Relação entre lesão de isquemia-reperfusão cerebral e apoptose celular

O cérebro é um dos órgãos mais importantes do corpo humano. Nos últimos anos, com o aumento contínuo da incidência de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, essas doenças, juntamente com as cardiopatias e os tumores malignos, constituem as três principais doenças fatais. A isquemia cerebral é a principal causa de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, que podem danificar o tecido cerebral local e sua função, e o grau de dano está relacionado ao tempo de isquemia e à quantidade de fluxo sanguíneo residual.

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Depois que a isquemia cerebral restaura o suprimento de sangue dentro de um certo período, a função cerebral não se recupera e ocorre um comprometimento neurológico mais sério da função cerebral. Esse fenômeno é denominado lesão de isquemia-reperfusão cerebral[1][2]. O mecanismo patogênico da lesão de isquemia-reperfusão cerebral está relacionado principalmente a vários efeitos, como toxicidade de aminoácidos excitatórios, formação excessiva de radicais livres e resposta inflamatória, e após isquemia cerebral, um grande número de neurônios ao redor da área de lesão de reperfusão aparecerá morte apoptótica , ou seja, a lesão de isquemia-reperfusão cerebral está intimamente relacionada à apoptose. Este artigo descreve o progresso atual da pesquisa.

Relação entre lesão de isquemia-reperfusão cerebral e apoptose neuronal

Estudos têm mostrado que existem duas formas de morte celular causadas por lesão de isquemia-reperfusão cerebral: necrose e apoptose. A duração da lesão isquêmica e a distância entre as células nervosas e o centro isquêmico determinam conjuntamente a forma de morte celular: quando a duração da isquemia é maior, ou seja, quando as células recebem oxigênio insuficiente por muito tempo devido à isquemia grave e estão localizados no centro isquêmico. Uma queda acentuada no fluxo sanguíneo geralmente causa necrose celular; a curta duração da isquemia causa apenas hipóxia-isquemia leve a moderada, e as células nervosas localizadas na penumbra da área isquêmica central, ou seja, as células nervosas ao redor da área isquêmica central, são em sua maioria apoptóticas.

Quando a célula morre[3], o volume da célula diminui e a conexão com as células circundantes desaparece, então ela será separada das células circundantes, a densidade do citoplasma da célula aumentará, o potencial da membrana mitocondrial diminuirá desaparece, e então a permeabilidade vai mudar, liberando o citocromo C atinge o citoplasma, o nucleoplasma é condensado, a membrana nuclear e o nucléolo são quebrados, o DNA é degradado em fragmentos e, finalmente, forma corpos apoptóticos, que são fagocitados por células adjacentes ou fagócitos [4].

Vias de apoptose de células neuronais causadas por lesão de isquemia-reperfusão cerebral

2.1 Via de apoptose endógena mediada por mitocôndrias

Quando as células nervosas são estimuladas pela isquemia, a via apoptótica mitocondrial dentro das células nervosas pode ser ativada, resultando na despolarização da membrana mitocondrial e na diminuição do potencial de membrana, aumentando a permeabilidade da membrana mitocondrial externa e a liberação de citocromo C da mitocôndria.

Depois que o citocromo C é liberado na célula, ele interage com Apaf-1 para formar um complexo apoptótico com a ajuda de ATP e dATP. O complexo apoptótico recruta e ativa a Pro-Caspase 9 para formar uma holoenzima Caspase 9, e a holoenzima Caspase 9 ativa ainda mais o efetor Caspase3 e Caspase7, iniciando a reação em cascata da caspase e corta mais de 100 tipos de substratos nas células, como - tubulina, actina, PARPA, lamina, etc., causando assim a apoptose das células nervosas [5].

2.2 Via de apoptose mediada pelo retículo endoplasmático endógeno

O retículo endoplasmático é o principal local de processamento para a síntese de proteínas e um depósito de Ca2 plus. A lesão de isquemia-reperfusão cerebral pode levar ao distúrbio do nível de Ca2 plus intracelular, causando assim a resposta ao estresse do retículo endoplasmático. O estresse do retículo endoplasmático pode reduzir a síntese de proteínas nas células, aumentar o dobramento de proteínas e manter a homeostase do Ca2 plus, mas o estresse excessivo pode interromper a homeostase do Ca2 plus no retículo endoplasmático e uma grande quantidade de Ca2 plus entrará na célula dentro e dentro da mitocôndria, por um lado, afetará a atividade das mitocôndrias e proteínas da família Bcl-2, fazendo com que as células entrem em apoptose e, por outro lado, ativará a cisteína endopeptidase neutra intracelular Calpain. A Calpaína ativada pode ativar reações da Cascata de Caspase que afetam a apoptose [6][7].

2.3 Via do receptor de morte exógena

A família dos receptores de morte (DR) na superfície das células nervosas pertence à superfamília dos receptores do fator de necrose tumoral (TNFR). O domínio de morte (DD) é composto por resíduos e tem a função de hidrolisar proteínas. Quando o receptor de morte se liga a um ligante de morte específico, ele recebe um sinal de morte extracelular, ativa o mecanismo de apoptose intracelular e induz a apoptose.

Atualmente, os ligantes do receptor de morte conhecidos incluem principalmente Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL e DR3-TL1A. As vias de sinalização do receptor de morte bem estudadas são Fas, TNFR1 e TRAIL [8]. Iniciação da apoptose mediada por Fas-FasL na via do receptor de morte externa quando o complexo homotrimérico FasL se liga ao Fas; A ligação do trímero TNF ao TNFR1 induz o domínio de morte do TNFR1 para reunir proteínas adaptadoras TRADD, TRADD Moléculas sinalizadoras como TRAF2, RIP e FADD podem ser recrutadas.

TRAF2 e RIP podem ativar as vias de sinalização NF-κB e JNK/AP, enquanto FADD pode ativar a reação em cascata da caspase. A diferença no recrutamento de moléculas sinalizadoras pela proteína adaptadora TRADD determina a sobrevida ou sobrevida das células. Morte; TRAILR1 e TRAILR2 são altamente expressos em células cancerígenas.

Após a ligação ao ligante TRAIL, eles se ligam ao FADD através do domínio da morte, recrutam a pró-caspase8 e formam o DISC. A pró-caspase8 no DISC se auto-cliva em Caspase8 ativa, e a Caspase8 ativa a Caspase3 por meio de uma via de caspase semelhante ao Fas e uma via dependente de mitocôndrias, mediando assim a apoptose [9].

Resumo

A lesão causada pela isquemia-reperfusão cerebral é formada por uma variedade de mecanismos complexos. Este artigo discute apenas uma pequena parte da apoptose neuronal. Atualmente, existem muitos estudos sobre lesão de isquemia-reperfusão cerebral em casa e no exterior, incluindo o uso da medicina tradicional chinesa ou pontos de acupuntura para regular proteínas relacionadas e vias de sinalização de várias maneiras para reparar células nervosas e causar danos cerebrais. efeito protetor [10]. No entanto, o mecanismo de ação dos métodos de tratamento relevantes ainda não está claro, e um grande número de estudos clínicos ainda é necessário para alcançar novos resultados o mais rápido possível para beneficiar os pacientes.

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Estudos demonstraram que o Cistanche pode proteger contra lesões de isquemia-reperfusão ao inibir o estresse oxidativo, a inflamação e a apoptose. Ele faz isso aumentando a atividade de enzimas antioxidantes, como catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase, ao mesmo tempo em que reduz a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a peroxidação lipídica.

Além disso, Cistanche pode suprimir a expressão de citocinas pró-inflamatórias como TNF- , IL-1 e IL-6 e reduzir o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para o local da lesão. Ao modular a resposta imune, Cistanche pode prevenir mais danos nos tecidos e promover a reparação dos tecidos. No geral, o Cistanche exerce seus efeitos benéficos na lesão de isquemia-reperfusão por meio de múltiplos mecanismos, tornando-o um candidato promissor para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para essa condição.

Referências

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Progresso da pesquisa sobre o mecanismo de lesão de isquemia/reperfusão cerebral [J]. Revisão Médica, 2011,17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Progresso da pesquisa sobre o mecanismo de apoptose na lesão de isquemia-reperfusão cerebral [J]. Jornal Chinês de Medicina Tradicional Chinesa, 2017,35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Progresso da pesquisa da apoptose na lesão de isquemia-reperfusão cerebral [J]. Journal of Practical Medicine, 2009,25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Alvos moleculares na isquemia cerebral para o desenvolvimento de novas terapêuticas［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Mecanismos apoptóticos após isquemia cerebral［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. Necrose programada mediada por AIF: uma maneira altamente regulada de morrer［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Efeito antiapoptótico do fator estimulante de colônias de granulócitos após isquemia cerebral focal em ratos. Neurociência, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Um duplo papel da via NF-kappaB no dano cerebral hipóxico-isquêmico neonatal［J］． Stroke, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-ativação induzida da via NF-κB clássica[J].The FEBS Journal,2015,278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Progresso da pesquisa da intervenção da medicina tradicional chinesa na autofagia para proteger a lesão de isquemia-reperfusão cerebral [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.