Recorrência de nefropatia cristalina por 2,{1}}di-hidroxiadenina em um receptor de transplante renal: relato de caso e revisão da literatura

Abstrato:Relatamos aqui o caso de umpaciente transplantado renalcom umrecorrência de nefropatia obstrutivaque não foi diagnosticado como adeninafosforibosiltransferase (APRT) deficiênciaaté que o teste genético identificou uma variante homozigótica patogênica três anos após o transplante renal. Posteriormente, o paciente foi tratado com alopurinol e a função do aloenxerto aumentou progressivamente até o normal. Além disso, 20 casos deDeficiência de APRTemreceptores de transplante renaltambém foram revisados. Esperamos que este casoaumenta a conscientização sobre o APRTdeficiência em nefropatia obstrutiva repetida pós-transplante, que é uma doença tratável para a qual o diagnóstico incorreto ou o diagnóstico tardio devem ser evitados.

Palavras-chave:deficiência de adenina fosforibosiltransferase, 2,8-dihidroxiadenina, transplante renal, biópsia renal, perda de enxerto

Suporte ao suplemento CistancheSuplemento para função renal

Introdução

A deficiência de adenina fosforibosiltransferase (APRT) é um distúrbio metabólico autossômico recessivo raro da adenina que é frequentemente ignorado pelos médicos, devido à ausência de manifestações clínicas específicas e evidências laboratoriais (1). A recorrência da doença em receptores de transplante renal é uma etiologia subdiagnosticada de disfunção do enxerto. Casos de deficiência de APRT resultando em disfunção do aloenxerto são raramente relatados. Encontramos um caso de recorrência de nefropatia obstrutiva do aloenxerto que foi diagnosticada como deficiência homozigótica de APRT por análise genética três anos após o transplante renal. O nível de creatinina sérica aumentou durante o período de acompanhamento clínico e uma biópsia do aloenxerto mostrou nefropatia obstrutiva causada por depósitos tubulares de cristais. O nível de creatinina sérica voltou ao normal após tratamento com alopurinol. Outros casos de deficiência de APRT na literatura também foram revisados.

Relato de caso

O paciente que encontramos apresentava cálculos renais bilaterais e ureterolitíase esquerda aos 9 anos de idade em 2003, e a creatinina sérica era de 200 μmol/L. Os resultados de um exame de urina não estavam disponíveis. Ele não apresentava dor no flanco e hematúria macroscópica. Foi diagnosticado nefropatia obstrutiva e foi realizada ureterolitotomia esquerda, mas os cálculos não foram enviados para análise química. Seu nível de creatinina sérica oscilou entre 200-300 μmol/L nas consultas regulares de acompanhamento e depois aumentou gradualmente, chegando a 1.400 μmol/L em 2010. Posteriormente, a hemodiálise de manutenção foi iniciada e realizada por seis anos. Em setembro de 2016, o paciente recebeu um aloenxerto de um doador do sexo masculino com 45- anos de idade após morte cerebral e cardíaca (China tipo III) e todos os procedimentos seguiram os Princípios da Declaração de Istambul. Hiperoxalúria primária foi descartada (teste genético negativo dos genes AGXT, GRHPR e DHDPSL em 2015). Uma biópsia do aloenxerto foi realizada imediatamente após a reperfusão sanguínea, mostrando células epiteliais tubulares normais sem deposição de cristais (fig. 1A). Os imunossupressores incluíram basiliximabe como indução e micofenolato, tacrolimus e esteróide como manutenção. Vinte dias após o transplante, o nível de creatinina sérica permaneceu elevado em 204 μmol/L, e o nível de ácido úrico sérico aumentou para 578 μmol/L. O paciente foi então submetido a uma segunda biópsia do aloenxerto, que revelou lesão de células epiteliais tubulares com deposição cristalina dispersa (fig. 1B-D). Assim, o paciente recebeu 100 mg de alopurinol duas vezes ao dia para tratar seu alto nível de ácido úrico. Aos 6 meses pós-operação, os níveis de creatinina sérica diminuíram gradualmente para 120 μmol/L. Não apresentava histórico familiar de casamento entre primos ou doenças renais.

A partir de janeiro de 2019, o alopurinol foi suspenso, pois o nível de ácido úrico havia diminuído para 326 μmol/L e o nível de creatinina sérica para 132 μmol/L. Seis meses depois, porém, a função do aloenxerto deteriorou-se novamente, com nível de creatinina sérica de 202 μmol/L. Os resultados histopatológicos revelaram rejeição aguda mediada por células T (tipo IB) com base nos critérios de Banff de 2017, complicada por lesão de células epiteliais tubulares e formação de cristalização no lúmen (fig. 2). O paciente recebeu injeção intravenosa de metilprednisolona na dose de 500 mg/dia por 3 dias e sucessivas imunoglobina anti-timócitos humanos na dose de 50 mg/dia por 5 dias. O paciente recebeu alta quando o nível de creatinina sérica diminuiu para 168 μmol/L. Um exame laboratorial de acompanhamento regular mostrou que o nível de creatinina sérica foi mantido em 180-190 μmol/L.

Dois meses após a alta hospitalar, o nível de creatinina sérica aumentou para 228 μmol/L, com o nível de ácido úrico novamente em 416 μmol/L. Uma quarta biópsia de aloenxerto renal não mostrou rejeição óbvia mediada por células T, mas foi observada lesão de células epiteliais tubulares, juntamente com formação de cristais com células inflamatórias ao redor do cristal (Fig. 3). Uma análise genética foi então realizada e mostrou uma variante homozigótica com deleção de fenilalanina e também de serina e inserção de serina nos aminoácidos 174 e 175; NM_ 000485(do gene APRT): c.521_523delTCT (p.174_175 delFSinsS), definido como tendo significado patogênico de acordo com o Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG) diretriz. O paciente foi posteriormente tratado com alopurinol, 200 mg/dia, e dieta pobre em purinas, além de garantir ingestão suficiente de líquidos. Sua função renal finalmente melhorou, com um nível de creatinina sérica de acompanhamento de 124 μmol/L e nível de ácido úrico de 297 μmol/L em julho de 2020.

Revisão da literatura

Vinte casos de deficiência de APRT em pacientes transplantados renais foram identificados em nossa busca no PubMed (2-18), resumidos na Tabela. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: "Deficiência de adenina fosfotransferase" OR "Deficiência de APRT" OR "2,8-di-hidroxiadenina" OR "2,8-DHA" em combinação com "transplante". A data de publicação da pesquisa foi de 1º de janeiro de 1974 a 1º de julho de 2020. Foram 24 enxertos no total. As informações sobre a manifestação clínica não estavam disponíveis para um enxerto e eram urolitíase em cinco enxertos, urina turva em um enxerto, função retardada do enxerto em nove enxertos, disfunção aguda do enxerto em três enxertos e disfunção crônica do enxerto em cinco enxertos. Os métodos diagnósticos foram análise de cálculo/cristal (3 casos); análise de pedra/cristal e ensaio enzimático (5 casos); apenas ensaio enzimático (5 casos); análise de pedra/cristal, ensaio enzimático e análise genética (3 casos); uma análise genética (1 caso); e uma análise de pedra/cristal e análise genética (1 caso). Detalhes sobre o tratamento específico não estavam disponíveis em um enxerto e não havia tratamento em cinco enxertos; alopurinol, baixo teor de purinas e hidratação em cinco enxertos; alopurinol e baixo teor de purina em cinco enxertos; alopurinol em cinco enxertos; febuxostat, baixo teor de purina e hidratação em um enxerto; e alopurinol e febuxostate em dois enxertos. Os resultados não estavam disponíveis em 1 paciente, perda do enxerto em 11 (sem tratamento em 5 e tratamento em 6) e melhora da função renal em 12.

Discussão

A deficiência de APRT é uma doença hereditária autossômica recessiva rara de disfunção do metabolismo das purinas. A adenina é normalmente convertida em monofosfato de adenina pela APRT, mas é