RhoGTPases e inflamassomas: guardiões da imunidade desencadeada por efetores

Abstrato

Os patógenos desenvolveram estratégias inteligentes para invadir os hospedeiros e sequestrar suas respostas imunes. Uma dessas estratégias é o direcionamento das RhoGTPases do hospedeiro por toxinas ou fatores de virulência para sequestrar os processos dinâmicos e imunológicos do citoesqueleto. Em resposta a esse ataque microbiano, o hospedeiro desenvolveu uma estratégia elegante para monitorar a função de fatores de virulência e toxinas, detectando a atividade anormal de RhoGTPases. Esta estratégia imune inata de detectar o efetor bacteriano direcionado à RhoGTPase parece ser um exemplo genuíno de imunidade desencadeada pelo efetor (ETI). Aqui, revisamos os mecanismos descobertos recentemente pelos quais o hospedeiro pode sentir a atividade dessas toxinas por meio de NOD e receptores semelhantes a NOD (NLRs).

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Introdução

A detecção de micróbios pelo sistema imune inato é fundamental para a imunidade do hospedeiro. Estudos recentes destacaram o papel do monitoramento imunológico inato da atividade de RhoGTPases para detectar fatores de virulência direcionados a RhoGTPases. Isso contrasta com a detecção de padrões moleculares associados a micróbios (MAMPs) por meio de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que monitoram os motivos estruturais dos micróbios [1]. A detecção de fatores de virulência direcionados a RhoGTPases é baseada na detecção da atividade anormal das RhoGTPases hospedeiras. Essa característica está relacionada à imunidade desencadeada por efetor (ETI) que surgiu inicialmente de estudos de fitopatologia [2,3]. Ambos os sistemas desempenham papéis críticos: enquanto a detecção de motivos estruturais microbianos expressos pela maioria dos micróbios permitiria detectar todos os tipos de micróbios, a detecção de fatores de virulência microbiana expressos por patógenos permitiria uma resposta imune aumentada especificamente contra patógenos.

A ETI foi proposta para monitorar a função dos fatores de virulência microbiana (isto é, efetores e toxinas) detectando sua atividade [3-7]. Nos últimos 10 anos, uma grande contribuição para a identificação de ETI em animais veio do estudo de fatores de virulência direcionados a RhoGTPases e sua interação com sensores imunes inatos, como NOD e membros da família de receptores semelhantes a NOD (NLR).

Mais de 30 fatores de virulência têm como alvo as RhoGTPases [8,9]. A família RhoGTPase de mamíferos consiste em cerca de 20 membros, e as subfamílias mais bem caracterizadas são Rho, Rac e Cdc42 [10]. As proteínas Rho são interruptores moleculares que controlam uma ampla gama de processos celulares, incluindo inflamação, morte celular e homeostase tecidual. Mutações de RhoGTPases ou desregulação de suas atividades têm sido associadas a deficiências imunológicas, distúrbios neurológicos ou cânceres [12-14]. Foi demonstrado pela primeira vez que o direcionamento de RhoGTPases por fatores de virulência confere aos patógenos uma vantagem seletiva ao neutralizar as respostas imunes inatas. Isso abrange a inibição da fagocitose e migração, bem como a modulação das vias imunes inatas [15]. Os patógenos desenvolveram várias estratégias para manipular o ciclo da RhoGTPase. Estas podem ser divididas em 2 grupos: as toxinas ativadoras de RhoGTPase e as RhoGTPases inativadoras de toxinas. Aqui, revisamos o mecanismo molecular pelo qual o sistema imunológico do hospedeiro detecta os fatores de virulência que têm como alvo as RhoGTPases e discutimos as implicações desses mecanismos de detecção.

Toxinas direcionadas à RhoGTPase e fatores de virulência: sequestrando a sinalização celular

As RhoGTPases são um dos alvos preferenciais dos fatores de virulência, provavelmente devido ao seu papel crítico nas respostas imunes inatas. As RhoGTPases são reguladores críticos da resposta imune inata por meio de sua contribuição para a fagocitose e migração, bem como a produção de espécies reativas de oxigênio via NADPH oxidase [16]. As RhoGTPases circulam entre um estágio ativo ligado a GTP e um estágio inativo ligado a GDP, que é regulado pela proteína ativadora de GTPase (GAP), fator de troca de nucleotídeos guanina (GEF) e inibidor de dissociação de nucleotídeos guanosina (GDI) [17].

As bactérias usam 2 tipos de estratégias para manipular as RhoGTPases do hospedeiro: (1) elas usam fatores de virulência que mimetizam os reguladores das RhoGTPases (GAP, GEF ou GDI); e (2) eles utilizam fatores de virulência dotados de atividades enzimáticas modificando as RhoGTPases do hospedeiro [18]. Essas modificações resultam na ativação ou inibição de RhoGTPases, ambas as quais afetam o citoesqueleto de actina e a absorção bacteriana por células fagocíticas ou não fagocíticas. As vantagens de manipular RhoGTPases para patógenos foram extensivamente estudadas [19-21]. Aqui, através do espelho, descreveremos como essas manipulações de RhoGTPases são percebidas pelo sistema imunológico inato.

Detectando a ativação da RhoGTPase para desencadear uma resposta antimicrobiana transcricional

A ativação microbiana de RhoGTPases induz a transcrição de genes codificadores de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Curiosamente, descobriu-se que o fator de virulência SopE da Salmonella, um GEF para Rac e Cdc42, ativa diferentes vias de sinalização que convergem na transcrição do gene. Em primeiro lugar, Salmonella expressando SopE e SopE2 ativam JNK, p38 e Erk MAPK, levando à ativação de NF-κB [22]. Curiosamente, ao ativar Rac1 e Cdc42, SopE demonstrou desencadear a ativação de NOD1 e Rip2, que impulsiona a produção de citocinas [23]. Mais recentemente, descobriu-se que SopE ativa um eixo Cdc42-Pak1 levando à ativação de TAK1- e TRAF6-dependente de NF-κB [24]. Mais estudos seriam necessários para determinar se essas 3 vias estão interligadas ou ocorrem separadamente durante a infecção. Um exemplo interessante de resposta antimicrobiana desencadeada pela ativação de RhoGTPases é a toxina CNF1. A toxina CNF1 da Escherichia coli uropatogênica é uma deamidase que demonstrou desencadear uma resposta antimicrobiana protetora ativando a Rac2GTPase, que, por sua vez, ativa as vias de sinalização IMD-Relish e Rip1/2 quinases-NF-κB em células de Drosophila e de mamíferos , respectivamente [4,25].

Detectando a inativação de RhoGTPases pelo inflamassoma Pyrin

O gene médio (que codifica a proteína Pirina) foi descoberto por meio de seu envolvimento em síndromes autoinflamatórias, como a febre familiar do Mediterrâneo (FMF) [26,27]. Estudos recentes mostraram uma função protetora do hospedeiro para o inflamassoma Pyrin, monitorando a atividade de fatores de virulência que inativam RhoGTPases. A detecção imune de toxinas bacterianas que modificam as RhoGTPases do hospedeiro é de grande importância para conter a infecção bacteriana. Este sistema de detecção foi sugerido pela primeira vez por estudos mostrando que as toxinas TcdA e TcdB do Clostridium difficile foram capazes de induzir a ativação da Caspase-1 e a maturação da interleucina (IL)-1ß [28]. O inflamassoma Pyrin foi posteriormente mostrado por Shao e seus colegas como o sensor para toxinas inibidoras de RhoGTPase. Eles revelaram que não apenas as toxinas TcdA e TcdB, mas também VopS (de Vibrio parahaemolyticus), IbpA (de Histophilus somni), TecA (de Burkholderia cenocepacia) são detectadas pelo inflamassoma Pyrin. Vale ressaltar que essas toxinas inativam as RhoGTPases por meio de 4 mecanismos diferentes: glicosilação, ADP ribosilação, AMPilação e desamidação [29-32]. Shao e colegas relataram que o mutante cataliticamente inativo de TcdB não conseguiu ativar o inflamassoma, indicando a importância da atividade de detecção em vez de motivos estruturais conservados. Curiosamente, a toxina TcsL (de Clostridium sordellii) que inativa Rac e Cdc42, mas não RhoA, falhou em ativar o inflamassoma Pyrin, sugerindo que Pyrin monitora especificamente o estado de ativação de RhoA [30]. Agora é aceito que o inflamassoma Pyrin detecta a atividade de fatores de virulência inativadores de RhoGTPase através de uma cascata de sinalização envolvendo Ser/Thr quinases e modificações da estabilidade dos microtúbulos.

Em estado estacionário, a Pirina interage com proteínas 14-3-3 que mantêm o receptor em uma forma inativa. A inibição de RhoA por toxinas resulta em 14-3-3 dissociação da Pirina de uma maneira dependente do estado de fosforilação da Pirina [31]. Park e colegas revelaram que as quinases que interagem com RhoA, proteína quinase N1 (PKN1) e N2 (PKN2), fosforilam a Pirina humana em Ser208 e Ser242 (Ser205 e Ser241 na Pirina murina) e ativam a interação da 14-3-3-Pirina para manter a estado inativo do inflamassoma Pyrin [32]. A inativação de RhoA por toxinas bacterianas abole a fosforilação da Pirina em Ser205/Ser241 por PKN1/2 e a subsequente interação 14-3-3 e, como consequência, ativa o inflamassoma de Pirina e desencadeia a secreção de IL-1ß [31, 32] (Fig. 1).

Curiosamente, a infecção de macrófagos por C. difficile, expressando TcdA e TcdB, desencadeia a morte celular piroptótica de maneira dependente de GSDMD [33]. Outros fatores de virulência inativando RhoGTPases são detectados pelo inflamassoma Pyrin (Tabela 1). Macrófagos murinos infectados com Yersinia pseudotuberculosis expressando YopE e YopT, 2 fatores de virulência inibindo RhoA, desencadeiam a desfosforilação de Ser205 de Pirina e secreção de IL-1ß [34]. Yersinia fornece um exemplo notável da interação do fator de virulência que provavelmente resultou da coevolução hospedeiro-patógeno. De fato, Yersinia injeta o efetor YopM que se liga e ativa PKN1/2 e RSK quinases para desencadear a fosforilação de Pirina, evitando assim a ativação do inflamassoma de Pirina e, assim, neutralizando a detecção de Pirina de toxinas inativadoras de RhoGTPase [35-37]. Curiosamente, o fator de virulência YopO (YpkA em Yersinia pestis) tem um domínio RhoGDI que inibe RhoA, bem como Rac [38,39]. Estudos posteriores determinariam se ele poderia participar dessa interação desencadeando a ativação de Pyrin.

Outro passo neste processo de coevolução hospedeiro-patógeno é a seleção de mutações humanas de Pirina. Essas mutações tornam a Pirina insensível a YopM e podem ter sido selecionadas evolutivamente para resistir à infecção por Y. pestis, o agente causador da peste [36]. Em indivíduos portadores de mutações ativadoras de Pirina, o aumento da atividade pode ter conferido uma vantagem seletiva contra patógenos [40]. No entanto, essas mutações também são responsáveis ​​por distúrbios autoinflamatórios dependentes de pirina [32]. A dinâmica dos microtúbulos também desempenha um papel na ativação do inflamassoma Pyrin. Os microtúbulos atuam a jusante da desfosforilação da Pirina e dissociação de proteínas 14-3-3 [31,41]. Apesar da importância clínica dos microtúbulos direcionados a drogas (como a colchicina) em distúrbios autoinflamatórios dependentes de pirina, os mecanismos envolvidos na regulação dos microtúbulos do inflamassoma de pirina não são totalmente compreendidos.

Fig 1. Detecção de toxinas modificadoras de RhoGTPase por inflamassomas Pyrin e NLRP3. (Esquerda) O inflamassoma de Pirina é ativado em resposta à inibição de RhoA por várias toxinas bacterianas. No estado estacionário, o RhoA ativo induz a ativação de PKN1/2 que fosforila (P) Pirina (em Ser205 e Ser241) e desencadeia 14-3-3 — interação da Pirina para manter a Pirina inativa. A inibição de RhoA por fatores de virulência interrompe essa interação, levando à ativação do inflamassoma de Pirina e subsequente maturação de IL-1ß e clivagem de GSDMD em GSDMD-N. O GSDMD-N ancora-se à membrana plasmática e desencadeia a secreção de IL-1ß e a morte celular piroptótica. O envolvimento do reparo da membrana mediado por ESCRT durante a piroptose dependente de pirina ainda não está definido. (Direita) O inflamassoma NLRP3 detecta a ativação Rac2 por fatores de virulência bacteriana. A jusante da ativação de Rac2, as Pak1/2 quinases fosforilam (P) NLRP3 em Thr659 permitindo a montagem do inflamassoma e subsequente maturação de IL-1ß. Nesse contexto, a secreção de IL-1ß é independente de GSDMD e não desencadeia a morte celular, mas pode envolver outro GSDM e/ou um mecanismo de reparo de membrana dependente de ESCRT. GSDM, gasdermina; GSDMD, gasdermina D; IL, interleucina.

Detecção da ativação da RhoGTPase através do inflamassoma NLRP3

Em 2004, Tschopp e colegas estabeleceram que o NLRP3 pode se agrupar em um inflamassoma NLRP3-ASC-Caspase-1 que é responsável por distúrbios autoinflamatórios [42]. Estudos posteriores revelam que o inflamassoma NLRP3 desempenha um papel em doenças metabólicas, como diabetes, aterosclerose e artrite gotosa [43-46]. Acredita-se que a principal função fisiológica do inflamassoma NLRP3 seja detectar sinais de perigo desencadeados por patógenos e metabólicos. A contribuição do inflamassoma NLRP3 na proteção do hospedeiro contra agentes infecciosos surgiu recentemente. O inflamassoma NLRP3 é ativado por vários gatilhos, como toxinas formadoras de poros, ATP extracelular, estruturas cristalinas e danos mitocondriais, mas seu papel na ETI só recentemente emergiu do estudo de toxinas ativadoras de RhoGTPase [45,47-50]. O NLRP3 é regulado pela fosforilação e ubiquitinação, que controlam sua estabilidade e localização subcelular, alterações conformacionais e sua interação com proteínas relacionadas ao inflamassoma, como a proteína adaptadora ASC e a proteína reguladora Nek7 [51]. Nek7 interage com a repetição rica em leucina do terminal carboxil (LRR) de NLRP3 e desencadeia uma mudança conformacional que é essencial para a oligomerização de NLRP3 e a montagem do inflamassoma [52-54].

A toxina CNF1 é uma toxina ativadora de RhoGTPase genuína codificada por E. coli uropatogênica. Curiosamente, foi demonstrado que o CNF1 desencadeia uma resposta imune inflamatória in vivo e celulose usando vários modelos, incluindo Drosophila, camundongo e humano [4,25,55,56]. Essa imunidade protetora desencadeada por CNF1-e a depuração bacteriana induzida foram observadas durante infecções sistêmicas por Drosophila e bacteremia em camundongos. Enquanto a resposta imune de CNF1-em Drosophila era restrita à expressão do peptídeo antimicrobiano transcricional, a E. coli que expressava CNF1-acionava uma resposta em camundongos dependendo de Caspase-1 e IL{{11 }} sinalização [4,25]. Foi relatado que tanto a toxina CNF1 quanto o fator de virulência SopE ativando RhoGTPases desencadeiam a ativação de Caspase-1 e a maturação e secreção de IL-1ß, mas o inflamassoma envolvido foi identificado apenas recentemente. O inflamassoma NLRP3 é o sensor da ativação da RhoGTPase induzida pelas toxinas CNF1, SopE e DNT [47] (Tabela 1). O inflamassoma NLRP3 detecta especificamente a ativação de Rac2. A jusante da ativação Rac2, a p21-quinase ativada (Pak) 1 e Pak2 são necessárias para a detecção do inflamassoma NLRP3 das atividades CNF1, SopE e DNT. A regulação das quinases Pak1/2 da ativação do inflamassoma NLRP3 foi dependente do efluxo de K plus e ocorreu através da fosforilação de NLRP3 em Thr659, o que permite o recrutamento de Nek7 e montagem e ativação do inflamassoma. Durante infecções em camundongos, a inibição química de NLRP3 e Pak1 ou o nocaute do gene impediram a eliminação bacteriana induzida por CNF1-durante a bacteremia.

Em contraste com outros ativadores do inflamassoma NLRP3, a secreção de IL-1ß desencadeada por CNF1-foi independente de GSDMD e não induziu morte celular piroptótica (Fig. 1). Mais estudos serão necessários para determinar os mecanismos envolvidos na secreção de IL-1ß a jusante da ativação de RhoGTPase induzida por toxina. Uma possibilidade empolgante seria o envolvimento de outro GSDM na secreção de IL-1ß desencadeada por CNF1-acoplada a um mecanismo de inibição da morte celular para controlar o equilíbrio entre a morte celular e a inflamação, conforme descrito para o mecanismo GSDMD e ESCRT que controla o reparo da membrana [57,58]. Em macrófagos derivados de monócitos humanos, a detecção da toxina CNF1 através do eixo Pak/NLRP3 é conservada.

No entanto, mais estudos são necessários para determinar o papel de Pak e NLRP3 durante a infecção em humanos e se as deficiências do eixo de sinalização Pak/NLRP3 estão associadas ao aumento da suscetibilidade à infecção. A detecção NLRP3 de fatores de virulência ativando RacGTPases poderia explicar melhor a coexistência dentro da mesma bactéria de fatores de virulência com atividades antagonistas para RacGTPases, como em Salmonella com SopE e SptP, respectivamente, GEF e GAP para RacGTPases [59].

Observações finais

Pirina e NLRP3 que protegem inflamassomas de RhoGTPases compartilham semelhanças moleculares marcantes, como o envolvimento de Ser/Thr quinases e sítios de fosforilação precisos para controlar a ativação do inflamassoma. Curiosamente, a fosforilação de PKN inibe o inflamassoma, enquanto a fosforilação de Pak ativa o inflamassoma. O ajuste fino desses mecanismos de detecção imune inata regulados por Rho é provavelmente essencial para o hospedeiro lidar com a infecção microbiana e a inflamação. A razão pela qual o sistema imunológico inato do hospedeiro usa 2 inflamassomas diferentes para monitorar a atividade da RhoGTPase permanece uma questão em aberto. A única resposta fácil é que a proteção das RhoGTPases é crítica para a sobrevivência do hospedeiro durante a infecção.

Agradecimentos

Agradecemos a Patrick Munro por sua leitura crítica do manuscrito. Agradecemos a Abby Cuttriss do Escritório de Visibilidade Científica Internacional da Université Côte d'Azur pela edição de linguagem profissional.

Referências

1. Janeway CA. Aproximando-se da assíntota? Evolução e revolução na imonulogia. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54(Pt 1):1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. O sistema imune vegetal. Natureza. 2006; 444:323–329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Imunidade desencadeada por efetores versus imunidade desencadeada por padrão: como os animais sentem patógenos. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. A hemolisina de Escherichia coli neutraliza a resposta imune inata anti-virulência desencadeada pela toxina ativadora da Rho GTPase CNF1 durante a bacteremia. Pato PLoS. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Imunidade desencadeada por efetores e detecção de patógenos em metazoários. Nat Microbiol. 2020; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases—NODes para imunidade desencadeada por efetores em animais. Célula Res. 2013; 23:980–981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Padrões de patogênese: discriminação de micróbios patogênicos e não patogênicos pelo sistema imune inato. Cell Host Microbe 2009; 6: 10–21.

8. Aktories K. Toxinas de proteínas bacterianas que modificam as GTPases reguladoras do hospedeiro. Nat Rev Microbiol. 2011; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Temas comuns no design e função de efetores bacterianos. Micróbio Hospedeiro Celular. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac ocupam o centro do palco. Célula. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Hall A. RHO GTPASES: Bioquímica e Biologia. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2 e deficiências imunológicas humanas primárias. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPases: de novos parceiros a síndromes imunológicas complexas. Nat Rev Immunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Visando Redes de Sinalização Rho GTPase em Câncer. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Segmentação de redes de sinalização imune por patógenos bacterianos. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Regulação da imunidade inata por Rho GTPases. Trends Cell Biol. 2005; 15:163–171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPases e suas proteínas efetoras. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID: 10816416.

18. Popoff MR. Os fatores bacterianos exploram as cascatas de sinalização da Rho GTPase eucariótica para promover a invasão e a proliferação dentro de seu hospedeiro. GTPases pequenas. 2014; 5.

19. Finlay BB. Estratégias de virulência bacteriana que utilizam Rho GTPases. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Fagocitose desencadeada por Salmonella: mimetismo molecular bacteriano da ativação/desativação da RhoGTPase. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Fatores de virulência bacteriana visando Rho GTPases: parasitismo ou simbiose? Trends Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Efetores da Secreção de Salmonella Typhimurium Tipo III Estimular Respostas Imunes Inatas em Células Epiteliais Cultivadas. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. A manipulação de pequenas Rho GTPases é um processo induzido por patógenos detectado por NOD1. Natureza. 2013; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. A Salmonella estimula a sinalização pró-inflamatória por meio de p21-quinases ativadas ignorando os receptores imunes inatos. Nat Microbiol. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Efetores derivados de patógenos desencadeiam imunidade protetora através da ativação da enzima Rac2 e da via de sinalização IMD ou Rip quinase. Imunidade. 2011; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. The pyrin inflamassoma: desde a detecção de toxinas inibidoras de RhoA GTPases até o desencadeamento de síndromes autoinflamatórias. Pato Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. As Síndromes de Febre Periódica Hereditária: Análise Molecular de uma Nova Família de Doenças Inflamatórias. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. A inflamação induzida pela toxina do Clostridium difficile e a lesão intestinal são mediadas pelo inflamassoma. Gastroenterologia. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. Um efetor tipo VI de Burkholderia desamida as Rho GTPases para ativar o inflamassoma de pirina e desencadear a inflamação. Micróbio Hospedeiro Celular. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. Sensoriamento imune inato de modificações bacterianas de Rho GTPases pelo inflamassoma Pyrin. Natureza. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. A fosforilação específica do local e a dinâmica dos microtúbulos controlam a ativação do inflamassoma de pirina. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Ativação do inflamassoma de pirina e sinalização de RhoA nas doenças autoinflamatórias FMF e HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD é crítico para patologia autoinflamatória em um modelo de camundongo de febre mediterrânea familiar. J Exp Med. 2018; 215:1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Caracterização da desfosforilação da pirina e ativação do inflamassoma em macrófagos como desencadeada pelos efetores Yersinia YopE e YopT. Infect Immun. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL, et al. O fator de virulência Yersinia YopM sequestra as quinases do hospedeiro para inibir a ativação desencadeada por efetores tipo III do inflamassoma de pirina. Micróbio Hospedeiro Celular. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z, et al. Antigas mutações familiares da febre mediterrânea na pirina humana e resistência a Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. O Yersinia pestis efetor YopM inibe a ativação do inflamassoma de pirina. Pato PLoS. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerström B, Wolf-Watz H, Schesser K. A proteína quinase A de Yersinia é um fator de virulência de ligação RhoA/Rac induzível pelo hospedeiro. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Bactérias subversivas revelam novos truques em seu arsenal de seqüestro de citoesqueleto. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease. Front Immunol. 2019; 10h1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. As mutações familiares da febre mediterrânea elevam o requisito obrigatório de microtúbulos na ativação do inflamassoma de pirin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 forma um inflamassoma de processamento de IL-1 -com atividade aumentada no distúrbio autoinflamatório de Muckle-Wells. Imunidade. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Terapia Antiinflamatória com Canaquinumabe para Doença Aterosclerótica. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA, et al. A ativação do inflamassoma NLRP3 pelo polipeptídeo amiloide da ilhota fornece um mecanismo para aumento de IL-1 no diabetes tipo 2. Nat Immunol. 2010; 11:897–904.

45. Martinon F, Pe´trilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Os cristais de ácido úrico associados à gota ativam o inflamassoma NALP3. Natureza. 2006; 440:237–241.

46. ​​Alena Grebe, Florian Hoss, Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome e o IL-1 Pathway na aterosclerose. Circo Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. A toxina CNF1 ativadora da Rho GTPase de Escherichia coli medeia a ativação do inflamassoma NLRP3 via p21-cinases ativadas-1/2 durante bacteremia em camundongos. Nat Microbiol. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Cristais de sílica e sais de alumínio medeiam a ativação do inflamassoma NALP-3 via desestabilização fagossomal. Nat Immunol. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. A criopirina ativa o inflamassoma em resposta a toxinas e ATP. Natureza. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Um papel para as mitocôndrias na ativação do inflamassoma NLRP3. Natureza. 2011; 469:221–225

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Avanços recentes nos mecanismos de ativação do inflamassoma NLRP3 e seus inibidores. Morte Celular Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 é um mediador essencial da ativação de NLRP3 a jusante do efluxo de potássio. Natureza. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. Mecanismo estrutural para ativação licenciada NEK7- do inflamassoma NLRP3. Natureza. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. A ativação e a mitose do NLRP3 são eventos mutuamente exclusivos coordenados pelo NEK7, um novo componente do inflamassoma. Nat Immunol. 2016; 17:250.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. A ativação e a mitose do NLRP3 são eventos mutuamente exclusivos coordenados pelo NEK7, um novo componente do inflamassoma. Nat Immunol. 2016; 17:250.

55. Müller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. O S. Typhimurium Effector SopE induz a ativação da caspase-1 nas células do estroma para iniciar a inflamação do intestino. Micróbio Hospedeiro Celular. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Kappeli R, Müller AJ, Songhet P, et al. Em macrófagos, a ativação da caspase-1 por SopE e o sistema de secreção tipo III-1 de S. Typhimurium pode ocorrer na ausência de flagelina. PLoS UM. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. O reparo de membrana dependente de ESCRT regula negativamente a piroptose a jusante da ativação de GSDMD. Ciência. 2018; 362:956–960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. A proteína formadora de poros Gasdermin D regula a secreção de interleucina-1 de macrófagos vivos. Imunidade. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Uma proteína de salmonela antagoniza Rac-1 e Cdc42 para mediar a recuperação da célula hospedeira após a invasão bacteriana. Natureza. 1999; 401:293–297.

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