limitante da biossíntese de poliaminas. Portanto, o DFMO atua para reduzir os níveis de poliamina e não inibe especificamente a hifenização de eIF5A [64]. O DFMO tem sido usado para diminuir a replicação de vários vírus de RNA, incluindo Ebola, dengue, Zika, poliomielite e Coxsackievirus [58,65] e na prevenção/terapia do câncer [66]. A deferiprona e seu análogo estrutural, ciclopirox, são usados ​​no tratamento da sobrecarga de ferro e infecções fúngicas, respectivamente. No entanto, todos os três inibidores de DOHIH afetam a atividade de outras enzimas, como a enzima prolina hidroxilase [37]. Entre os inibidores de DHPS conhecidos, GC7, um derivado de diaminoheptano, é o inibidor mais eficiente (K; valor para GC7, 0,01 uM, comparado a Km para espermidina, 4,5 uM)[67] e é amplamente utilizado hoje para inibem a depurinação de elF5A em células de mamíferos [68,69]. Atualmente não existem inibidores que atuem diretamente no elF5A ou, mais seletivamente, no elF5A2: este é um caminho possível para pesquisas e desenvolvimentos futuros.

Por último, o papel de elF5A no envelhecimento tem sido amplamente estudado na última década. elF5A está implicado na memória de longo prazo, resposta imune adaptativa, função cardiovascular e função mitocondrial; as falhas desses processos são características do envelhecimento [70]. Nesta revisão, nos concentramos na relação entre eF5A e metabolismo mitocondrial, bem como doenças relacionadas a mitocôndrias, com a intenção de fornecer um resumo dos dados recentes ligando elF5A a mitocôndrias em diferentes organismos.

2. Metabolismo mitocondrial na saúde e na doença

As mitocôndrias são os principais produtores de energia na forma de ATP, que é necessária para os principais processos celulares. Como tal, eles são essenciais para a vida eucariótica. As mitocôndrias são derivadas da endossimbiose de o-proteobactérias e hospedam várias vias metabólicas, como o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), -oxidação e síntese de lipídios.colesterol cistancheO ciclo TCA e a cadeia de transporte de elétrons (ETC) geram ATP a partir do gradiente redox [71]. Essas organelas subcelulares de bicamada contêm dentro de seu próprio genoma (mtDNA)8 ou 13 genes codificadores de proteínas (em vasto e humano, respectivamente) que codificam proteínas críticas principalmente implicadas na fosforilação oxidativa (OXPHOS) [72]. Este genoma é replicado e transcrito independentemente do genoma nuclear, mas ambos os genomas devem trabalhar juntos para garantir o funcionamento correto da célula. Cerca de 1.500 proteínas codificadas no núcleo são direcionadas para as mitocôndrias, o que requer um complexo sistema de importação, processamento e montagem [73]. Ao processar oxigênio para fornecer energia para a função celular, as mitocôndrias tornaram-se atores centrais na vida aeróbica e são críticas em muitos aspectos da saúde, doença e envelhecimento [74-76]. Quando os elétrons escapam como subproduto da respiração oxidativa e reduzem parcialmente o oxigênio, as mitocôndrias geram espécies reativas de oxigênio (ROS). Isso acontece mesmo em condições normais de redução eficiente de oxigênio [77,78]. Sob condições de doença, as mitocôndrias tornam-se disfuncionais e geralmente exibem três deficiências principais: emissão excessiva de ROS, OXPHOS desacoplado e captação anormal de Ca2 [79,80]. Esses defeitos desencadeiam danos às macromoléculas e alterações no fornecimento de energia, no ambiente redox, na sinalização mitocondrial e na viabilidade celular. Para atenuar esses efeitos negativos, as mitocôndrias desenvolveram diferentes vias de controle de qualidade para manter suas funções críticas e reduzir o estresse mitocondrial. Uma via chave de controle de qualidade é a mitofagia, a remoção autofágica específica de mitocôndrias [81].efeitos colaterais do cistanche deserticolaAlém disso, as mitocôndrias apresentam uma natureza muito dinâmica através de processos de fusão e fissão, o que lhes permite adaptar-se a diferentes tensões através da remodelação das redes mitocondriais [82,83]. Outra via essencial de controle de qualidade é a resposta ao estresse causado por defeitos de importação e alteração do metabolismo lipídico, que consiste na indução de componentes da resposta ao choque térmico e atenuação da tradução [84]. Além disso, as mitocôndrias podem detectar o dobramento incorreto da proteína da matriz e induzir um programa de transcrição adaptativo para garantir a manutenção da proteostase mitocondrial [85]. Quando o dano celular é muito grande, as mitocôndrias desempenham um papel importante na sinalização da morte celular apoptótica [86].

A função mitocondrial diminui durante o envelhecimento cerebral [87-89], mas também no músculo envelhecido, coração, fígado e tecidos adiposos [90]. Assim, em células envelhecidas, há uma redução no número e densidade de mitocôndrias, bem como na produção da biogênese mitocondrial [91] e na capacidade/atividade da cadeia respiratória [92,93]. As células envelhecidas também mostram dinâmica mitocondrial alterada, um declínio na mitofagia e nos sistemas de controle de qualidade mitocondrial e aumento do dano ao mtDNA [83,94]. Dado seu papel essencial nas células, a disfunção mitocondrial pode afetar vários processos biológicos e emergiu como uma assinatura proeminente de doenças metabólicas, cardiovasculares, inflamatórias e neurodegenerativas; Câncer; e muitas doenças relacionadas à idade [95-99]. Por isso, é importante entender os mecanismos da biologia mitocondrial para permitir o desenvolvimento de tratamentos eficazes.

3. A Expressão das Isoformas elF5A Responde Diferencialmente ao Estado Metabólico Celular

A maioria dos eucariotos contém dois genes parálogos que codificam duas isoformas altamente homólogas de elF5A. Esses dois genes apresentam um padrão de expressão claramente diferenciado em mamíferos e leveduras, sugerindo uma especialização funcional diferente, que, no entanto, ainda não foi claramente documentada em termos moleculares. As informações mais atuais sobre a regulação diferencial das isoformas elF5A foram obtidas a partir de estudos em leveduras e indicam a influência do estado metabólico e respiratório celular.

A adaptação do metabolismo celular às circunstâncias externas é importante para a maioria dos organismos, especialmente para as leveduras, que lidam com um ambiente em constante mudança. A expressão das isoformas elF5A mostra um padrão de regulação oposta em condições fermentativas e respiratórias. As células de levedura tendem ao metabolismo fermentativo em vez do respiratório. Embora energeticamente menos eficiente que a respiração, em termos de produção de ATP, a fermentação permite que as atividades celulares prossigam em taxas mais altas e possibilitam um crescimento e sobrevivência mais competitivos. Esse metabolismo fermentativo preferido também é encontrado em células cancerígenas de mamíferos, nas quais o aumento da biomassa é priorizado [100].

Os genes de glicólise e levedura de fermentação são induzidos na presença de oxigênio e glicose, enquanto os genes envolvidos no uso de fontes alternativas de carbono, incluindo enzimas respiratórias do ciclo TCA, ETC e OXPHOS, estão sujeitos à repressão da glicose [{{0} }]. Níveis elevados de glicose mantêm a atividade da proteína quinase A e direcionam as vias de sinalização do complexo 1 (TORC1) da rapamicina, promovendo a proliferação e inibindo a respiração mitocondrial. Nessas condições, o TIF51A é expresso constitutivamente enquanto o TIF51B é pouco expresso, sendo quase indetectável. Como outras proteínas envolvidas na tradução [104-106], Tif51A é altamente ativa e regulada positivamente por TORC1 para acoplar a atividade biossintética à disponibilidade abundante de nutrientes [107]. Depois que a glicose se torna limitante e com oxigênio suficiente, as células de levedura mudam seu metabolismo para respiração aeróbica. Durante essa transição, a expressão de TIF51A é aumentada de duas a quatro vezes [107, assim como a dos genes envolvidos no ciclo do TCA, ETC e OXPHOS [101-103,108,109], enquanto a expressão de TIF51B é continuamente diminuída. À medida que a concentração de glicose cai, TORC1 é inativado, levando a uma redução lenta na tradução e síntese de componentes ribossomais [104-106]. Isso significa que o crescimento celular é lento e menos tradução citoplasmática é necessária, mas, surpreendentemente, mais proteína elF5A é exigida [107]. Consequentemente, após o crescimento exponencial em condições não fermentativas, como glicerol ou etanol, os níveis de mRNA de TIF51A também são significativamente aumentados em comparação com os níveis durante o crescimento exponencial da glicose, enquanto os níveis de TIF51B são regulados negativamente [107]. Os principais fatores envolvidos na reprogramação metabólica da levedura entre os dois estados fisiológicos alternativos, fermentação e respiração, são a proteína quinase A, Snf1, e os fatores de transcrição responsivos a heme/oxigênio Hap1 e o complexo Hap2/3/4/5. Na transição, Hap1 e Hap4 são genes induzidos e regulados positivamente envolvidos em processos respiratórios, como o ciclo TCA, ETC e OXPHOS [101,{33}}]. Hap1 é também o fator de transcrição envolvido na regulação positiva da expressão de TIF51A após a mudança metabólica para o crescimento respiratório; esta regulação é perdida em um mutante hap1 [107]. Hap1 responde ao aumento nos níveis celulares heme causados ​​pelo aumento do fluxo metabólico no ciclo do TCA produzido sob condições respiratórias [108,109,111,114]. Notavelmente, a regulação genética de elF5A é claramente diferente da de outros fatores de tradução. A expressão da maioria dos fatores de tradução diminui após essa mudança metabólica, mas o Tif51A apresenta uma regulação única e dupla com uma redução inicial causada pela inativação de TORC1 e um subsequente aumento progressivo pela ação de Hap1 [107)]. Isso destaca claramente o papel essencial de elF5A no processo respiratório.

Em contraste, altos níveis de oxigênio/heme levam à repressão de TIF51B através da ação sinérgica das duas proteínas repressoras de ligação ao DNA Rox1 e Mot3 [115-118], com Rox1 ativado por Hap1 ligado a heme [110]. No entanto, sob condições hipóxicas e níveis reduzidos de heme e ferro, a expressão da proteína Tif51A cai. Sugere-se que o mecanismo dessa regulação negativa seja a combinação de uma diminuição na atividade de DOHH, que usa oxigênio como substrato na hidroxilação de eF5A [119], e a ação de Hap1, que também pode atuar como repressor [107] . Por outro lado, Hall atuando como um repressor sob condições hipóxicas regula negativamente ROX1, que induz a expressão de TIF51B [120].

Em levedura, o controle de ambas as isoformas elF5A por Hall através da ativação/repressão da expressão de TIF51A e a repressão/ativação mediada por Roxy de TIF51B permite a regulação oposta de dois genes por apenas um fator de transcrição. Assim, essa expressão diferencial afeta diferentes resultados metabólicos, com Tif51A promovendo a respiração e Tif51B promovendo a glicólise anaeróbica. Deve-se notar que a proteína Hap1 de levedura não apresenta homólogos em células de mamíferos, mas a existência de outro fator de transcrição não homólogo mediando uma regulação semelhante das isoformas humanas EIF5Al e EIF5A2 não pode ser descartada. De fato, existem exemplos de diferentes expressões de isoformas humanas eIF5A conectadas a diferentes saídas metabólicas. Em amostras de pacientes com carcinoma hepatocelular humano (ACC), geralmente mostram reprogramação do metabolismo intracelular. EIE5A2 foi regulado positivamente. Além disso, a expressão ectópica de EIF5A2 em células hHCC aumentou a expressão de enzimas de glicólise juntamente com lactato desidrogenase, promovendo a glicólise anaeróbica [121]. Assim, a captação de glicose e a secreção de lactato foram aumentadas através da regulação positiva das enzimas glicolíticas, que é a reprogramação metabólica mais comum da maioria das células cancerígenas [122].

Além disso, elF5A foi identificado como essencial para a expressão do fator 1 induzível por hipóxia de mamíferos (HIF-1a), o principal fator de transcrição regulatório da resposta adaptativa celular à hipóxia [119]. O fator de iniciação da tradução eucariótica 5A em sua forma acetilada, que é inativa, aumenta em longos períodos de hipóxia e é responsável pela diminuição da atividade do HIF-1. Embora o mecanismo subjacente à expressão de eIF5A e HIF-1 ainda não tenha sido elucidado, essa regulação torna elF5A um alvo terapêutico atraente porque HF{10}} medeia a resposta adaptativa no ambiente hipóxico de esferóides tumorais [119,123].

Em resumo, dados de leveduras e humanos suportam a expressão diferencial dos genes EIF5A1 e EIF5A2 ligados ao estado metabólico das células, embora não esteja claro se essa expressão diferencial é a causa ou consequência do estado metabólico celular. Queremos enfatizar que muitos estudos investigando a função de elF5A em modelos de mamíferos usam o inibidor de hipusina GC7, que, até o momento, acredita-se que reduza a hifenização de ambas as isoformas de elF5A. Se cada isoforma elF5A promove um tipo diferente de metabolismo, ou seja, glicólise aeróbica ou anaeróbica, os resultados que inibem a hifenização de ambas as isoformas simultaneamente são mais difíceis de interpretar.

Este artigo é extraído de Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms