Papel das Defensinas na Biologia Tumoral Parte 2

3. Funções Imunorelacionadas Relevantes no Microambiente Tumoral

Obter informações sobre o microambiente do tumor é crucial para melhorar a compreensão das interações câncer-sistema imunológico e os efeitos da terapia imunológica. Para começar, as a-defensinas têm propriedades quimiotáticas (Figura 3). As a-defensinas HNP-1a 3 têm um efeito quimiotático nas células CD4 plus /CD45RA plus naive e CD8 plus T, monócitos, células dendríticas imaturas (imagens) e mastócitos (53-581. Quimioatração de T células e imDCs por HNPs podem ser inibidas com a toxina pertussis, sugerindo que isso é mediado pelo receptor acoplado à proteína Gxi (57). As 3-defensinas também quimioatraem subconjuntos de células imunes (Figura 3). hBD-1 a 3 foram capazes de atrair células transfectadas com o receptor de quimiocina CC 6 (CCR6), o que sugere que células Th, Treg, imDCs e neutrófilos podem ser recrutados por hBD-1 [59-611. Fusão de imunoglobulina proteínas de hBD-2 e hBD-3 também interagem com o receptor de quimiocina CC 2 (CCR2) e podem atrair CCR2 mais células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) (621.

Curiosamente, CCR2 e CCR6 são receptores importantes para o recrutamento de células apresentadoras de antígenos para tecidos inflamados, como tumores (63hBD sintético e derivado da pele-2 quimioatraiu um subconjunto de memória do sangue periférico humano T (CD4 plus /CD45RO plus ) células e CD34 mais DCs derivadas de progenitor [59]. Além disso, hBD-2atraiu mastócitos em uma forma mediada por proteína G-fosfolipase C (PLC) (64. Ambos hBD-3e 4 induziram a migração de monócitos, mas não neutrófilos ou eosinófilos (65,661. Para ambos os peptídeos isso ocorre, curiosamente, sem mobilização de Ca' plus intracelular.

O microambiente tumoral refere-se a um ambiente especial e complexo, incluindo células tumorais, células circundantes, vasos sanguíneos e matriz extracelular. As células tumorais e suas células e moléculas circundantes podem interagir para formar um microambiente que suporta o crescimento e a disseminação do tumor.

O microambiente tumoral desempenha um papel importante no desenvolvimento e tratamento de tumores. Nos últimos anos, estudos demonstraram que existe uma variedade de células imunes no microambiente tumoral, incluindo linfócitos T, linfócitos B, células natural killer e células dendríticas, que participam do processo de resposta imune tumoral.

No entanto, as células tumorais e outras células imunossupressoras, como MDSCs e macrófagos M2, podem causar tolerância imunológica por meio de mecanismos como a secreção de moléculas imunossupressoras e a inibição da função dos linfócitos, evitando assim o ataque do sistema imunológico. Portanto, o microambiente tumoral tem grande influência no sucesso da imunoterapia tumoral.

Atualmente, a imunoterapia tumoral tornou-se um meio importante de tratamento de tumores, como CTLA-4, PD-1, PD-L e outros inibidores de ponto de controle imunológico são amplamente utilizados na prática clínica. Ao inibir moléculas imunossupressoras e fatores inibitórios nas células, aumentando a função das células imunes e promovendo a resposta imune antitumoral, para atingir o objetivo de tratar tumores. Portanto, uma compreensão aprofundada da regulação do microambiente do tumor no sistema imunológico e sua relação com o desenvolvimento do tumor pode fornecer novas ideias e direções para a pesquisa e desenvolvimento da imunoterapia tumoral. A partir disso, podemos ver a importância de melhorar a imunidade. Cistanche tem o efeito de melhorar significativamente a imunidade. Os polissacarídeos na carne podem regular a resposta imune do sistema imunológico humano, melhorar a capacidade de estresse das células imunes e aumentar a imunidade das células imunes. Efeito bactericida.

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As defensinas não são apenas capazes de atrair células imunes, mas também exercem efeitos ativadores diretos (Figura 4). As HNPs desencadeiam a degranulação dos mastócitos, causando a liberação de histamina, juntamente com uma variedade de citocinas e quimiocinas [67]. O amplo espectro de mediadores liberados pelos mastócitos pode recrutar DCs, eosinófilos e neutrófilos enquanto aumenta concomitantemente a permeabilidade endotelial [68,69]. Além de quimioatrair monócitos, as HNPs também aumentam as interações monócito-endotelial, facilitando seu extravasamento e influxo para o tecido [70].

A explosão oxidativa de monócitos também é aumentada quando HNPs estão presentes. O tratamento de células epiteliais das vias aéreas com HNP-1–3 aumentou a expressão e liberação de CXCL8 e CXCL5 [71,72], e ambas as quimiocinas CXC são conhecidas por quimioatrair neutrófilos [73,74]. Em DCs plasmocitóides (pDCs), foi relatado que HNP-1 induz os interferons tipo I pró-inflamatórios (IFNs) e IL-6, juntamente com uma ativação aumentada de TLR9 [75,76]. Os IFNs tipo I têm uma tarefa importante na imunovigilância (câncer), aumentando a maturação de DC, iniciação cruzada de DC-CD8 mais células T, citotoxicidade de células T, citotoxicidade de células assassinas naturais (NK), inflamação de macrófagos e muito mais [77]. Além disso, em macrófagos preparados com LPS, HNP-1 pode promover piroptose e aumentar a liberação de IL-1 por meio da ativação do inflamassoma via receptor P2X7 [78]. Foi relatado que o HNP-1 aumenta o estresse oxidativo e os genes relacionados à autofagia e, com essa endocitose aprimorada, mais antígenos podem ser processados ​​e apresentados [79]. Através da via de sinalização do receptor P2Y6, o HNP-1 suprime a apoptose dos neutrófilos, prolongando sua vida útil [80]. As células T Jurkat, quando expostas a HD-5 e HNP-1, alteraram a forma celular e rearranjaram o citoesqueleto de actina.

Ambos os peptídeos também aumentaram a adesão celular à fibronectina e, consequentemente, as células Caco-2 tratadas com HD-5 ou HNP-1 retiveram significativamente mais células T do que as células não tratadas [81]. Co-culturas consistindo de células de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e células mononucleares de sangue periférico mostraram produzir mais IFN- quando HNP-1 foi adicionado [82]. Uma vez que o IFN- é um importante mediador imunológico ativador, seu aumento no microambiente tumoral pode desempenhar um papel importante na imunidade ao câncer. O IFN- está ligado à migração de células T e NK, perda de função e supressão de células Treg, maturação de células NK e um aumento no priming e apresentação de antígeno por células apresentadoras de antígeno [83].

Pode-se esperar que um influxo aumentado de células imunes, um aumento na apresentação de antígenos e mais liberação de antígenos devido a células tumorais moribundas resultem em imunidade antitumoral mais forte. Assim, as -defensinas humanas direta e indiretamente aumentam a atividade imune onde são expressas ou liberadas, inclusive no microambiente do tumor.

Outra interação interessante que pode ser relevante no microambiente tumoral é a interação entre defensinas e fatores do complemento, embora modelos de interação conflitantes tenham sido propostos. Primeiro, foi relatada a ligação de HNP-1 aos complexos ativados do fator de complemento 1 (C1) e do inibidor de C1 (C1i). A inativação inicial de C1 por C1i é necessária, pois C1i provavelmente altera a conformação de C1 para permitir a ligação da defensina. Esses complexos C1-C1i podem ligar e limpar defensinas em suas concentrações fisiológicas no plasma humano, estimulando a absorção celular dos complexos HNP-C1-C1i, servindo assim como um método de reciclagem de defensina. Essa absorção pode prevenir lesões citotóxicas indesejadas no tecido circundante [84].

No entanto, um relatório posterior descreveu que o HNP-1 se liga especificamente às hastes semelhantes ao colágeno do C1q, inibindo sua atividade hemolítica. Neste último relatório, a hipótese de captação-reciclagem é contestada e sugere-se que o HNP-1 funcione como um inibidor do complemento no microambiente dos neutrófilos que liberam a defensina [85]. Alternativamente, quando HNP-1 a 3 foi fixado a uma placa, C1q poderia se ligar, desencadeando a via clássica do complemento e fazendo com que C4b se ligasse à placa [86]. Pesquisas adicionais em um sistema baseado em ELISA afirmaram que HNP-1 em solução se liga à lectina de ligação de manose (MBL) e C1q. Esses resultados foram interpretados como inibição da via clássica e da lectina [87].
Portanto, parece haver uma diferença no modo de ação entre HNP ligado à superfície ou em fase líquida-1. A HNP ligada à superfície-1 pode atuar como uma opsonina ligando-se e ativando o complemento, enquanto a HNP em fase líquida-1 pode ser adsorvida por proteínas séricas, como complexos C1-C1i, ou pode atuar como um inibidor do complemento [84-87]. HNP-1 não é a única defensina que se liga a C1q, pois hBD-2 foi recentemente descrito como inibindo a via clássica do complemento ligando-se fortemente a C1q, protegendo o tecido inflamado contra a ativação descontrolada do sistema complemento [88 ]. No entanto, hBD-2 não afetou a via alternativa. A interação entre defensinas e fatores do complemento necessita de mais investigação. Se as defensinas ativassem o sistema complemento, isso resultaria em mais inflamação no tecido onde são liberadas, causando mais dano tecidual e possível liberação de antígenos das células tumorais. No entanto, se as defensinas inibem o sistema complemento, pode ser uma forma de proteger os tecidos, mas isso implica que as células tumorais também poderiam se beneficiar dessa proteção.

As -defensinas também têm uma ampla gama de efeitos nas células (imunes) (Figura 5). Além da indução da migração, o hBD-2 também pode desencadear a liberação de histamina, mobilização intracelular de Ca2 plus e produção de prostaglandina D2 mediada pela ciclooxigenase-1 pelos mastócitos [89]. Esses efeitos podem ser abolidos pela toxina pertussis, sugerindo que o hBD-2 medeia esses efeitos de maneira dependente de Gi [89]. Em um modelo de tumor baseado em macrófagos colhidos e células de câncer de mama de camundongos albinos suíços, o tratamento com hBD-2 dos macrófagos aumentou a expressão de citocinas inflamatórias (IFN-, interleucina 1 (IL-1) e necrose tumoral (TNF-)) e quimiocinas (CXCL1, CXCL5 e CCL5). Em co-culturas de macrófagos e células tumorais estimuladas por hBD-2-, uma proporção maior de células tumorais mortas foi detectada em comparação com co-culturas com macrófagos não estimulados [90]. Quando hBD-3 foi adicionado a células musculares lisas das vias aéreas humanas, um aumento significativo da quimiocina pró-inflamatória CXCL8 foi medido no sobrenadante da cultura. Isso não foi visto quando o hBD-1 foi adicionado. Além disso, a produção de CXCL8 foi mediada por CCR6 e pela proteína quinase ativada por mitógeno 1/2 regulada por sinal extracelular (ERK1/2 MAPK), proteína quinase ativada por mitógeno quinase N-terminal c-Jun (JNK MAPK) e fator nuclear -κB (NF-κB) vias de sinalização.

\Além disso, hBD-3 induziu simultaneamente a apoptose das células musculares lisas das vias aéreas, mutuamente reguladas por espécies reativas de oxigênio mitocondrial [91]. hBD-3 também foi relatado para atuar nos receptores semelhantes a Toll (TLRs) TLR1 e TLR2 de células apresentadoras de antígenos, ativando a via NF-κB em monócitos e DCs maduras, aumentando a expressão gênica de mediadores inflamatórios [92 ]. Em células dendríticas induzidas por Flt-3-de camundongos e células mononucleares de sangue periférico humano, hBD-3 também pode interagir claramente com TLR9 para aumentar a resposta ao DNA bacteriano [93]. Em um modelo com DCs semelhantes a células de Langerhans humanas (LC-DCs), foi demonstrado que hBD-3 induziu a maturação, aumentou a expressão de CCR7 e a função de distorção tipo 1 (Th1) T auxiliar nesses LC-DCs. Além disso, hBD3-estimulou LC-DCs induzindo proliferação e liberação de IFN por células T humanas virgens. Efeitos semelhantes foram observados com DCs migratórias primárias de explantes de pele humana, o que fortalece a hipótese de que hBD-3 contribui para a integração da imunidade inata e adaptativa como um adjuvante endógeno [94].

4. Prova de efeitos imunoestimulantes em modelos (animais)

Vários estudos comprovam que as HNPs são potentes imunoadjuvantes em modelos murinos. A administração intranasal dessas defensinas juntamente com ovalbumina (OVA) aumentou as respostas sistêmicas de imunoglobulina G (IgG) por meio de citocinas do tipo CD4 mais Th1- e Th2- e promoção de interações de células B e T [95]. Em outro estudo, a co-injeção intraperitoneal de HNPs em camundongos aumentou a produção de Ig específica do antígeno, confirmando que as defensinas liberadas pelos neutrófilos podem contribuir para as respostas imunes inata e adaptativa [96]. Em modelos estabelecidos de camundongos com câncer de cólon CT26 e câncer de mama 4T1, a expressão intratumoral de uma forma secretável de HNP-1 causou efeitos quimiotáticos e ativadores em imDCs, emparelhados com inibição significativa do crescimento do tumor, aumento da infiltração de CTL e um aumento na imunidade humoral específica respostas [97]. A administração de HNP-2 em queratinócitos transplantados positivos para papilomavírus humano (HPV plus) que formaram lesões neoplásicas em camundongos reverteu uma alteração imune frequentemente observada no desenvolvimento do câncer, recrutando DCs humanas injetadas por via intravenosa para o tumor [98].

Além disso, as imunizações de DNA com construções de fusão contendo hBD-2 podem provocar respostas imunes humorais potentes contra um antígeno de linfoma não imunogênico em camundongos, resultando em uma imunidade antitumoral protetora e terapêutica bem-sucedida [62]. Quando HNPs ou hBDs foram coadministrados por via intranasal com OVA em camundongos C57BL/6, HNP-1 e hBD-2 induziram IgG específico de OVA significativamente mais alto, IgM mais baixo e IFN- mais baixo, enquanto HNP{{11 }} IgG baixo induzido e IgM alto, e hBD-1 IgG alto induzido, IgM alto e IL alto-10 [99]. A administração subcutânea de hBD-2 em camundongos mostrou boa tolerabilidade e hBD-2 entrou rapidamente na corrente sanguínea, permitindo efeitos sistêmicos se a terapia por esse método se tornar uma opção [100].

Esses efeitos imunoativadores ou antitumorais das defensinas não são observados apenas em camundongos. Em Drosophila, por exemplo, quando o gene da defensina (def) foi deletado de ambos os alelos pelo CRISPR/Cas9, o crescimento do tumor canino não foi mais contido e houve menos morte de células tumorais. Esta defensina da mosca-das-frutas é normalmente expressa em tecidos imunes, e parecia discernir entre células saudáveis ​​e tumorais pela expressão aberrante de fosfatidilserina em células tumorais, confirmando uma teoria mencionada anteriormente. O homólogo do fator TNF Eiger foi necessário para esta exposição de fosfatidilserina em células tumorais, permitindo o reconhecimento pela defensina [101]. Yang et ai. especularam que as defensinas possivelmente se ligam às membranas microbianas antigênicas após matar os micróbios, formando complexos defensina-antígeno. Complexos como esse poderiam então ser internalizados por imDCs, possivelmente de forma mediada por receptores de defensina, melhorando a apresentação de antígenos dessas células. Considerando isso, tais complexos também poderiam ser criados com outros antígenos (relacionados ao tumor), com um efeito positivo na imunogenicidade geral dos tumores [102]. Além disso, também foi relatado que as -defensinas inibem a angiogênese, por exemplo, na neovascularização patológica da retina e em diferentes testes de angiogênese, como o ensaio de formação de brotos e o ensaio de membrana corioalantóide de galinha (CAM) [103,104].

5. Expressão de Defensinas no Câncer

Ao olhar mais globalmente para a expressão de defensinas no câncer, parece haver uma expressão diferencial entre tecidos normais e tumorais para ambos - e - defensinas. Análises integrativas de perfis de número de cópias de mais de 10 000 pacientes em 31 tipos de câncer do Cancer Genome Atlas confirmam a ligação entre a atividade do interferon (IFN), genes de defensina e resistência à imunoterapia. Os genes IFN tipo I e - e -defensina foram homozigotos deletados em quase 20 tipos de câncer com altas frequências, e a deleção homozigótica de IFNs foi associada a um tempo de sobrevida global e livre de doença significativamente reduzido em certos tipos de câncer. Especialmente a proporção de deleção homozigótica de IFNs (HDI) e defensinas (HDD) foi de interesse, pois nos tipos de câncer mais comuns, as proporções HDI/HDD foram significativamente maiores em comparação com os tipos raros de câncer, sugerindo que HDI/HDD é um fator molecular mecanismo envolvido na carcinogênese desses cânceres. Essa relação HDI/HDD foi a mais alta em glioma cerebral de baixo grau, glioblastoma, adenocarcinoma pancreático e mesotelioma.

Em contraste, os cânceres com alta relação HDD/HDI são adenocarcinoma de próstata, adenocarcinoma de cólon, adenocarcinoma de reto, carcinoma hepatocelular de fígado e carcinossarcoma de urina. Entre esses dois grupos estão os cânceres com uma quantidade mais igual de HDI e HDD, e estes incluem carcinoma urotelial de bexiga, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas de pulmão, carcinoma invasivo de mama, cistadenocarcinoma seroso de ovário, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, melanoma cutâneo cutâneo , carcinoma esofágico, sarcoma e adenocarcinoma estomacal [105]. As análises de expressão gênica mostraram sinais de ativação de vias oncogênicas e do ciclo celular e repressão de genes envolvidos em vias de resposta imune quando havia uma deleção homozigótica dos genes IFN e defensina, sugerindo certo efeito supressor de tumor de defensinas que são eliminadas quando ocorre a deleção [105]. Este efeito imunoestimulante varia entre as famílias defensinas ( e ), mas também são observadas diferenças dentro das famílias.

Uma vez que HNP-1 a 3 estão aumentados em uma grande variedade de tipos de tumor (pulmão, células escamosas orais, muitos epidermoides, bexiga, colorretal renal, mama, cabeça e pescoço) [106], é interessante desvendar suas funções imunológicas nesses ambientes. Em biópsias pré-tratamento de tumores de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, imagens de espectrometria de massa revelaram que HNP-1 a 3 pode ter um papel como biomarcadores prospectivos adicionais para resposta de imunoterapia anti-PD-(L)1, como a adição de esses biomarcadores previram a resposta à terapia melhor do que a expressão de PD-L1 sozinha [82].

No entanto, outras -defensinas também são relevantes no câncer. O nível de expressão de -defensina 5 (DEFA5) foi drasticamente diminuído no câncer gástrico humano. Ao superexpressar DEFA5 novamente em linhas celulares de câncer gástrico, isso diminuiu fortemente a proliferação celular e a capacidade de formar colônias. Esta supressão do crescimento do tumor pode ser confirmada em um modelo de tumor in vivo com camundongos nus. Mecanisticamente, o DEFA5 se ligou diretamente ao BMI1, diminuindo sua ligação no locus CDKN2a, subseqüentemente regulando positivamente a expressão de p16 e p19, dois inibidores de quinase dependentes de ciclina [107]. Em contraste com isso, a expressão de DEFA5 e DEFA6 é significativamente aumentada no câncer colorretal em comparação com tecidos saudáveis. Além disso, o DEFA5 pode estar associado a um melhor prognóstico do câncer colorretal, enquanto o DEFA6 pode estar associado a um pior prognóstico. A expressão de DEFA6 também parece estar significativamente aumentada no adenoma em comparação com a mucosa normal e ligeiramente aumentada no carcinoma. Mais dados são necessários, mas DEFA5 e DEFA6 parecem ter um grau promissor de especificidade e sensibilidade para prever o prognóstico do câncer colorretal [108].
Para -defensinas, em geral, hBD-1 parece ser regulado negativamente na maioria dos tecidos tumorais, sugerindo que tem alguma forma de atividade antitumoral. Conjuntos de dados de coortes de pacientes mostram que a transcrição hBD-1 é diminuída no câncer colorretal [109]. Em linhas celulares de câncer de cólon humano e organoides de células primárias colônicas humanas normais, a inibição do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) aumentou a expressão de hBD-1, enquanto ativava o EGFR através da MAPK quinase 1/2 (MEKK1/2)- A via ERK1/2 teve o efeito oposto [109]. Da mesma forma, quando os conjuntos de dados de câncer de fígado foram investigados quanto à expressão de -defensina, o hBD-1 foi significativamente regulado negativamente, com a E-caderina como o gene mais correlacionado positivamente e o substrato da tirosina quinase regulado pelo fator de crescimento de hepatócitos como o gene mais correlacionado negativamente, sugerindo um papel protetor deste peptídeo no desenvolvimento de câncer de fígado [110]. Os níveis de hBD-1 também foram mais baixos em comparação com tecidos saudáveis ​​em carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma de células renais (promovendo apoptose), câncer de cólon e carcinoma prostático [111–117].

Isso levou à especulação de que hBD-1 é um gene supressor de tumor, e a indução de sua expressão em linhagens de células de câncer de próstata realmente resultou em crescimento celular reduzido [118]. No carcinoma oral de células escamosas, o hBD-1 pode suprimir a migração e invasão do tumor e pode atuar como um potencial biomarcador prognóstico [119]. A regulação negativa da expressão do gene DEFB1 no carcinoma de células escamosas oral está correlacionada com pior prognóstico e, de acordo com uma análise de enriquecimento do conjunto de genes, sua atividade antitumoral está associada a vias que afetam a remodelação da matriz extracelular, receptor de tirosina quinase (RTK)/ fosfoinositídeo {{6} }quinase (PI3K)/Akt/alvo mecanístico da sinalização da rapamicina (mTOR), queratinização e sinalização de citocinas [120]. Curiosamente, essas propriedades antitumorais não podem ser atribuídas ao hBD-3, pois sua expressão é regulada positivamente no carcinoma cervical e o hBD-3 até parece promover o crescimento de células de câncer cervical pela sinalização de NF-κB [121]. O hBD-3 também está associado à promoção de um ambiente promotor de tumor no câncer de cabeça e pescoço associado ao papilomavírus humano [122].

Para hBD{{0}}, foi investigada sua capacidade de predizer a presença de adenocarcinoma de próstata em próstatas morfologicamente normais, na tentativa de diminuir os casos de biópsias falso-negativas. Em 95,6 por cento e 90,0 por cento dos casos de adenocarcinoma de próstata com, respectivamente, padrões de Gleason 3 e 4, foi observada uma perda de expressão de hBD-1. Em um grupo falso-negativo, a perda da expressão de hBD-1 nas células basais foi um bom biomarcador para identificar pacientes de alto risco com uma biópsia inicialmente negativa [123]. A expressão de hBD-1 a 4 também é alterada por agentes citostáticos. Em geral, quando adicionados a diferentes linhagens celulares de câncer, os agentes citostáticos testados suprimiram significativamente a expressão de his, exceto para vincristina, que causou uma regulação positiva significativa de hBD-1 e hBD-4 em uma linha celular de câncer de mama (MCF7) e doxorrubicina que aumentou significativamente a expressão de hBD-3 e hBD-4 em uma linha celular de carcinoma epidermoide (A431) [124].

Finalmente, quando as preparações de ambas as /-defensinas foram administradas a pacientes com câncer oral e orofaríngeo recebendo radioterapia ou quimioterapia, as defensinas tiveram um efeito adjuvante, com efeito mais pronunciado na radioterapia. Os pesquisadores afirmam que o uso de defensinas como agente imunológico lhes permite alcançar um perfil de tolerabilidade mais favorável dessas terapias antitumorais padrão [125]. Em relação à imunoterapia, sabe-se que o exercício físico é benéfico para a saúde geral e para o sistema imunológico, e evidências preliminares sustentam a hipótese de que o exercício melhoraria a aptidão imunológica de pacientes recebendo regimes imunoterapêuticos [126]. Levando isso em consideração, é interessante notar que em atletas de basquete de elite, HNP-1 e HBD-1 aumentaram progressivamente com a intensificação do treinamento, enquanto esse aumento no exercício não altera os níveis de células imunes [127 ].

6. conclusões

Em conclusão, as defensinas são muito mais do que apenas peptídeos antimicrobianos. Eles podem ter um papel importante no microambiente do tumor de duas maneiras diferentes. Primeiro, eles têm um efeito citotóxico direto nas células tumorais, que é acompanhado pela liberação de antígenos tumorais. Em segundo lugar, seu papel como mediadores imunológicos não deve ser ignorado, pois quimioatraem vários tipos de células imunes, causam liberação de quimiocinas e citocinas no microambiente tumoral e possivelmente medeiam uma variedade de processos imunes antitumorais através da produção de IFN, formando uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa.

Contribuições do autor:

Redação—preparação, revisão e edição do rascunho original, LA; conceituação e supervisão, SS e PP Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

Esta pesquisa foi apoiada pelo financiamento C1 (Grant C16/17/010) de KU Leuven. Além disso, LA é apoiado por um SB Ph.D. bolsa de FWO-Vlaanderen (Grant nr. 1S40823N).

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:

Não aceitável.

Declaração de Consentimento Informado:

Não aceitável.

Declaração de Disponibilidade de Dados:

Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.

Conflitos de interesse:

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências

1. Pazgier, M.; Li, X.; Lu, W.; Lubkowski, J. Defensinas humanas: síntese e propriedades estruturais. atual farm. Des. 2007, 13, 3096–3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted, ME; Ouellette, AJ Defensinas de mamíferos na resposta imune antimicrobiana. Nat. imunol. 2005, 6, 551–557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted, ME; Szklarek, D.; Lehrer, RI Purificação e Atividade Antibacteriana de Peptídeos Antimicrobianos de Granulócitos de Coelho. Infectar. Imun. 1984, 45, 150-154. [CruzRef]

4. Ganz, T.; Selsted, ME; Szklarek, D.; Hartwig, SS; Daher, K.; Bainton, DF; Lehrer, RI Defensins. Antibióticos peptídicos naturais de neutrófilos humanos. J. Clin. Investir. 1985, 76, 1427–1435. [CrossRef] [PubMed]

5. Wilde, CG; Griffith, JE; Marra, MN; Snable, JL; Scott, RW Purificação e Caracterização do Peptídeo Neutrófilo Humano 4, um Novo Membro da Família Defensina. J. Biol. Chem. 1989, 264, 11200–11203. [CruzRef]

6. Harwig, S.; Parque, A.; Lehrer, R. Caracterização de precursores de defensina em neutrófilos humanos maduros. Blood 1992, 79, 1532-1537. [CruzRef]

7. Eisenhauer, PB; Lehrer, RI Neutrófilos de camundongos carecem de defensinas. Infectar. Imun. 1992, 60, 3446–3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted, ME; Miller, SI; Henschen, AH; Ouellette, AJ Defensinas entéricas: componentes peptídicos antibióticos da defesa do hospedeiro intestinal. J. Cell Biol. 1992, 118, 929-936. [CruzRef]

9. Huttner, KM; Selsted, ME; Ouellette, AJ Estrutura e diversidade da família de genes da criptidina murina. Genomics 1994, 19, 448-453. [CruzRef]

10. Mastroianni, JR; Ouellette, AJ -Defensins in Enteric Innate Immunity. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27848–27856. [CruzRef]

11. Jones, DE; Bevins, CL Paneth células do intestino delgado humano expressam um gene de peptídeo antimicrobiano. J. Biol. Chem. 1992, 267, 23216–23225. [CruzRef]

12. Jones, DE; Bevins, CL Defensin-6 mRNA em células Paneth humanas: Implicações para peptídeos antimicrobianos na defesa do hospedeiro do intestino humano. FEBS Carta. 1993, 315, 187–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, W. -Defensinas na imunidade inata humana. imunol. Rev. 2012, 245, 84–112. [CruzRef]

14. Liu, L.; Zhao, C.; Heng, HHQ; Ganz, T. O humano -Defensin-1 e -Defensins são codificados por genes adjacentes: duas famílias de peptídeos com diferentes topologias de dissulfeto compartilham um ancestral comum. Genomics 1997, 43, 316–320. [CrossRef] [PubMed]

15. Schutte, BC; Mitros, JP; Barlett, JA; Walters, JD; Jia, HP; Galês, MJ; Casavant, TL; McCray, PB, Jr. Descoberta de cinco grupos de genes de beta-defensina conservados usando uma estratégia de busca computacional. Proc. Nacional Acad. ciência EUA 2002, 99, 2129–2133. [CruzRef]

16. Pazgier, M.; Hoover, DM; Yang, D.; Lu, W.; Lubkowski, J. Human -defensins. Célula Mol. Ciência da Vida. 2006, 63, 1294–1313. [CrossRef] [PubMed]

17. Diamante, G.; Zasloff, M.; Eck, H.; Brasseur, M.; Maloy, WL; Bevins, CL Peptídeo antimicrobiano traqueal, um peptídeo rico em cisteína da mucosa traqueal de mamíferos: isolamento de peptídeos e clonagem de um cDNA. Proc. Nacional Acad. ciência 1991, 88, 3952–3956. [CruzRef]

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