Recorrência de nefropatia cristalina por 2,8-di-hidroxiadenina em um receptor de transplante renal: relato de caso e revisão da literatura Ⅱ

Discussão

Deficiência de APRTé uma doença hereditária autossômica recessiva rara dedisfunção do metabolismo das purinas. A adenina é normalmente convertida em monofosfato de adenina pela APRT, mas em vez disso é oxidada pela xantina desidrogenase através de um intermediário 8- hidroxi para 2,{2}}DHA devido à deficiência desta enzima de resgate (6). A doença é atualmente subdiagnosticada devido à falta de conhecimento sobre esta doença entre os médicos, bem como à falta de manifestações clínicas específicas, que podem incluirnefropatia cristalina, urolitíase, cólica renal, doença renal crônica, edisfunção do aloenxerto(7, 19, 20).

Suporte ao suplemento CistancheSuplemento para função renal

Urolitíaseé o mais comummanifestação clínica desta doençae pode ocorrer em qualquer idade; em pelo menos 50% dos pacientes, os sintomas não ocorrem até a idade adulta (19). A recorrência da nefropatia cristalina por 2,{3}}di-hidroxiadenina no transplante renal pode levar à disfunção do aloenxerto. Foram revisados ​​vinte casos de deficiência de APRT em pacientes transplantados renais (Tabela). A urolitíase e a deposição de cristais no aloenxerto resultaram em disfunção do enxerto, aguda em alguns casos e crônica em outros. Urina turva causada pela excreção de cristais de 2,{5}}DHA também foi uma manifestação clínica significativa. Uma manifestação crucial da disfunção do enxerto – anúria ou oligúria – foi encontrada nesses pacientes (4, 5, 11, 13, 14), e suas biópsias mostraram deposição de cristais nos túbulos renais, levando à obstrução tubular. Assim, pacientes que recebem enxertos e apresentam anúria ou oligúria devem ser suspeitos de terem deposição de cristais de 2,{14}}DHA em seus túbulos renais.

Um diagnóstico correto e uma terapia oportuna podem normalmentemelhorar a função do enxerto, mas se um diagnóstico oportuno não puder ser feito ou a terapia correta não puder ser administrada após o transplante renal, esse distúrbio pode resultar na perda do enxerto. É mais importante, no entanto, diagnosticar com precisão esta doença antes do transplante renal e prevenir a sua recorrência. A deficiência de APRT deve ser suspeitada em pacientes com insuficiência renal inexplicada ou litíase urinária recorrente de composição indeterminada, especialmente naqueles com história de urolitíase durante a infância ou nefropatia cristalina ou suspeita de nefrite tubulointersticial crônica de etiologia desconhecida, ou naqueles com suspeita de herança autossômica recessiva. principalmente para quem tem histórico familiar de casamento com primo ou parente.

2,8-O DHA está ligado às proteínas do plasma, mas é pouco solúvel na urina em qualquer pH fisiológico e forma cristais nos lúmens tubulares, nas células epiteliais tubulares e no interstício, resultando em inflamação, necrose e fibrose (15, 21-23). Notavelmente, a inflamação é caracterizada por infiltrados de células mononucleares (23) e 2,8-cristais de DHA são cercados por células gigantes, bem como macrófagos em biópsias renais (4, 15, 17, 22). Inflamação e necrose acompanhadas de deposição de cristais podem ser confundidas com rejeição em pacientes transplantados. No presente paciente, a quarta biópsia demonstrou lesão histológica semelhante à rejeição, mas nenhuma terapia anti-rejeição foi administrada. O tratamento com alopurinol foi realizado para reduzir a formação de cristais de 2,{14}}DHA e, posteriormente, o nível de creatinina sérica diminuiu. Isto sugeriu que a infiltração de células inflamatórias no aloenxerto pode ter sido induzida pela deposição de cristais causada por 2,8-DHA, levando a alterações semelhantes à rejeição na segunda biópsia. É importante diferenciar as alterações inflamatórias causadas pelo 2,{19}}DHA da rejeição.

Além disso, a recorrência da urolitíase precisa ser detectada o mais rápido possível. A identificação dos cristais característicos de 2,{1}} DHA em amostras de urina ou biópsia renal é necessária para o diagnóstico, pois em alguns casos não há cálculos disponíveis. Na maioria das amostras de cristalúria, os cristais de 2,{3}}DHA são redondos e marrom-avermelhados quando vistos em microscopia de urina e mostram um padrão típico de cruz de Malta central na microscopia de luz polarizada. No campo clínico, a microscopia infravermelha com transformada de Fourier foi aceita como um método preciso para identificar 2,8-cristais de DHA (20, 22, 24). No entanto, um diagnóstico de deficiência de APRT com base na análise de 2,{11}}cristais de DHA e urolitíase não é suficiente. A medição da atividade APRT em lisados ​​de glóbulos vermelhos ou a realização de testes genéticos moleculares é sugerida para confirmar o diagnóstico desta doença. (20, 22) A análise dos cálculos e a atividade da APRT nos lisados ​​de hemácias não foram realizadas em nosso paciente. Em vez disso, foram realizados testes genéticos, mostrando uma variante homozigótica patogênica.

A terapia correta deve ser dada aos pacientesdiagnosticado com deficiência de APRT. Doses baixas de alopurinol e/ou febuxostate não inibiram efetivamente a formação de 2,8- cristais de DHA (2, 7, 11, 13, 16, 18). Altas doses de alopurinol (até 600 mg, até 10 mg/kg/dia) e/ou febuxostat (80 mg) têm sido necessárias para alcançar uma inibição eficaz da formação de cristais de 2,8-DHA (2, 6, 16 , 18). As doses de alopurinol e febuxostate são em sua maioria empíricas devido à falta de medições laboratoriais disponíveis de 2,{18}}DHA para direcionar a terapia. Com base nos dados limitados apresentados na Tabela e na recomendação de Nasr et al. (11), altas doses de alopurinol (400 mg/dia) e/ou febuxostat (40 mg/dia) podem ser úteis no tratamento da nefropatia cristalina 2,8-DHA. Notavelmente, efeitos colaterais, como eosinofilia, erupção cutânea, disfunção hepática e reação gastrointestinal, devem ser considerados ao administrar altas doses de alopurinol e/ou febuxostate (18).

É importante ressaltar quetransplante de rimos receptores tratados com alopurinol não devem ser recomendados a tomar azatioprina e mercaptopurina (19). A alcalinização urinária é inútil porque o 2,{2}}DHA permanece insolúvel no pH fisiológico da urina. É importante ressaltar que a dose prescrita desses medicamentos não deve ser reduzida rotineiramente em pacientes com disfunção renal (19). Além disso, o tratamento com xantina desidrogenase deve ser continuado durante toda a vida do paciente, pois esse distúrbio envolve uma deficiência congênita de APRT ao longo da vida. No nosso caso (fig. 4), após a segunda biópsia renal, o paciente apresentou níveis elevados de ácido úrico e foi tratado com alopurinol para reduzir esses níveis elevados. A função renal manteve-se estável nos anos seguintes, com o nível de ácido úrico permanecendo normal. A manutenção de longo prazo com alopurinol em nosso paciente inibiu, na verdade, a formação de 2,8-DHA. No entanto, após o paciente parar de tomar alopurinol, o nível de creatinina sérica aumentou, com evidência de formação de cristais encontrada no túbulo e rejeição aguda observada na terceira e quarta biópsias de aloenxerto renal. Em particular, quando o paciente apresentou rejeição aguda óbvia na terceira biópsia e recebeu tratamento anti-rejeição eficaz com diminuição da creatinina sérica em um curto espaço de tempo, uma biópsia (quarta biópsia) realizada dois meses depois não mostrou nenhuma rejeição óbvia, além da deposição de cristais no lúmen, e o paciente se beneficiou do tratamento com alopurinol, apesar de nenhuma terapia anti-rejeição ter sido administrada. Isto ressaltou a importância do tratamento vitalício com alopurinol.

Em resumo, a deficiência de APRT é subdiagnosticada como etiologia da disfunção do aloenxerto devido à falta de conhecimento desta doença. Este caso e revisão da literatura descreveram a recorrência de nefropatia cristalina por 2,{1}}DHA em transplantes renais. Uma análise de cálculos e testes genéticos devem ser realizados com urgência para o diagnóstico. Deve haver conhecimento suficiente sobre esta doença tratável, uma vez que complicações renais graves podem ser evitadas por um diagnóstico correto e oportuno, bem como pela administração imediata da terapia

O consentimento informado por escrito para publicação dos detalhes clínicos e imagens clínicas foi obtido do paciente e está disponível para revisão mediante solicitação.

Os autores afirmam não ter Conflito de Interesses (COI). Ajuda financeira

Este estudo foi apoiado financeiramente pelo Departamento de Ciência e Tecnologia da Província de Zhejiang (Grant No. 2019C 03029), Bethune Charitable Foundation (GX-2019-0101-12) e pela National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 81870510).

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