Progresso da pesquisa sobre o mecanismo de Cistanche no tratamento da doença de Alzheimer

WU Xiao-rong1,2;YANG Zhan-jun1,2;YAN Xu-sheng1,2;JIA Jian-xin1,2*

(1. Baotou Medical College of Inner Mongolia University of Science and Technology, Baotou 014000, China; 2.Department of Human Anatomy, Baotou Medical College of Inner Mongolia University of Science and Technology）

Abstrato:

Herba cistanches deserticola, também conhecido como broto de bambu dourado, goblins, comumente conhecido como cistanches, é um caule seco e carnudo com folhas escamosas de Cistanche, uma planta do gênero Cistanche nas orobanceae. Tem os efeitos de Tonificar o Yang do Rim, beneficiando a essência e o sangue, umedecendo os intestinos e defecando, e é um famoso tônico da medicina tradicional chinesa. Estudos farmacológicos modernos confirmaram que Cistanche deserticola e seu extrato têm efeitos neuroprotetores significativos e podem ser usados ​​para prevenir e tratar doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (HD), esclerose lateral amiotrófica (ALS). ). 

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Ad é uma doença crônica comum, que ocorre principalmente na população de meia-idade e idosos. Com o envelhecimento da população, a carga da doença está se tornando cada vez mais grave. Atualmente, há pouca avaliação sistemática sobre a prevenção e tratamento da DA por Cistanche deserticola e seu extrato. Estudos experimentais existentes descobriram que Cistanche deserticola e seus extratos não só têm funções anti-inflamatórias, antioxidantes, anti-danos neuronais, regulação imunológica e proteção mitocondrial, mas também possuem boa atividade hipoglicemiante, que pode participar da regulação fisiológica da flora intestinal , autofagia, hormônios sexuais e assim por diante. O estudo do mecanismo de ação e dos alvos terapêuticos da Cistanche deserticola e de seu extrato na publicidade proporcionará novas ideias terapêuticas para a clínica, o que é de grande importância. Este artigo revisa as extensas atividades biológicas da Cistanche deserticola e seus extratos, revisa de forma abrangente o possível mecanismo de ação da Cistanche deserticola e seus extratos na prevenção e tratamento da DA e apresenta algumas perspectivas.

Palavras-chave: Cistanche deserticola; Doença de Alzheimer; Mecanismo

A doença de Alzheimer (AD), também conhecida como doença de Alzheimer, é uma doença degenerativa comum do sistema nervoso central. Suas principais manifestações clínicas incluem memória, fala e comprometimento intelectual, bem como vários sintomas neuropsiquiátricos não cognitivos. Em casos graves, os pacientes podem perder a capacidade de viver. As principais características patológicas dos pacientes com DA são a deposição de placas amilóides, emaranhados de fibras neuronais e alterações na fosforilação da proteína tau [2].

As hipóteses atuais sobre a patogênese da DA incluem a hipótese de proteínas do tipo amilóide e proteínas relacionadas aos microtúbulos, a hipótese de dano colinérgico, a hipótese de mutação genética, a hipótese de dano de radicais livres e a hipótese de inflamação [3]. No entanto, a patogênese da maioria dos pacientes com DA ainda não está clara. A DA ocorre principalmente em pessoas de meia-idade e idosos. De acordo com o Relatório Mundial da Doença de Alzheimer de 2019, o número global de pacientes com DA atingiu 50 milhões [4], e a DA tornou-se uma das doenças neurodegenerativas mais comuns em pessoas de meia-idade e idosos. Com o problema cada vez mais proeminente do envelhecimento populacional, a taxa de incidência da DA aumentará gradualmente e se tornará uma das principais doenças que ameaçam a saúde humana na sociedade futura. Atualmente, os medicamentos usados ​​para tratar a doença de Alzheimer são em sua maioria medicamentos ocidentais, que só podem melhorar o aprendizado e a função cognitiva do paciente de maneira adequada e não podem impedir a progressão da doença. Portanto, ainda é necessária a busca por medicamentos para o tratamento da DA com baixos efeitos colaterais e forte persistência. Ao contrário da medicina ocidental, a medicina tradicional chinesa acumulou ao longo de milhares de anos de sedimentação e tem vantagens como fontes amplas, boa segurança, menos efeitos colaterais e adequação para administração a longo prazo. Especialmente no tratamento de doenças crônicas e refratárias, é superior a outras drogas [5,6].

Cistanche deserticola é uma planta parasita que adere principalmente às raízes de algumas plantas de fixação de areia. A medicina tradicional chinesa acredita que Cistanche deserticola tem os efeitos de tonificar o rim, nutrir o qi, umedecer os intestinos e aliviar a constipação. Depois de seca ou seca, é cortada em fatias finas e pode ser utilizada para tratar sintomas como impotência, ejaculação, infertilidade, cansaço na cintura e nos joelhos e constipação crônica. Experimentos in vitro e in vivo mostraram que os caules, raízes e extratos de Cistanche deserticola têm uma ampla gama de atividades biológicas, incluindo a regulação da função imunológica, antioxidante, antiapoptótica, antiinflamatória, antifadiga e efeitos neuroprotetores. 8-11]. Nos últimos anos, o efeito neuroprotetor dessa droga tornou-se foco da atenção dos pesquisadores. Os estudos existentes confirmaram sua eficácia no alívio dos sintomas da DA [12,13], e seus baixos efeitos colaterais indicam que a Cistanche deserticola é um medicamento antidemência muito promissor.

Efeitos das doenças de Alzheimer Cistanche-Antie

Atualmente, há pouca pesquisa aprofundada sobre Cistanche deserticola. A fim de obter uma compreensão mais abrangente do efeito terapêutico da Cistanche deserticola na doença de Alzheimer, este artigo revisa o mecanismo da Cistanche deserticola e seus extratos na prevenção e tratamento da doença de Alzheimer, bem como as perspectivas de aplicação deste método de tratamento.

1. Antioxidante e anti-inflamatório

A interação entre o estresse oxidativo e a resposta neuroinflamatória é um fator chave na ocorrência de doenças neurodegenerativas. Estudos recentes demonstraram que há alterações significativas nos marcadores oxidativos no cérebro de pacientes com DA, e os fatores inflamatórios estão intimamente relacionados à sua progressão [14,15]. Em um estudo de ratos com lesão medular, descobriu-se que a suplementação com oligossacarídeos de extrato de Cistanche deserticola resultou em fator de necrose tumoral- （fator de necrose tumoral, TNF- ）, os níveis de marcadores inflamatórios, como interleucina-6 (IL{ {5}}) foram significativamente reduzidos [16]. Wang et ai. descobriram que monômeros de oligossacarídeos podem regular negativamente MAPK e NF em macrófagos estimulados pela via de sinalização lipopolissacarídica (LPS)-κ B para atenuar a resposta inflamatória.A maioria dos extratos de Cistanche deserticola tem efeitos de eliminação de radicais livres de oxigênio, e glicosídeos de feniletanolamina (PhGs) isolados e purificados de Cistanche deserticola são considerados os principais componentes bioativos. Muitos estudos mostraram que os PhGs têm uma ampla gama de efeitos biológicos, incluindo efeitos antibacterianos, anti-inflamatórios e neuroprotetores [18,19]. PhGs ou antocianinas (VB) podem proteger A por antioxidantes e reduzir a proporção de déficits de memória Bax/Bcl2 ou danos neuronais causados ​​por [20-22]. Além disso, a echinacea (ECH), um extrato de Cistanche deserticola, pode inibir a produção de espécies reativas de oxigênio em ratos diabéticos e reduzir os níveis de colesterol, triglicerídeos e TNF-E IL-6, ao mesmo tempo em que melhora a peroxidação lipídica e a insulina níveis de resistência em ratos [23].

Desert ginseng-Anti-inflamatório

O estresse oxidativo é considerado um desequilíbrio entre o processo oxidativo do corpo e a defesa antioxidante. O cérebro é altamente suscetível ao estresse oxidativo, que pode ocorrer precocemente em pacientes com DA, e a produção excessiva de radicais livres pode levar a A. O acúmulo de proteína tau, que é uma característica da DA, utilizando o efeito de eliminação de Cistanche deserticola e seu extrato nos radicais livres de oxigênio para regular o estresse oxidativo será um novo alvo para o tratamento da DA.

2 .Neuroproteção

Danos nos neurônios podem levar ao comprometimento cognitivo e de aprendizagem, diminuição da memória e alterações emocionais. Os neurônios têm a capacidade de auto-reparação e, à medida que envelhecem, sua capacidade de reparação diminui, causando danos progressivos aos neurônios e levando à DA. Yin et al. [24]descobriu que o componente eficaz dos polissacarídeos Cistanche deserticola (CDPS) no estudo do efeito neuroprotetor de Cistanche deserticola em ratos modelo de Parkinson pode aumentar a atividade autônoma dos ratos, melhorar os sintomas clínicos e aumentar significativamente Wnt1 e Wnt1 na substância negra - A expressão de catenina, enquanto GSK-3 A expressão de é inibida. O autor especula que a CDPS pode ativar a via de sinalização Wnt/ - Catenina, inibindo GSK-3 Ativar e exercer efeitos neuroprotetores da dopamina. Em outro estudo, uma equipe descobriu que o glicosídeo Cistanche (GC) pode promover a função de aprendizado e memória em ratos com demência vascular, inibindo o efeito neurotóxico da proteína amilóide [25, 26]. Além disso, este estudo também descobriu que, em comparação com o grupo de demência vascular, a expressão de citoqueratina (KRT6A) no grupo de tratamento com GC foi significativamente reduzida e a proteína precursora mitocondrial inibiu a produção de radicais livres de oxigênio, o que sugeriu que o GC pode desempenhar um papel fundamental na formação da morfologia do citoesqueleto sináptico e no metabolismo energético mitocondrial.

Deserto vivendo cistanche-Anti Alzhdoenças de eimere

Estudos recentes mostraram que os PhGs podem melhorar o aprendizado e a função cognitiva de ratos com DA, bloqueando a deposição de proteína amilóide, aumentando a expressão de acetilcolina e colina acetiltransferase e restaurando a função dos neurônios dopaminérgicos do hipocampo[27-30]. Como um componente eficaz da Cistanche deserticola, os PhGs também podem aumentar a capacidade antioxidante do corpo e eliminar os radicais livres de oxigênio, reduzir a expressão da proteína Keap1, evitar o acúmulo de fator nuclear - fator 2 relacionado aos glóbulos vermelhos 2 (Nrf2) no hipocampo, e, finalmente, regular o estresse oxidativo e a função mitocondrial por meio da via Keap1-Nrf2-ARE [31, 32]. VB, outro extrato de Cistanche deserticola, também pode melhorar significativamente a capacidade de memória de camundongos com DA induzida por D-neneneba galactose e AlCl3, e seu mecanismo é reduzir a expressão de caspase3 e inibir A agregação de [33]. Experimentos in vitro, o CDPS aumentou significativamente a atividade dos neurônios do cérebro de camundongos induzidos pela D-neneneba galactose e reduziu o número de células de apoptose neuronal induzidas pela excitotoxicidade do glutamato, indicando que o CDPS pode efetivamente proteger os neurônios [34]. Exposição a A Depois de injetar células U251 com 1-42 no extrato de Cistanche deserticola, a viabilidade celular aumentou significativamente, enquanto as concentrações de Ca2 plus e espécies reativas de oxigênio diminuíram [35]. Em outro estudo, o VB tem um efeito protetor significativo sobre o dano das células nervosas PC12 induzido pela D-neneneba galactose, e seu mecanismo pode estar relacionado à regulação positiva da via de sinalização cAMP/PKA/CREB [36], o que indica que o Cistanche deserticola também tem um efeito neuroprotetor in vitro.

O dano neuronal é uma das causas importantes de aprendizado e comprometimento cognitivo em pacientes com DA. Cistanche deserticola tem um certo efeito neuroprotetor, que ajuda a aliviar os sintomas clínicos. Portanto, é importante focar na exploração do mecanismo neuroprotetor dos neurônios de Cistanche deserticola, a fim de desempenhar mais papéis na prevenção e tratamento da DA.

3. Melhorar a imunidade

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A diminuição da imunidade é um dos fatores comuns e complexos nas doenças do idoso. A pesquisa mostrou que, em comparação com idosos saudáveis, os idosos com doenças relacionadas à idade parecem ter uma função imunológica mais fraca [37], e o envelhecimento também pode causar disfunção imunológica e desencadear mecanismos neurodegenerativos [38]. Estudos descobriram que a Cistanche deserticola tem vários graus de efeitos anti-envelhecimento e reguladores imunológicos [39].O extrato aquoso de Cistanche deserticola (AECCD) pode induzir uma forte resposta imune celular caracterizada por proliferação de células do baço e resposta de células T ativadas, e regular positivamente a expressão de citocinas relacionadas a Th. Vale a pena notar que em experimentos in vitro, AECCD pode induzir a ativação de células dendríticas (DC) promovendo a maturação do fenótipo, interceptação de citocinas e atividade de estimulação alogênica [40]. Além disso, o receptor Toll-like 4 (TLR4) é um receptor necessário para a ligação direta de DC a AECCD, os inibidores de NF-κ B podem reduzir a expressão de CD40, CD80 e CD86 na superfície de DC , levando à produção de TNF- A capacidade de interagir com IL-6 diminui [41]. Especula-se que o AECCD pode ser detectado por meio de NF-κ relacionado a TLR4-. A via B está envolvida na expressão de citocinas para ativar DC, induzindo assim uma resposta imune específica do antígeno forte e persistente.

Recentemente, descobriu-se que a imunidade adaptativa desempenha um papel importante na patogênese e progressão da DA. O extrato de Cistanche deserticola, como um potencial modulador imunológico, pode participar da resposta imune, manter a homeostase corporal e retardar a progressão da DA.

4. Reduza o açúcar no sangue

Demonstrou-se recentemente que o diabetes está intimamente relacionado à DA [42], o que levou a novas pesquisas sobre drogas antidiabéticas na DA e mostrou bons resultados [43]. Alguns estudos descobriram que a ECH pode desempenhar um certo papel hipoglicemiante. Depois que ECH é injetado em camundongos diabéticos, a insulina sérica e o glucagon são reduzidos e os níveis de açúcar no sangue e tolerância à glicose aumentam. Além disso, a ECH também pode ativar a via AMPK/SIRT1 no fígado para aliviar a lesão hepática no diabetes [44].Esses resultados indicam que a ECH pode efetivamente prevenir e tratar o diabetes e suas complicações. Em outro estudo, Zhu et al. [45] demonstraram que o efeito hipoglicemiante dos glicosídeos totais de Cistanche deserticola (TGCT) era dependente do tempo e dependente da dose. Os resultados experimentais mostraram que não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo de alta dose e o grupo de metformina no TGCT, indicando que o TGCT de alta dose pode exercer apenas seu efeito hipoglicemiante.

Tanto o diabetes quanto a DA são doenças crônicas complexas. Existem muitas homologias fisiopatológicas entre as duas doenças. O efeito hipoglicemiante da Cistanche deserticola recentemente veio à tona. No entanto, ainda existem muitos problemas a serem resolvidos com urgência sobre como o diabetes afeta a DA e como promover a estratégia derivada de tratamento mais eficaz usando o efeito hipoglicemiante da Cistanche deserticola.

5. Regulação da microbiota intestinal

Mais e mais estudos mostraram que os distúrbios da microbiota intestinal podem alterar a função cerebral por meio do eixo cérebro-intestino, e a comunicação bidirecional entre o sistema nervoso central e o trato gastrointestinal desempenha um papel crucial na patogênese da DA. Um ensaio clínico calculou o valor de bifidobactérias/Enterobacteriaceae (B/E) de 100 pacientes idosos com DA, e os resultados mostraram que a proteína P-tau, IL-6, IL-1 e TNF- os níveis foram maiores do que as do grupo controle [47]. Esse resultado sugere que o desequilíbrio da microbiota intestinal pode exacerbar os sintomas clínicos dos pacientes com DA. No experimento que estuda o efeito do extrato de Cistanche deserticola (CTE) no comportamento de ratos modelo de depressão, também foram detectadas alterações na microbiota fecal. Os resultados mostraram um aumento na riqueza e diversidade da microbiota fecal no grupo CTE, como uma diminuição no nível do filo Firmicutes e Bacteroides, e um aumento no nível do gênero Bacteroides [48]. Fu et al. [49] descobriram que o CDPS pode promover o crescimento de numerosas bactérias benéficas, incluindo Pseudomonas aeruginosa. Além disso, também pode melhorar a produção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e aumentar a absorção de ECH, tendo assim um efeito positivo. Especula-se que o CDPS aumenta a absorção de ECH através da ação conjunta da microbiota intestinal e SCFAs. Além disso, o CDPS pode aumentar significativamente o nível de Bacteroidetes intestinais e melhorar a função cognitiva em camundongos idosos, restaurando a homeostase do eixo cerebral da microbiota intestinal [50, 51].Em resumo, a Cistanche deserticola e seus extratos têm certo potencial terapêutico para pacientes com distúrbios de aprendizagem e memória, especialmente aqueles com desequilíbrio da microbiota intestinal.

Efeitos do intestino Cistanche-Relaxante

Em 2019, a equipe liderada por Geng Meiyu, do Instituto de Farmácia de Xangai, propôs que a neuroinflamação induzida por distúrbios da microbiota intestinal é uma das patogêneses importantes da DA. Nos últimos anos, os pesquisadores descobriram que a regulação da microbiota intestinal pode melhorar a neuroinflamação e, assim, controlar a progressão da DA. Enquanto isso, a DA também pode afetar a composição da microbiota intestinal. Foi confirmado que o extrato de Cistanche deserticola pode restaurar a homeostase do eixo cérebro-intestino para melhorar a função cognitiva, mas seu mecanismo específico ainda precisa ser mais explorado.

6. Regulando a autofagia

Um aumento na produção anormal de proteínas ou disfunção do sistema autofagia-lisossoma em pacientes com DA pode levar a um aumento das vesículas autofágicas. A pesquisa descobriu que VB pode reduzir a formação de autofagossomos em ratos hipóxico-isquêmicos e aumentar a expressão de marcadores de autofagia, como Beclin-1, LC3-II/I e p62 [52]. Isso indica que o VB pode não apenas inibir a ativação excessiva da autofagia, mas também manter um certo grau de atividade da autofagia, exercendo potenciais efeitos neuroprotetores. Outro extrato de Cistanche deserticola, ECH, pode manter a viabilidade celular e regular a autofagia. Pode regular positivamente a expressão de foxo1 ativando Sirt1, aliviando assim os danos aos neurônios dopaminérgicos na substância negra estriada [53]. Além disso, Cistanche deserticola também pode regular as vias de autofagia em células hepáticas e osteoblastos para exercer efeitos terapêuticos relacionados [54, 55].

Há danos generalizados da autofagia na DA, e esses mecanismos patológicos ainda não estão claros, como se a diminuição do fluxo de autofagia está relacionada à neuroinflamação no cérebro e se ela desempenha um papel na regulação das vias de autofagia.Numerosos estudos mostraram que Cistanche deserticola e seus extratos podem ativar a autofagia, mas são necessárias mais pesquisas sobre como a autofagia é regulada para exercer seus efeitos em pacientes com DA, o que pode ser uma nova opção para o tratamento futuro da DA.

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7. efeitos estrogênicos

A diminuição dos níveis de estrogênio é um fator de risco para disfunção cognitiva em mulheres na perimenopausa, aumentando muito o risco de desenvolver DA. A pesquisa relatou que o extrato de Cistanche deserticola tem efeitos estrogênicos, que podem corrigir o desequilíbrio dos níveis de ER/AR em ratos modelo na perimenopausa e melhorar a função neuroendócrina-imune [56]. Noha et al. [57] descobriram que o tratamento com telmisartana e/ou estrogênio pode melhorar a disfunção cognitiva de ratos, o que pode estar relacionado à redução observada de dano tecidual no hipocampo. Outros estudos descobriram que o gênero também tem um impacto na DA no nível genético. Alterações na apolipoproteína (APOE) parecem tornar as mulheres mais suscetíveis à doença do que os homens, e alterações na APOE4 podem levar a uma maior taxa de mortalidade em pacientes idosas [58]. Pode-se observar que o estrogênio desempenha um papel sutil e importante no processo patológico da DA.

A pesquisa descobriu que o resveratrol [59] e o latão de madeira [60] podem exercer efeitos estrogênicos para prevenir e tratar a doença de Alzheimer. No entanto, atualmente há pouca pesquisa sobre o papel da Cistanche deserticola na prevenção e tratamento da doença de Alzheimer, que pode servir como um novo ponto de entrada para uma maior exploração.

Resumo e Perspectivas

A DA é a doença neurodegenerativa mais comum relacionada ao envelhecimento, e sua exata etiologia e patogênese ainda são controversas. Atualmente, o tratamento da DA se concentra principalmente na melhora de seus sintomas clínicos. Em termos de eficácia e controle de sintomas, a medicina ocidental é superior à medicina tradicional chinesa no curto prazo. Em contraste, a medicina tradicional chinesa tornou-se um foco de pesquisa nos últimos anos devido às suas vantagens de regulação geral e multicomponente. Cistanche deserticola, um medicamento tradicional chinês com extensas propriedades terapêuticas, pode aumentar a capacidade antioxidante, aumentar a imunidade, regular a autofagia, etc. Desempenha um papel importante na proteção do sistema nervoso central e tem grande potencial no tratamento da DA. O mecanismo terapêutico de Cistanche deserticola abrange a maior parte da patogênese da DA, e os dois estão intimamente relacionados. Pesquisas futuras devem se concentrar na regulação das vias de sinalização identificadas e reações em cascata entre as vias de sinalização em Cistanche deserticola. Espera-se que a Cistanche deserticola se torne uma droga candidata para a prevenção e tratamento da DA.

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