Progresso da Pesquisa no Uso da Medicina Tradicional Chinesa para o Tratamento da Lesão da Medula Espinhal
Mar 23, 2022
Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Yubao Lua, et al.
Fundo:A lesão medular (LM) é uma doença grave do sistema nervoso central causada por trauma que tem se tornado um grande desafio na pesquisa clínica médica. Como um importante ramo da pesquisa médica mundial,tradicionalchinêsmedicamento(TCM) está se movendo rapidamente em direção a um caminho de reforma e inovação. Portanto, este artigo revisa sistematicamente pesquisas relacionadas ao TCM existente(tradicionalchinêsmedicamento)tratamentos para LM, com o objetivo de identificar déficits e deficiências no campo e propor alternativas viáveis.
Métodos:Todos os dados e conclusões deste artigo foram obtidos de artigos publicados por pares em áreas relevantes. Os bancos de dados PubMed, SciFinder, Google Scholar, Web of Science e CNKI foram pesquisados por artigos relevantes. Resultados sobre MTC(tradicionalchinêsmedicamento)para SCI foram identificados e recuperados, então manualmente classificados e selecionados para inclusão nesta revisão.
Resultados:A busca na literatura identificou um total de 652 artigos sobre MTC(tradicionalchinêsmedicamento)para SCI. Vinte e oito tratamentos (16ativoingredientes, nove ervas e três prescrições compostas) foram selecionadas desses artigos; os tratamentos têm sido utilizados para a prevenção e tratamento da LM. Em geral, esses tratamentos envolveram efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, neuroprotetores e/ou antiapoptóticos da MTC(tradicionalchinêsmedicamento)compostos.
Conclusões:Este artigo mostrou que a MTC(tradicionalchinêsmedicamento)tratamentos podem servir como terapias auxiliares promissoras para a recuperação funcional de pacientes com LM. Esses achados contribuirão para o desenvolvimento de tratamentos diversificados para LM.
Palavras-chave: Medicina Tradicional Chinesa, Lesão Medular, Reparação do nervo,Ingrediente ativo, Prescrição composta
TradicionalchinêsMedicamento:Cistanchetubulosa
1. Introdução
A lesão da medula espinhal (LM) é uma doença grave do sistema nervoso central que tem sido observada recentemente com mais frequência em ambientes clínicos. Dados fornecidos por epidemiologistas americanos sugerem que a incidência de lesão medular é de aproximadamente 53-54 casos por 1 milhão de pessoas [1]. Devido à falta de tratamentos clínicos eficazes que possam aliviar a paraplegia e a disfunção de excreção causada pela LM, esse distúrbio pode ser uma experiência catastrófica para o paciente, sua família e a sociedade em geral. Embora os desenvolvimentos nos campos da neurobiologia, ciência dos materiais, farmacologia e outras ciências relacionadas tenham produzido muitos avanços para o tratamento da LM, os métodos de tratamento disponíveis para a transformação clínica permanecem escassos [2].
Os tratamentos clínicos de rotina empregados durante os estágios iniciais da LM envolvem principalmente procedimentos cirúrgicos, em combinação com alta dose de metilprednisolona (MP). Embora essas modalidades de tratamento possam melhorar a taxa de sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes afetados, elas não podem restaurar a função do nervo danificado [3]. No entanto, a cirurgia pode efetivamente descomprimir a medula espinhal danificada e remover estimulantes locais em tempo hábil, o que estabiliza a condição [4]. Após a cirurgia descompressiva para SCI, MP reduz complicações neurológicas perioperatórias, protegendo os neurônios da inflamação,
bem como reduzindo o estresse oxidativo secundário e as respostas inflamatórias sem comprometer a composição das células imunes circulantes [5]. Infelizmente, o uso de altas doses de MP resulta em uma variedade de efeitos colaterais (por exemplo, infecção, pneumonia, sangramento e necrose da cabeça do fêmur) que aumentam muito a mortalidade do paciente [6-7]. Além disso, um estudo de coorte descobriu que MP não tem efeitos na recuperação do nervo em pacientes com SCI [8]; outro estudo mostrou que MP pode inibir a proliferação de células ependimárias [9]. Portanto, o uso de MP em altas doses para o tratamento da LM permanece controverso.
Assim, a identificação e o desenvolvimento de tratamentos seguros e eficazes para SCI têm valor significativo em contextos clínicos e sociais. Muitos novos conceitos de tratamento foram propostos por pesquisadores em vários países. Desses conceitos, células-tronco (por exemplo, células-tronco neurais, células-tronco mesenquimais, células de revestimento olfativo e células de Schwann), terapia de transplante, terapia de suporte nutricional molecular e terapia de engenharia de tecidos são as direções de pesquisa mais populares e importantes [10]. Embora essas opções de tratamento tenham um grande potencial de desenvolvimento, as aplicações clínicas eficazes permanecem indefinidas.
Como uma "pérola brilhante" da "coroa médica" do mundo,tradicional chinês medicamento(TCM) tem sido aplicado ativamente na clínica há milhares de anos; espalhou-se da China para toda a Ásia, bem como para a Europa e a América. A disseminação da MTC(tradicionalchinêsmedicamento)é principalmente devido à sua longa história e um rico catálogo de recursos médicos. Assim, o uso de MTC(tradicionalchinêsmedicamento)para tratar SCI tem recebido cada vez mais atenção de pesquisadores em vários países; espera-se que esta atenção abra uma nova era no tratamento de SCI. Pesquisas existentes demonstraram que extratos ativos, fitoterápicos chineses e MTC(tradicionalchinêsmedicamento)compostos exercem vários graus de efeitos terapêuticos em SCI [11-13]. No entanto, no ambiente clínico atual, a MTC(tradicionalchinêsmedicamento)os métodos não podem substituir completamente a cirurgia e as técnicas de terapia hormonal atualmente utilizadas; assim, MTC(tradicionalchinêsmedicamento)métodos são limitados ao uso como tratamentos auxiliares. Este artigo revisa sistematicamente pesquisas relacionadas ao uso de tratamentos de MTC para SCI, analisa deficiências e deficiências existentes, resume direções viáveis para desenvolvimento futuro e faz recomendações para o desenvolvimento contínuo deste campo.
2. Fisiopatologia da LME
Os processos fisiopatológicos da LM podem ser divididos em três fases, conforme a seguir, com base em diferentes reações fisiopatológicas: aguda, subaguda e crônica. A fase aguda da LM é causada diretamente pela lesão física primária; o grau de lesão está intimamente relacionado com a intensidade dos fatores físicos associados, incluindo compressão, cisalhamento, laceração e estiramento/distração aguda [14].
A fase subaguda envolve danos adicionais causados por reações fisiopatológicas à lesão medular. Esse processo ocorre de alguns minutos a várias semanas após a destruição da medula espinhal; por isso, é referido como "lesão secundária" [15]. Esse dano secundário inclui uma série de mudanças em cascata nos níveis de genes, moléculas, células e tecidos que exibem correlações temporais significativas [16]. Os seguintes processos patológicos representam as várias categorias de lesões secundárias importantes que ocorrem após a LM:
(1) alterações no sangue e nos vasos (por exemplo, hemorragia, vasoespasmo, redução do fluxo sanguíneo, homeostase sanguínea, trombose e danos na barreira hematoencefálica) que causam principalmente edema local e necrose isquêmica na medula espinhal [17];
(2) respostas ao estresse oxidativo, que envolvem peroxidação lipídica e grande número de radicais livres oxidativos que contribuem para danos oxidativos em neurônios após lesão medular e levam diretamente a níveis elevados de dano nervoso [18];
(3) apoptose neuronal, a resposta fisiopatológica mais reconhecida após a lesão medular, que ocorre em uma ampla gama de células (por exemplo, neurônios, microglia, astrócitos e oligodendrócitos) em diferentes estágios de dano [19];
(4) destruição dos equilíbrios iônicos entre sódio (Na mais ), potássio (K mais ) e cálcio (Ca2 mais ), o que leva à despolarização das membranas celulares [20];
(5) excitotoxicidade do glutamato, associada à liberação elevada de glutamato e ativação excessiva de receptores de glutamato nas células nervosas, que é uma importante causa de apoptose neuronal após lesão medular [21];
(6) inflamação que ocorre dentro de horas a semanas após a lesão medular, que está associada à infiltração do local lesado por um grande número de células inflamatórias (por exemplo, macrófagos, microglia, células T e neutrófilos), resulta na liberação de fator de necrose tumoral e liberação subsequente de citocinas inflamatórias (por exemplo, interleucina-1 ,interleucina-1 e interleucina-6) que provocam uma cascata de respostas inflamatórias.
Após várias semanas de respostas fisiopatológicas, a LME continua a se desenvolver e os pacientes passam gradualmente da fase subaguda para a fase crônica ao longo de vários anos. Durante esse processo, a micróglia e os astrócitos são ativados e uma grande quantidade de proteína ácida fibrilar glial é liberada para encapsular o tecido medular danificado através da formação de uma cavidade cística e cicatrizes gliais [22]. Essas questões são consideradas os maiores obstáculos para a recuperação da função neurológica em pacientes com LM.
3. MTC ativo(tradicionalchinêsmedicamento)ingredientes
Ativo ingredientesassociado ao MTC(tradicionalchinêsmedicamento)são mostrados na Fig. 1 e na Tabela 1.
Fig. 1. O papel e as vias de sinalização relacionadas deativoingredientesde diferentetradicionalchinêsmedicamentosno reparo de lesão medular.
3.1. Resveratrol
O resveratrol (RES) é um polifenol natural com propriedades antioxidantes que é extraído principalmente da cássia, cabaça e knotweed; também é extraído de amendoins, uvas, mirtilos e outros alimentos [23]. Liu al. [24] investigaram os efeitos terapêuticos do RES para SCI e observaram melhorias significativas com base nos escores de Basso-Beattie-Bresnahans. Exames histológicos, imuno-histoquímicos e ultraestruturais também demonstraram os efeitos terapêuticos do RES. Por exemplo, Zhao et al. [25] relataram que os efeitos terapêuticos do RES onSCI estão intimamente relacionados à ativação da via de sinalização autofágica SIRT1/AMPK; Zhou et ai. [26] propuseram que o reparo do nervo induzido por RES após SCI é alcançado através da inibição da via de sinalização mTOR.
Outros estudos mostraram que o RES melhora o prognóstico de pacientes com LM por meio de ações nas vias SIRT1/AMPK e AMPK/mTOR; além disso, apresenta eficácia como agente terapêutico para SCI. No entanto, os papéis do RES nos diferentes estágios da LME e os mecanismos moleculares específicos subjacentes a esses processos requerem análises adicionais. Embora o RES possa inibir a via de sinalização do fator nuclear kappa B(NF-κB), não há evidência experimental direta de que o RES possa melhorar o prognóstico da LME dessa maneira; assim, mais experimentos são necessários. Atualmente, o RES é conhecido por controlar a inflamação, o estresse oxidativo, a função mitocondrial e a apoptose. No entanto, as aplicações do RES para o tratamento da LME não se limitam às suas funções existentes e seus benefícios podem advir de seu papel regulador durante os processos epigenéticos.
3.2. Curcumina
A curcumina é um composto dicetona isolado de Zingiberaceae e é encontrado principalmente na cúrcuma herbácea [27]. Muitos estudos mostraram que a curcumina tem fortes efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, anticancerígenos, antivirais, antibacterianos e antidiabéticos. Além disso, a curcumina influencia uma variedade de alvos moleculares, incluindo NF-κB, transdutor de sinal e ativador de transcrição 3, fator nuclear eritróide 2-fator 2 relacionado (Nrf2), espécies reativas de oxigênio e ciclooxigenase-2. A curcumina tem Portanto, tem sido usado para tratar várias doenças crônicas, como câncer, diabetes, obesidade, doenças cardiovasculares, doenças pulmonares, distúrbios neurológicos e doenças autoimunes [28].
Na coluna, a curcumina protege contra o estresse oxidativo durante a lesão medular, regulando negativamente a expressão da proteína ácida fibrilar glial [29]; reduzindo os níveis teciduais de malondialdeído; aumentar as atividades teciduais da glutationa peroxidase, superóxido dismutase e catalase[30]; e exercendo efeitos anti-inflamatórios [31]. Zhang et ai. [32] sugeriram que os efeitos terapêuticos da curcumina em SCI estão associados com níveis reduzidos de expressão de óxido nítrico sintase induzível e receptores N metil-D-aspartato.
Embora a curcumina tenha mostrado grande potencial para o tratamento da LM, a biodisponibilidade extremamente baixa da curcumina oral não pode atender às necessidades clínicas atuais. Assim, novas explorações de vias de administração de drogas além da via gastrointestinal fecharão uma lacuna importante neste campo. No entanto, a curcumina lipofílica pode facilmente atravessar a barreira hemato-medular e entrar na circulação do líquido cefalorraquidiano, o que sugere um grande potencial para aplicações clínicas da curcumina. Questões adicionais não resolvidas envolvem o tempo de adaptação da administração de curcumina e se a curcumina tem efeitos curativos precisos durante cada estágio fisiopatológico da LME.
3.3. Ginsenosídeo
Ginsenoside (GS) é um composto de esterol natural que é extraído principalmente do ginseng. Existem mais de 150 tipos de GS [33]; Exerce efeitos terapêuticos em doenças cardiovasculares, diabetes, câncer, estresse, inflamação e estimulação imunológica [34]. Kim et ai. [35]relataram que GS Rb1 promove o reparo de danos induzidos por SCI reduzindo a apoptose neuronal e aumentando a expressão de aquaporina-4. Além disso, Huang et al. [36]descobriram que GS Rd inibe a apoptose e as respostas inflamatórias ao reduzir a fosforilação da proteína quinase ativada por mitógeno; Kim et ai. [37] mostraram que o GS Rg3 inibe a ativação da microglia, o que proporciona importantes efeitos positivos para o tratamento da LME. Zhao et ai. [38] demonstraram que GSRb1 protege contra SCI regulando negativamente a razão Bax/Bcl-2 e reduzindo os níveis de caspase-3 e p-Ask-1.
Embora o GS seja um potencial candidato para o tratamento da LM, há pesquisas insuficientes sobre seus efeitos e os mecanismos subjacentes não são totalmente compreendidos. Essas questões limitam amplamente o uso de GS para o tratamento de SCI. Portanto, a pesquisa sobre os mecanismos moleculares da GS para o tratamento da LM é uma importante direção para seu desenvolvimento.
3.4. (−)-Epigalocatequina-3-galato
Epigalocatequina-3-galato (EGCG) é um composto de catequina extraído do chá verde, que é uma bebida tradicional chinesa [39]. O EGCG tem propriedades antibacterianas, antivirais, antioxidantes, anti-arterioscleróticas, antitrombóticas, antiangiogênicas, anti-inflamatórias e efeitos antitumorais; também está envolvido na regulação imunológica e na neuroproteção[40]. O EGCG pode promover a recuperação após a lesão medular, reduzindo a inflamação e a apoptose neuronal, enquanto melhora significativamente a recuperação da função motora [41,42]. Tian et ai. [43] sugeriram que os efeitos terapêuticos de EGCG em SCI são alcançados através da regulação positiva de Bcl anti-apoptótico-2 e regulação negativa de Bax proapoptótico. Recentemente, Machova Urdzikova et al. [44] demonstraram que o valor terapêutico do EGCG na LME pode envolver alterações nos fenótipos dos macrófagos, modulação de citocinas inflamatórias durante o estágio inicial da LME e indução de altos níveis de brotamento axonal.
Embora os resultados da pesquisa sobre EGCG atualmente permaneçam limitados, a literatura sugere que esse composto pode reduzir o dano nervoso após a lesão medular por meio de atividades anti-inflamatórias, antioxidantes e antibiológicas. No entanto, os resultados experimentais existentes são inconclusivos e mais pesquisas com resultados efetivos são necessárias para apoiar essas conclusões. Portanto, o uso clínico de EGCG para SCI exigirá um longo e aprofundado processo de pesquisa que inclua estudos quantitativos para elucidar os mecanismos subjacentes à SCI e avaliar a eficácia do EGCG no tratamento de SCI.
3.5. Peoniflorina/albiflorina
A paeoniflorina é um tipo de glicosídeo monoterpeno solúvel em água que é extraído da raiz da peônia como dois isômeros: paeoniflorina (PF) e albiflorina (AF) [45]. MTC(tradicionalchinêsmedicamento)usa PF e AF como tratamentos para problemas ginecológicos, cólicas, dor, tontura e congestão [46]. Wanget al. [47] descobriram que PF pode tratar SCI inibindo a via de sinalização NF-κB. Da mesma forma, em um modelo de compressão crônica de lesão do nervo ciático, Zhou et al. [48] demonstraram que PF e AF aliviam significativamente a inflamação e a dor, inibindo a ativação da via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno. Adicionalmente, AF inibe a proliferação de células gliais; assim, pode exercer efeitos terapêuticos na LME.
Devido às suas propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras, PF e AF têm potencial para uso como fontes futuras de estratégias naturais de tratamento que podem reduzir a progressão da lesão secundária após a lesão medular. No entanto, as pesquisas clínicas e experimentais nessa área permanecem muito limitadas, principalmente no que diz respeito à FA. Independentemente disso, as atividades biológicas do PF e AF são promissoras em termos de suas aplicações no tratamento da LM; pesquisa aprofundada adicional ajudará seu desenvolvimento rápido e sustentado neste campo.
3.6. Paclitaxel
O paclitaxel é um importante fármaco anticancerígeno encontrado na casca de Taxus spp. que é o composto quimioterápico mais utilizado para o tratamento de vários tumores malignos [49]. Muitos estudos demonstraram que o paclitaxel também pode ser usado no tratamento de doenças de pele, fibrose renal e hepática, inflamação, regeneração axonal, salvamento de membros e reestenose de artéria coronária [50]. Hellal et ai. [51] relataram que o paclitaxel interfere na sinalização beta do fator de crescimento transformador dependente de Smad, reduz a secreção de matriz extracelular e a migração celular, previne a cicatrização fibrótica e promove o crescimento de axônios após a lesão medular. Embora Popovich et al. [52] expressaram ceticismo em relação aos efeitos neuroprotetores do paclitaxel, seu ceticismo não afetou as análises adicionais desse composto para o tratamento da LME. Por exemplo, Yin et ai. [53] descobriram que os andaimes de engenharia de tecidos carregados com paclitaxel promovem a regeneração neural em um modelo SCI seccionado de longa distância. No entanto, com base nos resultados da pesquisa atual, são necessários estudos adicionais sobre os mecanismos terapêuticos do paclitaxel na LME.
Embora o paclitaxel seja um quimioterápico clínico comumente usado que tem beneficiado muitos pacientes com tumores malignos, seu uso é limitado em termos de regeneração nervosa. Com base na literatura atual, os efeitos neuroprotetores do paclitaxel são duvidosos; entretanto, foi comprovado que o paclitaxel inibe a produção de cicatrizes gliais, o que contribui para as condições locais e microambientais para o tratamento da LM. Portanto, o paclitaxel pode ser usado como uma terapia complementar eficaz para o reparo do nervo após a lesão medular primária. Uma premissa importante da aplicação de paclitaxel é seu uso combinado com outras terapias para, em última análise, promover o crescimento do nervo. Portanto, o paclitaxel presumivelmente constituirá um componente importante de estratégias abrangentes de tratamento para SCI.
3.7. Emodin
A emodina é um composto indol extraído do ruibarbo da palmeira que tem efeitos farmacológicos na catarse, tosse e pressão arterial; também exerce atividades antibacterianas e antitumorais [54]. Zeng et ai. [55]descobriram que a emodina promove a reconstrução da via neural após SCI ativando a via Nrf2-ARE. Infelizmente, faltam mais informações sobre os efeitos da emodina na LME. No entanto, como a via Nrf2-ARE é um mecanismo de sinalização comumente avaliado em estudos de SCI, vale a pena afirmar o valor da pesquisa sobre o papel da emodina no tratamento de SCI.
3.8. Quercetina
A quercetina é um antioxidante flavonóide natural extraído da fruta Aesculusindica, Codonopsis, Crisântemo e Prunella vulgaris [56], atualmente aprovado para uso como suplemento dietético pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos [57]. Numerosos estudos confirmaram que a quercetina é um inibidor direto da fosfoinositida3-quinase (PI3K) e NF-κB, bem como outras quinases envolvidas na sinalização intracelular [58]. É geralmente aceito que a quercetina exerce efeitos terapêuticos em tumores malignos, doenças cardiovasculares e doenças cerebrovasculares. Canção et ai. [59] descobriram que a quercetina inibe a ativação da via de sinalização da proteína quinase/sintase de óxido nítrico induzida por mitógeno p38; consequentemente, a quercetina exerce efeitos terapêuticos semelhantes aos da MP. Além disso, Wang et al. [60]demonstraram que a quercetina promove a recuperação neurológica após a lesão medular. Embora não haja evidência direta de alta qualidade de que a quercetina possa melhorar o reparo do nervo após a lesão medular, é razoável esperar que a quercetina desempenhe um papel neuroprotetor no reparo da lesão medular. No entanto, essas hipóteses devem ser apoiadas por dados experimentais.
3.9. Ligustrazina
A ligstrazina é o principalativoingredientede Chuanxiong [61]; É usado principalmente para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, doenças cardiovasculares e doenças renais [62]. Fan et ai. [63] relataram que a ligustrazina promove o reparo do nervo após a lesão medular ao inibir a resposta inflamatória; Fan e Wu [64] relataram que a ligustrazina regula negativamente a expressão de miR-214-3p e reduz a neuronalapoptose. Shin et ai. [65] propuseram que a ligustrazina inibe a ativação da micróglia, que é seu principal mecanismo de inibição da resposta inflamatória após a lesão medular. Hu et ai. [66] verificaram que os efeitos terapêuticos da ligustrazina na LME estão relacionados à expressão do receptor-coativador ativado por proliferador de peroxissomo-1, enquanto Wang et al. [67] concluíram que esses efeitos são alcançados pela ativação da via de sinalização Akt/Nrf2/HO-1. A ligustrazina também inibe as atividades da metaloproteinase da matriz-2 e da metaloproteinase da matriz-9e reduz a apoptose nas células endoteliais vasculares, promovendo assim a regeneração do nervo após a lesão medular [68].
Das várias MTC(tradicionalchinêsmedicamento)extratos, a ligustrazina tem um potencial considerável para o tratamento da LM, pois influencia muitos processos fisiopatológicos e coordena uma variedade de ligações através da regulação de múltiplas vias de sinalização. Portanto, os ensaios clínicos da ligustrazina são importantes em um futuro próximo; uma abordagem racional de longo prazo para o regime de tratamento da ligustrazina também é necessária porque sua dosagem e modo de administração ainda não foram padronizados e seus efeitos colaterais de longo prazo não foram determinados. Portanto, o apoio de pesquisas aprofundadas nessas duas direções deve garantir a segurança e a confiabilidade de futuros ensaios clínicos.
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3.10. Ligustilida
Ligustilida é o principalativoingredienteem Angélica; exerce efeitos antitussígenos, analgésicos, anti-inflamatórios, antitumorais, vasodilatadores e neuroprotetores [69-71]. Além disso, Xiao et al. [72] demonstraram que o tratamento com ligustilida promove a recuperação funcional em ratos SCI e suprime a produção induzida por SCI de espécies reativas de oxigênio, sintase de óxido nítrico induzível, fatores inflamatórios e sinalização de quinase c Jun N-terminal. Embora haja uma relativa falta de estudos sobre os efeitos da ligustilida na LM, seu papel nesse processo é de considerável valor com base em seus efeitos em outras doenças neurológicas.
3.11. Apocinina
A apocinina é umativoingredienteextraído de folhas de oleandro e Apocynum venetum que atua como um inibidor natural da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase [73]. Impellizzeri et al.[74] demonstraram que a apocinina reduz a alteração dos tecidos da medula espinhal induzida pela LME e melhora a função motora. Além disso, Sunet al. [75] relataram que os efeitos terapêuticos da apocinina na LME estão relacionados às vias de sinalização antiapoptótica e anti-inflamatória, regulação negativa dos níveis de mieloperoxidase e malondialdeído e regulação positiva das atividades de glutationa peroxidase e superóxido dismutase. No entanto, a dose e a via de administração mais apropriadas para a apocinina permanecem desconhecidas; os mecanismos subjacentes relevantes ainda não foram totalmente elucidados. Embora as condições para a realização de ensaios clínicos ainda não sejam adequadas, é possível que evidências experimentais que sustentem a eficácia do tratamento com apocinina encorajem um maior desenvolvimento nessa área.
3.12. Schisandrina B
A Schisandrina B é umativoingredienteextraído de SchisandraChinensis que tem efeitos protetores em vários órgãos [76,77]. Além disso, Xin et al. [78] descobriram que Schisandra B atenua as respostas inflamatórias, estresse oxidativo e apoptose após SCI através da inibição da via de sinalização p53. No entanto, os efeitos terapêuticos deste composto permanecem incertos; assim, estudos clínicos são necessários para determinar se Schisandra B é eficaz para o tratamento da LM através de suas atividades anti-inflamatória, antioxidante e anti-apoptótica.
3.13. Ácido rosmarínico e ácido ursólico
O ácido rosmarínico e o ácido ursólico são compostos diterpênicos extraídos do alecrim da família Labiatae, que inibem a dor e exercem atividades antioxidantes [79]. Shang et ai. [80] descobriram que o ácido rosmarínico protege os neurônios contra danos ao direcionar espécies reativas de oxigênio e respostas inflamatórias relacionadas a espécies reativas de oxigênio; essas atividades de direcionamento reduzem a localização nuclear de NF kB e aumentam a localização nuclear de Nrf-2. Da mesma forma, Sahu et al.[81] mostraram que o ácido ursólico ativa a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR após SCI, que inibe a resposta inflamatória e promove a reconstrução das funções neurológicas
As propriedades anti-inflamatórias, antiapoptóticas e antioxidantes do ácido rosmarínico e do ácido ursólico melhoram a inflamação no local da lesão da LME; assim, melhoram a remodelação estrutural e favorecem a recuperação funcional. Embora haja uma relativa falta de resultados de pesquisas sobre os mecanismos específicos subjacentes a esses processos, nosso grupo de pesquisa recentemente fez um grande avanço nessa área. Esses dados experimentais ainda não foram divulgados, mas indicam que o ácido rosmarínico e o ácido ursólico têm funções óbvias em termos de neuroproteção e promoção da reconstrução da função neural; além disso, esses efeitos estão diretamente relacionados a múltiplas vias de sinalização.
3.14. Salidroside
Rhodiola é um dos medicamentos fitoterápicos chineses mais usados na China; está registrado nas Quatro Farmacopeias, bem como no Compêndio de Matéria Médica. O principalativoingredientede Rhodiolais salidroside, que melhora a função cognitiva e exerce efeitos antiarrítmicos, anti-inflamatórios e neuroprotetores [82,83]. Songet al. [84] descobriram que o salidroside inibe a polarização microglial e reduz as respostas inflamatórias regulando a via de sinalização AMPK/mTOR. Embora os efeitos neuroprotetores do salidroside exibam uma óbvia correlação dose-resposta, essa relação não foi confirmada; a concentração mais apropriada permanece obscura, apesar do uso de um gradiente. Outra questão associada ao salidroside é se diferentes pacientes podem alcançar resultados objetivos sob o mesmo regime de dose.
3.15. Puerarin
Puerarin é um derivado de isoflavona extraído da Pueraria lobata, que causa vasodilatação, cardioproteção, neuroproteção, efeitos antioxidantes, anticancerígenos, anti-inflamatórios, alívio da dor, formação óssea, inibição do álcool e resistência à insulina. É amplamente utilizado em contextos clínicos para tratar doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, diabetes, distúrbios do sistema nervoso central, endometriose e vários tipos de câncer maligno [85,86]. Tian et al.[87] descobriram que a puerarina regula positivamente a expressão de mRNA da tiorredoxina e reduz a apoptose neuronal. Estudos de continuidade subsequentes do mesmo grupo de pesquisa demonstraram que a puerarina inibe a liberação de glutamato, reduz a expressão de mRNA de receptores metabotrópicos de glutamato [88] e reduz os níveis de quinase dependente de ciclina 5 e p25 [89]; essas mudanças reduzem os danos secundários após SCI.Zhang et al. [90] sugeriram que os efeitos terapêuticos da puerarina na LME estão relacionados à ativação da via de sinalização PI3K/Akt. Até agora, a puerarina demonstrou exercer efeitos neuroprotetores no modelo de anisquemia-reperfusão e no modelo de negociação de SCI; assim, não há correlação óbvia entre os efeitos neuroprotetores da puerarina e o modo de lesão. Assim, espera-se que a puerarina se torne um importante medicamento complementar para o tratamento da LM.
3.16. Gastrodina
Gastrodina é o principalativoingredientede Gastrodia elata, que é capaz de aumentar a elasticidade da parede arterial, expandir os vasos sanguíneos no cérebro, aumentar o suprimento sanguíneo, produzir calma, induzir efeitos hipnóticos e aliviar a dor [91]. Canção et ai. [92] constataram que a gastrodina estabiliza o microambiente tecidual após a lesão medular, promove a expressão de fatores neurotróficos e contribui para a distribuição uniforme desses fatores. Além disso, os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios da gastrodina foram confirmados; a base molecular desses efeitos é conhecida por envolver a via de sinalização Nrf2-GCLc/GCLm [92]. Embora os resultados da pesquisa atual indiquem que a gastrodina promove o reparo da função motora após a lesão medular, esse efeito terapêutico não é diretamente induzido por meio de melhorias na regeneração nervosa; é induzida por melhorias no microambiente local. Após a SCI, o microambiente local é importante para a regeneração do nervo; assim, os efeitos terapêuticos da puerarina justificam uma investigação mais aprofundada
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4. Ervas da MTC(tradicionalchinêsmedicamento)
4.1. Panax
Panax (PNS) é uma mistura deativoingredientesextraído de Panaxnotoginseng (Burk) FH Chen (Araliaceae) que exerce efeitos anti-inflamatórios, antiedema, antioxidantes e antiapoptóticos [93]. Os componentes primários de PNS incluem GS Rb1 (29.86 por cento), Rg1 (20,46 por cento), Rd (7,96 por cento), Re (6,83 por cento) e notoginsenosídeo R1 (2,74 por cento).
Ning et ai. [94] propuseram que a SNP atenua a cascata inflamatória induzida por SCI inibindo a expressão de fatores inflamatórios no local do dano. Wang et ai. [95] sugeriram que os efeitos terapêuticos da SNP na LME dependem da superexpressão de fatores neurotróficos estimulantes, como fator neurotrófico derivado do cérebro e fator de crescimento nervoso. Além disso, achados recentes [96] mostram que o SNP inibe o dano saxonal e a apoptose após a lesão medular; em seguida, reduz o grau de dano. Independentemente dos mecanismos subjacentes, os efeitos terapêuticos da SNP na LM se devem às suas atividades anti-inflamatória, antiapoptótica e antioxidante.
4.2. Sálvia
O gênero Salvia é o maior gênero da família Lamiaceae e inclui mais de 40 ervas relacionadas à Salvia que são usadas na MTC clínica(tradicionalchinêsmedicamento)tratamentos [97]. Os principais constituintes fitoquímicos das espécies de Salvia incluem diterpenóides, ácidos fenólicos, triterpenóides, flavonóides e sacarídeos [98]. Até agora, muitos estudos demonstraram que a Salviamiltiorrhiza exerce efeitos anti-inflamatórios, antivirais, antitumorais, antioxidantes e anti-hipóxicos; também protege o fígado e o sistema cardiovascular [99].
O controle de qualidade da Salvia pelo governo chinês depende principalmente da detecção de tanshinone IIa [100]. Uma vez que Zhang et al. [101] relataram pela primeira vez que a tanshinona IIa reduz os danos induzidos por SCI aumentando os níveis de expressão de HSP70 e Bcl-2 e inibindo a expressão de Bax, os efeitos terapêuticos de S. miltiorrhiza em SCI foram relatados com frequência. Além disso, os efeitos terapêuticos da tanshinona IIa na LME estão intimamente relacionados às suas atividades anti-inflamatórias, que supostamente produzem os mesmos resultados que a MP [102,103]. Da mesma forma, Wei e Zhang [104] e Yu et al. [105]demonstraram que injeções intraperitoneais e subaracnóideas de Salvia aliviam reações inflamatórias e apoptose após lesão medular.
4.3. Angélica
Angélica desempenha um papel importante na MTC(tradicionalchinêsmedicamento)em termos de promover a circulação sanguínea, regular a menstruação e lubrificar os intestinos[106]. Xu et ai. [107] descobriram que a Angélica inibe a liberação de fatores pró-inflamatórios após a lesão medular, reduzindo assim o grau de lesão. Além disso, Yang et al. [108] mostraram que a Angélica pode melhorar a recuperação dos potenciais evocados após a lesão medular e pode melhorar a função motora. Xie et ai. [109] relataram que a Angelica alivia o dano induzido pelo estresse oxidativo nas células nervosas inibindo a ciclooxigenase-1e ativando a via de sinalização PI3K/Akt.
4.4. Epimedium
De acordo com o TCM(tradicionalchinêsmedicamento)teoria, Epimedium é a erva mais importante para "nutrir o rim e fortalecer o yang" [110]. Análises químicas demonstraram que mais de 260ativoingredientes(por exemplo, flavonóides, polissacarídeos, óleos essenciais, esteróis vegetais, ácidos fenólicos e alcalóides) podem ser extraídos de Epimedium [111]. Tohda e Nagata [112] administraram um extrato metanólico de Epimedium em ratos SCI, o que melhorou a capacidade de exercício dos ratos. Da mesma forma, Ren et al. [113] relataram que a administração de um extrato de Epimedium reduz o teor de malondialdeído, aumenta a atividade da superóxido dismutase, melhora a peroxidação lipídica e reduz os danos na medula espinhal. Li et al.[114] mostraram que o Epimedium inibe a apoptose neuronal e protege as funções danificadas do nervo espinhal ativando a via de sinalização PI3K/Akt. Além disso, o Epimedium inibe a via apoptótica mitocondrial para atenuar os fatores pró-inflamatórios e o estresse oxidativo, o que pode ser um mecanismo-chave subjacente ao aprimoramento da recuperação do exercício após a lesão medular [115].
4.5. Lycium barbarum
Lycium barbarum (LB) é um dos alimentos medicinais mais populares na China; de acordo com a teoria da medicina chinesa, presume-se que o LB retarde o envelhecimento. Estudos experimentais mostraram que o LB preserva a visão [116], é imunomodulador [117], protege contra o estresse oxidativo [118] e exerce efeitos antitumorais [119]. Os efeitos neuroprotetores do LB estão relacionados principalmente às suas habilidades de reduzir o estresse oxidativo celular, reduzir a inflamação, proteger contra a apoptose neuronal, melhorar a neurotransmissão e - potencialmente o mecanismo mais importante subjacente a esses efeitos - alterar a via de sinalização da proteinquinase ativada por mitógeno [120]. Zhang et ai. [121] verificaram que os efeitos terapêuticos do LB na LME estão associados aos macrófagos M1 e M2. Mais especificamente, nos estágios iniciais da LME, a administração de LB aumenta os macrófagos M1 enquanto suprime os macrófagos M2; a partir da segunda semana após a lesão, a administração de LB tem efeitos benéficos significativos em termos de redução da lesão secundária. Niu et ai. [122] descobriram que o LB pode afetar a apoptose após a ativação mediada por SCIvia miR-194-da via PI3K/Akt.
4.6. Astrágalo
Astragalus (AS) é uma erva amplamente distribuída na China que tem sido aplicada clinicamente por mais de 2,000 anos. MTC(tradicionalchinêsmedicamento)os médicos consideram o AS para melhorar as funções imunológicas; proteger o fígado; induzir diurese; e exercem efeitos antienvelhecimento, antiestresse, anti-hipertensivos e antibacterianos[123]. Zhou et ai. [124] descobriram que a AS protege as fibras nervosas após a lesão medular reduzindo a expressão da aquaporina-4; Yu et ai. [125] mostraram que o ASinduz a diferenciação de células-tronco mesenquimais da medula óssea em neurônios em um modelo de SCI em ratos.
4.7. Açafrão
O açafrão é essencialmente a parte superior e o estigma do estilo da família íris; é um valioso medicamento fitoterápico chinês usado para "ativar a estase do sangue, [e] dissipar a estagnação". Os efeitos farmacológicos do açafrão incluem atividades de estresse imunomodulador, anti-inflamatório e antioxidante [126]; a análise química do extrato de açafrão[127] revelou que os principais componentes do açafrão são vários carotenóides, incluindo crocinas, crocetina, picrocrocina e safranal. Wanget al. [128] realizaram experimentos in vitro e in vivo; eles mostraram que o açafrão aumenta o crescimento dos neurônios e promove a recuperação da função nervosa após a lesão medular. Eles também sugeriram que esses efeitos não são mediados pelas atividades anti-inflamatórias do açafrão, mas estão relacionados ao reparo de danos induzidos por lesão às conexões neuronais através da inibição do proteoglicano de sulfato de condroitina e das vias de sinalização NogoA.
4.8. Huang qin
Huang qin é uma erva perene do gênero Scutellaria, amplamente distribuída em toda a China. Suas raízes funcionam como um fitoterápico TCM(tradicionalchinêsmedicamento)e têm uma longa história de uso [129]. Até agora, mais de 30ativoingredientesforam extraídos de suas raízes (por exemplo, baicalin, baicalein,wogonin, wogonin 7-O-glucuronide, pyroxylin A e pyroxylin A 7-O glucuronide) [130]. Semelhante às suas raízes, os caules e folhas de Huangqin são ricos em flavonóides e ácidos fenólicos (por exemplo, ácido ferúlico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido cafeico, scutelarina, wogonina, ácido p-cumárico, baicalina, baicaleína, crisina e wogonosídeo) [131]. Yune et ai. [132]descobriram que os efeitos neuroprotetores de Huang qin após SCI estão relacionados às suas atividades anti-inflamatórias e antioxidantes; Zhang et al.[133] mostraram que Huang qin aumenta a regeneração axonal, inibe a ativação microglial e modula a regulação bidirecional de astrócitos reativos. Além disso, Li et al. [134] sugeriram que Huang qincan ativa a autofagia e inibe a apoptose através da via de sinalização PI3K.
4.9. Cistanche deserticola
Cistanche deserticolaé uma planta parasita que cresce nos desertos do noroeste da China e acredita-se que tonifique os rins e fortaleça o yang; portanto, é conhecido como "ginseng do deserto" [135]. Zhang et al.[136] descobriram que C. deserticola inibe efetivamente a apoptose celular, reduz o estresse oxidativo e atenua a resposta inflamatória após a lesão medular; essas alterações promovem a recuperação neurológica.
Cistanche deserticola
5. TCM Composto(tradicionalchinêsmedicamento)prescrições
5.1. Decocção Buyang Huanwu
Decocção Buyang Huanwu (BYHWD) é um TCM(tradicionalchinêsmedicamento)prescrição composta registrada por Wang Qingren, que era um conhecido médico-cientista da Dinastia Qing. BYHWD atua para tonificar o qi, bem como para promover a circulação sanguínea e colaterais. Este composto é usado principalmente para vários tipos de hemiplegia e paraplegia causadas por doenças cardiovasculares e cerebrovasculares [137]; experimentos médicos modernos mostraram que BYHWD tem efeitos neuroprotetores [138]. Por exemplo, Chen et al. [139] usaram BYHWD no tratamento de SCI experimental; eles descobriram que ela promove a recuperação da função nervosa inibindo a apoptose neuronal após a lesão medular. Wang e Jiang [140] também investigaram o papel terapêutico de BYHWD em SCI; relataram que seus efeitos terapêuticos estão intimamente relacionados à regulação positiva da transcrição de tioredoxi. Xian et ai. [141] propuseram que os mecanismos moleculares subjacentes à inibição da apoptose induzida por BYHWD em SCI estão relacionados com reduções nos níveis de expressão de caspase-3 e Bax, bem como um aumento na expressão de Bcl-2. Zheng et ai. [142] induziram com sucesso a diferenciação de células-tronco mesenquimais da medula óssea em neurônios usando BYHWD, que foi um achado seminal que forneceu novas informações para o uso desse composto no tratamento de SCI. Zhang et al. [143] descobriram que a administração de BYHWD como tratamento de suporte pode otimizar ainda mais os efeitos terapêuticos associados ao transplante de células-tronco neurais.
5.2. Jisuikang
Jisuikang (patente de invenção nacional chinesa: ZL200910026193.7) é um composto de ervas chinês para o tratamento de SCI, desenvolvido pelo grupo de pesquisa Ma Yong da Universidade de Nanjing deTradicionalchinêsMedicamento. O composto consiste em AS, Salvia, Chuanxiong, Chishao, Angélica, Shuiyu, Sui, Ruibarbo, Alisma, Poria, Magnólia, Cistanche, Xianling Spleen, Earthworm, Psyllium e Yizhi em proporções específicas. Wang et ai. [144] descobriram que Jisuikang previne o dano secundário induzido por SCI inibindo a expressão da expressão de óxido nítrico, reduzindo os níveis de óxido nítrico e os níveis de fator de necrose tumoral e reduzindo a atividade da superóxido dismutase. Adicionalmente, Guo et al. [145] demonstraram que o Jisuikang promove a expressão do fator de crescimento nervoso e fator neurotrófico derivado do cérebro, melhora a regeneração do microambiente axonal e melhora a recuperação das funções neurológicas após a LM. Você et al.[146] mostraram que os efeitos terapêuticos do Jisuikang em SCI estão intimamente relacionados à ativação da via de sinalização Nogo-NgR.
5.3. Pílula Zhenbao
A pílula Zhenbao é um TCM(tradicionalchinêsmedicamento)composto inventado por médicos mongóis na China que serve para limpar o calor, acalmar os nervos, relaxar os músculos e remover "Xie Riwusu". A fórmula da Zhenbao Pill inclui valiosos medicamentos fitoterápicos chineses (por exemplo, cártamo, noz-moscada, cardamomo branco, semente de cássia, noz de capim, mamona, madeira de ágar, almíscar, bezoar, chifre de búfalo e pérola) [147]. Ele et ai. [148] descobriram que o Zhenbao Pillalivia a apoptose neuronal regulando a expressão de miR-146a 5p/GPR17, o que influencia positivamente a recuperação da função neurológica após a lesão medular. Pesquisas de continuidade subsequentes mostraram que a pílula de Zhenbao também reduz o número de células Treg após a lesão medular; esta regulação está intimamente relacionada ao eixo TUG1/miR-214/HSP27 [149.150].
6. Perspectivas
Como uma doença grave do sistema nervoso central, a LM pode ser devastadora para os pacientes, suas famílias e a sociedade em geral. Essas questões se refletem nos déficits neurológicos dos pacientes, bem como nas emoções negativas e na sobrecarga de sobrevivência associada à perda da capacidade de trabalho. Embora graves danos sociais sejam causados por esse distúrbio, atualmente não existem tratamentos eficazes para reconstruir as funções nervosas gravemente danificadas de pacientes com LM. Portanto, os objetivos básicos da pesquisa atual da LM envolvem ajudar os pacientes com LM a "levantar-se" e "cuidar de sua própria vida". No entanto, a conquista desses objetivos não seria uma verdadeira vitória porque o sentido da existência envolve mais do que simplesmente permanecer vivo; os humanos devem aproveitar a vida criando vida. Esse objetivo mais amplo sugere que o tratamento para SCI envolve mais do que uma simples restauração da progressão fundamental de agachar para ficar em pé; envolve também a difícil jornada desde o uso da cadeira de rodas até o retorno ao trabalho. Assim, esforços conjuntos de várias áreas são necessários para alcançar um resultado satisfatório.
Embora seja um desafio difícil, os achados de muitos estudos relacionados à engenharia de tecidos, transplante de células e moléculas são continuamente aplicados ao campo da LM. Assim, o TCM(tradicionalchinêsmedicamento)métodos para o tratamento da LM têm grandes perspectivas de desenvolvimento. Embora a pesquisa sobre compostos naturais da MTC seja a área que mais cresce entre esses vários campos, esse tipo de pesquisa não implementa totalmente o conceito de "harmonia, desenvolvimento dialético" inerente à MTC . Por causa de suas composições complexas, as ações sinérgicas e os efeitos multi-alvo das ervas da MTC e prescrições de compostos podem compensar as inevitáveis limitações das aplicações de drogas químicas. Além disso, pesquisas sobre ervas e prescrições de compostos da MTC continuam sendo amplamente publicadas em periódicos de baixa influência. Esse fenômeno sugere indiretamente que tais estudos permanecem como parte de um campo emergente, e não de um campo estabelecido; importante, eles não foram sistematicamente avaliados. Assim, este campo de pesquisa requer estudos adicionais aprofundados para promover um melhor desenvolvimento. Assim, propomos as seguintes ações:
(1) explorações aprofundadas das indicações relevantes de prescrições compostas e ervas registradas em antigos livros de medicina chinesa, bem como identificação de tratamentos apropriados para programas de tratamento de SCI em medicina chinesa;
(2) esclarecimento das composições químicas de ervas chinesas e prescrições de compostos, bem como o estabelecimento de padrões uniformes de controle de qualidade de medicamentos;
(3) pesquisa intensiva avaliando a farmacologia e toxicologia de ervas chinesas e prescrições de compostos para elucidar seus mecanismos de ação subjacentes e avaliar suas características de segurança;
(4) usar ervas chinesas e prescrições de compostos como tratamentos complementares, em combinação com uma pesquisa abrangente de estruturas de tecidos e terapias celulares e moleculares, para avaliar completamente as vantagens da combinação da MTC(tradicionalchinêsmedicamento)métodos com técnicas médicas ocidentais modernas;
(5) usar os resultados de análises de composição química e pesquisa de monômeros para melhorar a TCM existente(tradicionalchinêsmedicamento)compostos e implementar a substituição de medicamentos caros por medicamentos mais baratos, com o objetivo de garantir eficácia e segurança para aumentar a eficiência econômica dos planos de tratamento;
(6) usar os resultados de pesquisas existentes para desenvolver novos TCM(tradicionalchinêsmedicamento)compostos baseados no princípio da compatibilidade do TCM(tradicionalchinêsmedicamento)ervas e compostos;
(7) otimizar a tecnologia de formulação de novos medicamentos com efeitos óbvios e promover ativamente suas aplicações clínicas.
Suplementos de Cistanche
Contribuições do autor
YB Lu (luyb16@lzu.edu.cn) desenhou o estudo e completou o primeiro rascunho. JJ Yang (yangjj2018@lzu.edu.cn) fez correções no idioma. ZJ Ma (974178036@qq.com) e XX Wang(wangxuexi@lzu.e.du.cn) fizeram revisões profissionais no artigo. L Lu (lul@lzu.edu.cn) e S Li (lisheng76@sohu.com) recuperaram e compilaram as referências.
Declaração de interesses
Os autores declaram que não há conflitos de interesse quanto à publicação deste artigo.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado por doações do Projeto de Pesquisa de Administração de Medicina Chinesa da província de Gansu (GZK-2019-46), do Projeto de Plano de Ciência e Tecnologia da província de Qinghai (2018-ZJ-756,{{3} }HZ-819) e a fundação do principal laboratório de inovação e transformação da medicina chinesa na província de Gansu/laboratório de engenharia de produtos de medicina chinesa da província de Gansu (ZYFYZH-KJ-2016-004).
De:' Progresso da pesquisa no uso detradicionalchinêsmedicamentopara o tratamento da lesão medular» porYubao Lua, et al.
---Biomedicina e Farmacoterapia 127 (2020) 110136