Marcadores renais para monitorar a transição de lesão renal aguda para doença renal crônica após COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh6 , Borros Arneth7 , Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* e Claudio Ronco2,13,*

1 Departamento de Medicina Interna II, Justus-Liebig-University Giessen, Hospital Universitário Giessen e Marburg, Giessen, Alemanha,

2 Departamento de Nefrologia, Diálise e Transplante, Instituto Internacional de Pesquisa Renal de Vicenza, Hospital San Bortolo, Vicenza, Itália, 3 Departamento de Ciências da Saúde, Seção de Anestesiologia e Cuidados Intensivos, Universidade de Florença, Florença, Itália, 4 Instituto de Saúde Pulmonar , Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Alemanha, 5 Membro do German Centre for Lung Research, Universidades de Giessen e Marburg Lung Center, Giessen, Alemanha, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Alemanha, 7 Institute of Medicina Laboratorial e Patobioquímica, Diagnóstico Molecular, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Alemanha, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscou, Rússia, 9 Departamento de Anestesiologia, Medicina Intensiva e Terapia da Dor, Hospital Universitário Giessen e Marburg, Justus -Liebig-University Giessen, Giessen, Germany, 10Department of Lung Development and Remodelling, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Germany, 11Division of Nephrology and Hypertension, Department of Internal Medicine IV, Saarland University Medical Center, Homburg/ Saar, Alemanha, 12Translational Cardiorenal Medicine, Saarland University, Homburg/Saar, Germany e 13Department of Medicine, University of Padua, Padua, Italy

*Estes autores são os últimos autores conjuntos.

INTRODUÇÃO

A associação de marcadores renais com recuperação renal após lesão renal aguda (LRA) e progressão para doença renal crônica (DRC) após doença por coronavírus 2019 (COVID-19) é inexplorada. As células epiteliais tubulares são as células mais afetadas pela LRA associada à COVID-19-, em consonância com outras formas de LRA em doenças críticas [1, 2]. O reparo mal-adaptativo de túbulos lesionados pós-IRA pode desencadear sinalização pró-fibrótica persistente e resolução tardia da inflamação ao longo de várias vias que conduzem à fibrose tubulointersticial renal e, assim, à DRC progressiva [3].

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O dikkopf-3 urinário (uDKK3) é um novo marcador de progressão de DRC recentemente descrito em várias causas de DRC [4, 5]. DKK3 é uma glicoproteína secretada derivada do epitélio tubular renal, induzida por estresse, que induz a fibrose tubulointersticial por meio de sua ação na via de sinalização Wnt-b-catenina canônica [5]. A proteína urinária: relação creatinina, albumina: relação creatinina (ACR) e a1-microglobulina: relação creatinina (a1MGCR) são comumente avaliados disfunção/dano glomerular e marcadores de disfunção celular tubular na DRC [6]; níveis mais altos também foram associados a resultados adversos na COVID-19 [2]. Assim, avaliamos o papel dos marcadores renais para monitorar o declínio subsequente estimado da taxa de filtração glomerular (eGFR) em pacientes hospitalizados com COVID-19.

BREVES MÉTODOS

Este é o segundo relatório de um estudo prospectivo em andamento, observando um estudo nacional de centro único que investiga a progressão temporal de marcadores renais em pacientes hospitalizados com COVID-19. No presente estudo, os pacientes foram incluídos se consentissem com a vinculação com dados administrativos para acompanhamento de longo prazo. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local (AZ 58/20) e atendeu à Declaração de Helsinki. Os participantes ou seus representantes legalmente autorizados forneceram consentimento informado por escrito. O estudo foi registrado em ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Uma diminuição na eGFR (usando a equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica) 6 meses após a internação foi definida como um declínio da eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Amostras spot de urina foram coletadas diariamente na admissão hospitalar [uDKK3 e interleucina urinária (IL)-6 foram coletadas três vezes por semana] até o dia da alta e no acompanhamento ambulatorial 3 e 6 meses após a internação. Métodos detalhados (incluindo a justificativa para valores de corte) são descritos nos dados suplementares.

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PRINCIPAIS RESULTADOS

De 66 pacientes até 9 de novembro de 2020, os parâmetros renais até 6 meses após a admissão (números de tamanho de amostra para os principais pontos de tempo fornecidos em Dados complementares, Tabela S1) estavam disponíveis para 55 pacientes (83,3 por cento; os 11 pacientes restantes morreram no hospital). Os pacientes com um declínio de eGFR de 5 mL/min/1,73 m2 eram mais propensos a serem mais velhos e a ter hipertensão, diabetes, DRC, doença arterial coronariana e escores de gravidade da doença mais altos na admissão (dados complementares, Tabela S2). Pacientes com declínio de eGFR 5 mL/min/1,73 m2 tiveram maior probabilidade de serem internados na unidade de terapia intensiva, desenvolver IRA (63,2 por cento versus 5,6 por cento), necessitar de ventilação mecânica invasiva durante a internação, receber piperacilina/tazobactam ou vancomicina e ter uma permanência hospitalar mais longa (Dados complementares, Tabela S3).

O perfil temporal dos parâmetros renais entre os dois grupos foi marcadamente diferente (Tabela 1). Os pacientes com declínio subseqüente de eGFR maior versus menor tiveram valores de SCr de admissão mais altos em comparação com a linha de base, provavelmente devido a uma proporção maior de pacientes apresentando LRA na admissão (36,8% versus 2,8%). No dia 31 pós-admissão, ambos os grupos exibiram SCr diminuído em comparação com a linha de base, provavelmente refletindo a diminuição da massa muscular associada à doença crítica, causando superestimação da eGFR. A cistatina C é considerada um marcador mais preciso para estimar a TFG, mas os níveis relativamente altos observados em comparação com a SCr podem ter sido influenciados, pelo menos em parte, pela medicação com corticosteroides em altas doses nos dias 7 e 31 pós-admissão (Tabela 1 ). Deve-se observar que 40 pacientes (72,7 por cento) foram recrutados antes da divulgação da orientação da Organização Mundial da Saúde sobre corticosteroides para COVID- 19, o que se reflete na baixa prescrição geral. Notavelmente, enquanto os pacientes com maior declínio de eGFR sofreram danos maiores e níveis de marcadores funcionais mais altos, os pacientes com menor declínio de eGFR apresentaram rápida normalização após o dia 7 pós-admissão. Além disso, o primeiro grupo exibiu um padrão bifásico distinto de uDKK3 e níveis urinários de IL-6, com maior separação no dia 31 (Figura 1).

Aos 6 meses após a admissão, apenas a média de a1MGCR e uDKK3 permaneceram elevadas no grupo de maior declínio de eGFR. Além disso, enquanto a média de uDKK3 no grupo de declínio de eGFR mais baixo estava na faixa de limite de detecção mais baixa, no grupo de declínio de eGFR mais alto permaneceu elevada e comparável à de outras populações com DRC progressiva [4]. Os spline plots dos parâmetros renais e inflamatórios durante o período de observação são mostrados em Dados suplementares, Figura S1.

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DISCUSSÃO

Entre os sobreviventes de COVID-19, a progressão de curto prazo da função renal foi associada a danos maiores sustentados e níveis de marcadores funcionais mais altos com um padrão predominantemente tubular na fase inicial (até 7 dias após a internação). No entanto, os padrões bifásicos de uDKK3 e IL-6 urinários em pacientes com maior declínio de eGFR sugerem o desenvolvimento de uma lesão de "segundo golpe" sobreposta em IRA não resolvida, contribuindo potencialmente para estresse tubular sustentado e/ou progressivo e inflamação renal, resultando em reparo desadaptativo e transição AKI-CKD. A elevação sustentada de uDKK3 em 6 meses pode indicar a cronificação da doença de um dano tubular agudo; marcadores urinários comumente usados ​​(por exemplo, a1MGCR, ACR) podem ser menos adequados para distinguir pacientes com IRC progressiva pós-COVID-19.

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Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50% dos pacientes receberam alta mais cedo e não estavam disponíveis para consultas ambulatoriais naquele dia (por exemplo, devido à reabilitação). Os padrões bifásicos observados de uDKK3 e IL-6 urinário mostram - de acordo com a literatura anterior [3] - que uma segunda onda de lesão sobreposta à IRA não resolvida pode representar um meio fisiopatológico de transição IRA-DRC. A etiologia do padrão bifásico é desconhecida, mas envolve fatores além da inflamação sistêmica, pois a proteína C reativa de alta sensibilidade não apresentou tal padrão. A ativação da sinalização Wnt-b-catenina promove a progressão da DRC após IRA experimental por meio da ativação da renina-angiotensina-aldosterona, expressão de citocinas induzida por estresse (por exemplo, IL-6 e IL-8) em células epiteliais tubulares, ativação descontrolada de fibroblastos , e deposição de matriz extracelular [7, 8].

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Embora a ativação sustentada da sinalização Wnt-b-catenina seja considerada prejudicial e promova fibrose tubulointersticial, acredita-se que a ativação transitória seja benéfica ao atenuar a lesão inicial e acelerar a recuperação subsequente após IRA [9, 10]. Assim, níveis persistentemente elevados de uDKK3 podem indicar "estresse" tubular contínuo, levando à fibrose renal progressiva, independentemente do tipo de DRC. Notavelmente, até que ponto o desequilíbrio do sistema renina-angiotensina-aldosterona mediado pela COVID-19-pode contribuir para sua ativação é desconhecido. Estudos maiores com longos períodos de acompanhamento são necessários para esclarecer o papel de uDKK3 para monitorar a transição AKI-CKD pós-COVID-19.

REGISTRO DE AVALIAÇÃO

Informações sobre registro de ensaios clínicos: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DADOS SUPLEMENTARES

Dados suplementares estão disponíveis em ndt online.

RECONHECIMENTOS

Os autores agradecem à equipe de enfermagem das unidades de terapia intensiva médica e cirúrgica e dos departamentos ambulatoriais por seu trabalho árduo e comprometimento com o bem-estar do paciente. Sem o apoio deles, este trabalho não teria sido possível.

FIGURA 1:(A) Relação albumina:creatinina, (B) a1MGCR, (C) razão DKK3:creatinina e (D) Os níveis de excreção de IL{{0}} na urina estratificados por eGFR diminuem 6 meses após a internação. A figura ilustra os níveis de biomarcadores em pacientes com COVID-19 nos Dias 0 (dia da admissão hospitalar), 7, 31 e 180 pós-admissão estratificados pelo declínio da eGFR (linha azul<5 mL/min/1,73 m2 ; linha Vermelha 5 mL/min/1,73 m2 ). O declínio de eGFR foi definido como a diferença nos valores de eGFR 6 meses após a COVID-19 e os valores pré-mórbidos de 'linha de base'. Pontos são meios geométricos; as barras de erro mostram os intervalos de confiança de 95 por cento. Os valores até o dia 31 foram obtidos a partir do modelo de curso de tempo e os valores para o dia 180 são médias simples (não considerando valores de medições anteriores ou posteriores). As linhas horizontais tracejadas indicam os níveis de concentrações não fisiológicas [4, 6]. Observe o uso de uma escala logarítmica noy-eixo. Devido à escala logarítmica, os valores IL-6 de zero não são exibidos.

REFERÊNCIAS

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. O SARS-CoV-2 causa uma disfunção específica do túbulo proximal do rim. Rim Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Lesão renal aguda-19-associada à COVID: relatório de consenso do 25º grupo de trabalho da Acute Disease Quality Initiative (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progressão após LRA: compreendendo os processos de reparo desadaptativos para prever e identificar tratamentos. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) na urina identifica pacientes com risco a curto prazo de perda de eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf urinário-3 e dano renal associado ao contraste. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Doença Renal: Melhorando Resultados Globais CKD Work Group. Diretriz de prática clínica KDIGO 2012 para avaliação e manejo da doença renal crônica. Rim Int Supl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 promove o desenvolvimento de atrofia renal e fibrose. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. A sinalização de beta-catenina específica de fibroblastos dita o resultado da LRA. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. O macrófago Wnt7b é crítico para a reparação e regeneração dos rins. Proc Natl Acad Sci EUA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Ablação específica de túbulo de beta-catenina endógena agrava lesão renal aguda em camundongos. Rim Int 2012; 82: 537–547