Justificativa e desenho do projeto de medicina de precisão renal.

Abstrato

A doença renal crônica (DRC) e a lesão renal aguda (LRA) são doenças comuns, heterogêneas e mórbidas. A caracterização mecanística de DRC e LRA em pacientes pode facilitar uma abordagem de medicina de precisão para prevenção, diagnóstico e tratamento. O Kidney Precision Medicine Project visa obter biópsias renais de participantes com DRC ou LRA de forma ética e segura, criar um atlas renal de referência e caracterizar subgrupos de doenças para estratificar pacientes com base em características moleculares da doença, características clínicas e resultados associados. Um objetivo adicional é identificar células críticas, caminhos e alvos para novas terapias e estratégias preventivas. Este projeto é um estudo de coorte prospectivo multicêntrico de adultos com DRC ou IRA submetidos a um protocolo de biópsia renal para fins de pesquisa.

Esta investigação se concentra nas doenças renais que são mais prevalentes e, portanto, oneram substancialmente a saúde pública, incluindo DRC atribuída a diabetes ou hipertensão e LRA atribuída a lesões isquêmicas e tóxicas. Tecidos renais de referência (por exemplo, biópsias de doadores renais vivos) também serão avaliados. A patologia tradicional e digital será combinada com análise transcriptômica, proteômica e metabolômica do tecido renal, bem como fenotipagem clínica profunda para análise de subgrupo supervisionada e não supervisionada e análise de biologia de sistemas. Os participantes serão acompanhados prospectivamente por dez anos para verificar os resultados clínicos. Tipos de células, localizações e funções serão caracterizados na saúde e na doença em um atlas de tecido renal aberto, pesquisável e on-line. Todos os dados do Kidney Precision Medicine Project serão disponibilizados para uso amplo por cientistas, médicos e pacientes.

A lesão renal aguda é a deterioração repentina da função renal devido a vários fatores. Isso pode ser causado por fatores como infecção, medicação, obstrução renal, reação transfusional, trauma, isquemia renal, etc. Com tratamento imediato, a função renal geralmente retorna, mas se os rins estiverem gravemente danificados, sintomas de doença renal crônica podem se desenvolver. Em nossa descoberta, Cistanche afeta a lesão renal aguda, Cistanche também contém uma variedade de compostos naturais e aminoácidos, que podem proteger a estrutura e a função das células tubulares renais e promover o reparo e a regeneração das células tubulares renais, promovendo assim a recuperação e reparação do rim.

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Divulgações

Consultoria de relatórios IHdB para Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio e Ironwood. JK relata consultoria para Aethlon; AM Pharma; Astute Medical/bioMérieux; Astelas; Transplante de Balmes; Baxter; Citoadsorventes; GE; Lavagem Hepa; Indalo Terapêutica; Jafrão; Lowell Therapeutics; Mallinckrodt; MDSG; Nxestágio; Onconha; Oxford PG; Fotofago; Potrero; RenalSense; TES Pharma e participação acionária na PhotoPhage. KK relata conselho consultivo para Goldfinch Bio, Boston. Conselho consultivo do relatório SR da Bayer. JS relata um relacionamento com Maze e Goldfinch Bio. KS reporta equidade no SygnaMap. Consultoria de relatórios KT para Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk e Bayer. SW relata relações com Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) relata consultoria para a Pfizer, o conselho consultivo da RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics e fundador da AKTIV-X.

Palavras-chave

doença renal crônica; lesão renal aguda; medicina de precisão; diabetes; hipertensão.

Introdução

A doença renal crônica (DRC) e a lesão renal aguda (LRA) são doenças mórbidas comuns que resultam em fardos significativos para os pacientes, suas famílias e a sociedade. Entre adultos nos Estados Unidos, a prevalência de DRC chega a 14 por cento (37 milhões de pessoas), com uma prevalência de 25 por cento ou mais para aqueles com diabetes ou hipertensão.1,2 AKI afeta 10-15 por cento de todos os hospitalizados pacientes, com taxas de incidência particularmente altas entre pacientes com sepse e outras condições que requerem internação em unidades de terapia intensiva.3,4 DRC e LRA podem progredir para insuficiência renal, e pessoas com DRC e LRA apresentam altas taxas de eventos cardiovasculares, infecções e mortalidade.4–7 Globalmente, como resultado, a DRC e a LRA estão associadas a uma tremenda morbidade.6

Avanços notáveis ​​foram feitos em nossa compreensão da fisiopatologia da DRC e IRA. Por exemplo, várias vias foram implicadas no desenvolvimento de CKD devido a diabetes, o genótipo APOL1 foi identificado como um forte determinante de CKD em afro-americanos e as vias moleculares que mediam danos isquêmicos renais foram delineadas.8-11

No entanto, poucas terapias comprovadamente previnem a DRC ou sua progressão, e atualmente não há nenhuma abordagem de gerenciamento comprovada para prevenir ou melhorar o curso da LRA.6 Modelos animais, embora críticos para avaliar os mecanismos de lesão, muitas vezes não recapitulam fielmente a doença humana , e as intervenções eficazes nesses modelos não se estendem necessariamente aos seres humanos.12,13 Nos seres humanos, os estados de doença individuais e as vias afetadas raramente são conhecidos, em parte porque o tecido renal não é obtido rotineiramente para análise em cuidados clínicos. Juntos, esses obstáculos dificultam a priorização de alvos para o desenvolvimento de medicamentos, implementam ensaios clínicos eficazes de novos agentes terapêuticos e traduzem o conhecimento para a saúde renal humana.14-17

A justificativa para a medicina de precisão renal

A DRC e a LRA são diagnosticadas e classificadas grosseiramente, com base predominantemente na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e na excreção de proteína na urina para DRC e alterações de curto prazo na creatinina sérica e produção de urina para LRA.4,18,19 Embora útil para estadiamento e epidemiologia , essas avaliações clínicas carecem de informações granulares sobre os mecanismos moleculares subjacentes ou lesões estruturais que contribuem para a heterogeneidade da DRC e LRA, incluindo diferenças que podem contribuir para disparidades raciais e étnicas conhecidas no risco de doença renal.

A falta de uma base mecanicista na taxonomia atual da doença renal tem consequências significativas para a identificação de novos mecanismos da doença, o desenvolvimento de alvos terapêuticos e cuidados clínicos de rotina. Por exemplo, mecanismos moleculares importantes da doença renal humana podem ser difíceis de descobrir quando presentes em um subconjunto relativamente pequeno de pacientes. Além disso, se uma terapia visa efetivamente um mecanismo molecular relevante, o benefício desse tratamento em um ensaio clínico ou prática clínica pode ser diluído entre pacientes com diferentes vias de doença não visadas pela intervenção.20 Esse enigma fornece uma justificativa para o desenvolvimento de novas definições de doenças baseadas em mecanismos moleculares, permitindo a terapia direcionada aos processos moleculares específicos responsáveis ​​pela lesão renal e sua progressão em um paciente ou um subgrupo de pacientes com fenótipos de doenças moleculares semelhantes.

Medicina de precisão refere-se a estratégias de prevenção e tratamento que levam em consideração a variabilidade individual.21 Quando o ex-presidente Barack Obama anunciou a Iniciativa de Medicina de Precisão em 2015, ele se referiu à medicina de precisão como "fornecer os tratamentos certos, no momento certo, sempre para o pessoa certa.22" Esta abordagem requer uma compreensão detalhada da base molecular da saúde e da doença. Os avanços na tecnologia agora oferecem uma oportunidade sem precedentes para interrogar células e caminhos críticos usando fenotipagem molecular profunda, incluindo análise de DNA, RNA, proteínas e metabólitos.

Em 2016, o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK) convocou um workshop para explorar se e como a medicina de precisão poderia ser usada para melhorar o diagnóstico e o gerenciamento de DRC e IRA. No workshop, pacientes, médicos, pesquisadores acadêmicos, bioeticistas e representantes da indústria discutiram oportunidades, recursos e barreiras para a obtenção e interrogação de tecidos renais humanos para o avanço da medicina de precisão renal. No mesmo ano, o NIDDK lançou uma série de solicitações de aplicativos para o Kidney Precision Medicine Project (KPMP), que começou no outono de 2017.

Objetivos gerais

O KPMP busca redefinir CKD e AKI integrando fenótipos moleculares profundos com características clínicas, patologia digital e resultados clínicos. Especificamente, os objetivos gerais do KPMP são (1) obter biópsias renais de participantes com DRC ou LRA de forma ética e segura, (2) criar um atlas renal de referência, (3) caracterizar subgrupos de doenças para estratificar pacientes com base nos mecanismos moleculares da doença e resultados associados, e (4) identificar células críticas, vias e alvos para novas terapias. Em última análise, esta abordagem pode permitir o diagnóstico das principais vias da doença no nível individual, identificar alvos promissores para intervenção, facilitar a avaliação de novas intervenções por meio de ensaios clínicos direcionados, ajudar a validar biomarcadores para diagnóstico e tratamento e promover a aplicação da medicina de precisão para pacientes com DRC e LRA.

Atingir os objetivos do KPMP requer tecido renal de humanos com formas comuns de CKD e AKI. Pacientes com DRC atribuída a diabetes ou hipertensão ou LRA atribuída a lesão isquêmica ou tóxica raramente são submetidos à biópsia renal, ou o fazem apenas quando sua apresentação clínica é incomum. Como resultado, os estudos de biópsias renais clinicamente indicadas podem super-representar causas incomuns de doença ou não identificar os mecanismos de doença mais comuns. Avaliar efetivamente a heterogeneidade das apresentações de DRC e LRA, portanto, requer o registro de uma nova coorte de pessoas dispostas a se voluntariar para doar tecido renal que, de outra forma, provavelmente não seriam submetidas a biópsias renais como parte dos cuidados clínicos habituais. Assim, o primeiro objetivo do KPMP é obter tecido de forma ética e segura desses participantes do estudo.

Um dos principais produtos do KPMP é um atlas renal que mapeia os tipos de células e funções na saúde e na doença. O atlas será uma ferramenta interativa que integra dados moleculares com apresentação clínica, dados de imagem e resultados clínicos. Uma nomenclatura renal padronizada e interpretável por máquina (ontologia) será desenvolvida para apoiar o compartilhamento de dados e integração e construção de novas ferramentas para análise de dados. Os dados moleculares gerados por novos ensaios que são desenvolvidos, otimizados e implementados pelos investigadores do KPMP serão integrados com patologia digital e fenótipos clínicos usando uma abordagem de biologia de sistemas para gerar novos subtipos de doenças e alvos para terapia (Figura 1).23,24

organização do estudo

O KPMP inclui amplamente pacientes, nefrologistas, radiologistas, patologistas, prestadores de cuidados primários, intensivistas, coordenadores de pesquisa, gerentes de projeto, especialistas em ética, informáticos, cientistas pesquisadores de diferentes disciplinas e outros que investem na melhoria da saúde de pessoas com doença renal. Os locais de recrutamento e os locais de interrogação de tecidos são vinculados e organizados por um hub central que contém um núcleo administrativo, um centro de coordenação de dados e um centro de visualização de dados (https://kpmp.org/consortium-members/). O estudo é supervisionado por três órgãos independentes, incluindo um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados, um Conselho de Revisão Institucional central (Washington University, St. Louis) e um Painel de Especialistas Externos convocado pelo NIDDK.

Os pacientes dirigem o KPMP

Uma característica definidora do KPMP foi o estabelecimento de uma parceria equitativa com pacientes com doença renal. Os pacientes estiveram integralmente envolvidos no KPMP durante toda a duração e em todos os níveis do processo de design.25 Pacientes com doença renal foram incluídos no workshop NIDDK de 2016 sobre medicina de precisão renal para orientar uma abordagem ética e viável para biópsias renais focadas em pesquisa . Os pacientes de todos os locais do KPMP também foram convidados a participar da primeira reunião do Comitê Diretor do KPMP, e os pacientes iniciais posteriormente trabalharam com os investigadores para recrutar outros representantes para exemplificar a diversidade das populações-alvo do KPMP.

À medida que o protocolo de pesquisa foi desenvolvido, os pacientes informaram o estudo sobre as melhores práticas de engajamento e participaram da elaboração do formulário de consentimento informado do KPMP (Tabela 1). O desenvolvimento do protocolo foi influenciado pelas perspectivas do paciente sobre os méritos e encargos dos procedimentos do estudo. Os pacientes defenderam fortemente a inscrição de uma população de estudo diversificada e representativa, envolvendo os participantes do estudo inscritos como parceiros de pesquisa e retornando os resultados do estudo de maneira totalmente transparente e oportuna. Os pacientes são representados em todos os comitês do KPMP, incluindo o Steering Committee, onde participam ativamente e lideram como pares. Essas contribuições ajudaram a tornar o protocolo de pesquisa apropriado para participantes em potencial e garantir que os produtos finais do KPMP sejam orientados de forma otimizada para os valores e preferências do paciente.

Design de estudo

O KPMP é um estudo de coorte prospectivo multicêntrico de pessoas com DRC ou IRA submetidas a uma biópsia renal protocolar no início do estudo. O protocolo completo do estudo e os manuais detalhados de procedimentos estão disponíveis gratuitamente em kpmp.org/researcher-resources. O KPMP se concentra nas doenças renais mais prevalentes e, portanto, sobrecarregam substancialmente a saúde pública. Para DRC, essas são apresentações atribuídas clinicamente ao diabetes, hipertensão ou ambos. Para IRA, essas são apresentações atribuídas a sepse, isquemia ou lesão tóxica. Alguns pacientes aos quais foi oferecida uma biópsia renal para indicação clínica podem optar por participar do protocolo de pesquisa do KPMP em vez de uma biópsia clínica padrão e fornecer tecido adicional para fins de pesquisa. No entanto, prevê-se que a maioria dos participantes que se voluntariam para participar do KPMP não teriam feito uma biópsia renal.

As estratégias de inscrição incluem o recrutamento de encontros de atendimento clínico (por exemplo, clínica, pronto-socorro ou hospitalização), recursos eletrônicos de informações de saúde (por exemplo, registros existentes e registros eletrônicos de saúde) e redes comunitárias e divulgação. As abordagens específicas do local otimizam as estratégias de recrutamento de acordo com as configurações locais de saúde e a(s) população(ões)-alvo do estudo. O centro de coordenação de dados do KPMP monitora as características demográficas e de doenças dos participantes inscritos, compara essas características com as das populações-alvo subjacentes e envia esses dados de volta aos locais de recrutamento para priorizar os esforços de recrutamento conforme necessário. Para esse fim, os conselhos consultivos comunitários em cada local de recrutamento facilitam o envolvimento das populações locais de pacientes e grupos de defesa.

O consentimento informado é visto como um processo longitudinal que inclui pacientes, conselheiros de confiança dos pacientes, provedores clínicos e equipe treinada do KPMP e abrange dias (para IRA) a semanas (para DRC), dependendo da apresentação clínica. O processo inclui o fornecimento de acesso a extensos materiais educacionais, além do consentimento informado por escrito, e foi desenvolvido para garantir que os participantes entendam totalmente o escopo do estudo e seus possíveis riscos.

Os critérios de inclusão foram elaborados para incluir uma população amplamente representativa dessas condições clínicas, incluindo apresentações clínicas precoces (Tabela 2). Para DRC, os participantes são limitados àqueles com TFG estimada maior ou igual a 30 mL/min/1,73m2 para aumentar a probabilidade de identificar anormalidades que iniciam e propagam a doença relativamente cedo, proporcionando a maior oportunidade de intervenção.

Para AKI, os critérios de elegibilidade são projetados para selecionar participantes com IRC subjacente mínima, o que pode confundir a identificação de mecanismos específicos para AKI. Os pacientes submetidos à biópsia renal percutânea são ainda obrigados a ter creatinina sérica elevada, sustentada ou acompanhada por evidência de lesão parenquimatosa,26 enquanto os pacientes submetidos à biópsia renal por laparotomia (geralmente no departamento de emergência aguda) têm um conjunto mais amplo de critérios de inclusão projetados para incluem IRA precoce ou alto risco de IRA iminente. Populações especiais também estão inscritas. Para DRC, as pessoas com diabetes tipo 1 de longa data sem evidência de DRC (doença renal diabética "resistores") são avaliadas para procurar vias associadas à proteção contra DRC. Para IRA, as pessoas submetidas à laparotomia exploratória que apresentam evidências de disfunção renal precoce ou têm alto risco de desenvolver IRA no pós-operatório são submetidas a uma biópsia aberta no momento da cirurgia.

Os critérios de exclusão foram concebidos principalmente para proteger a segurança do participante. Esses critérios de exclusão foram baseados na literatura publicada e na experiência clínica e focaram principalmente na redução do risco de sangramento (Tabela 2). Critérios adicionais excluem pessoas com doenças renais já sob investigação por outros grandes estudos de coorte (por exemplo, pessoas com distúrbios glomerulares e doença renal policística) e aqueles com cenários clínicos incomuns para os quais anormalidades únicas podem estar subjacentes à doença, mas para os quais um número insuficiente de participantes seria recrutado tirar conclusões significativas sobre a patogênese.

Os participantes são acompanhados por 10 anos a partir do momento da biópsia renal por meio de uma combinação de visitas de estudo presenciais anuais e visitas remotas em intervalos para documentar eventos clinicamente importantes, incluindo perda da função renal, insuficiência renal, internações em intervalos, eventos cardiovasculares e mortalidade ( Tabela 3). Os participantes inscritos para AKI têm uma visita de estudo pessoal adicional três meses após a biópsia renal para estabelecer uma linha de base clínica pós-AKI. A vigilância de registros eletrônicos de saúde e bancos de dados nacionais, como o Sistema de Dados Renais dos Estados Unidos e o Índice Nacional de Morte, complementará essas abordagens, especialmente para acompanhamento de longo prazo. Um extenso biorrepositório de soro, plasma e leucócitos circulantes preservados para análise de DNA e RNA, amostras de urina cronometradas e pontuais e amostras de fezes são coletadas no momento da biópsia renal e visitas de estudo presenciais. Amostras de biorrepositórios são armazenadas para projetos futuros com o objetivo de entender melhor a patogênese da doença e desenvolver e validar biomarcadores que refletem a heterogeneidade da doença. Atualmente não há planos para repetir biópsias renais no KPMP, mas isso pode ser considerado no futuro.

Biópsia renal

A peça central do protocolo de pesquisa KPMP é a biópsia renal, que é usada para gerar um diagnóstico baseado em histologia tradicional, bem como novos fenótipos moleculares. A conduta ética das biópsias renais é um requisito absoluto do KPMP e tem sido foco de discussão durante todo o planejamento e desenvolvimento. Em geral, durante o processo de planejamento, os médicos e cientistas pensaram que, embora as biópsias renais nas populações planejadas possam ocasionalmente fornecer informações úteis para diagnóstico ou prognóstico, é improvável que a maioria dos participantes individuais se beneficie diretamente de sua biópsia.

Os representantes dos pacientes expressaram um conceito mais amplo de benefícios potenciais, valorizando o conhecimento de seu processo de doença, mesmo que não altere a terapia médica, bem como a oportunidade de contribuir de forma altruísta com suas comunidades por meio de descobertas. Independentemente dos benefícios potenciais, as biópsias renais apresentam riscos inerentes, incluindo o risco de complicações graves, como necessidade de transfusões de sangue, hospitalização, perda renal e morte.27,28 O KPMP realizou uma revisão sistemática das complicações da biópsia renal para quantificar esses riscos para participantes em potencial e seus fornecedores.29 Além disso, o KPMP visa minimizar esses riscos e divulgá-los por meio de um processo de consentimento informado abrangente, transparente e que respeita a autonomia individual. Além disso, o KPMP coletará dados prospectivamente sobre benefícios (para participantes e provedores clínicos) e riscos para refinar o consentimento informado ao longo do tempo e quantificar melhor os resultados da biópsia para a comunidade em geral.

O princípio orientador na realização da biópsia renal é otimizar a segurança do paciente. A segurança foi enfatizada em todo o KPMP, desenvolvendo uma cultura de segurança, protocolos específicos orientados para a segurança e procedimentos para monitorar e adaptar o protocolo conforme necessário (Tabela 4). Muitos elementos do protocolo de biópsia renal do KPMP são padronizados, enquanto alguns elementos são flexíveis para corresponder à experiência do procedimento em locais de recrutamento individuais do KPMP.

Todas as biópsias renais percutâneas são realizadas por operadores experientes certificados pela KPMP usando 16-agulhas de calibre e orientação por imagem em tempo real. Os operadores certificados pelo KPMP devem demonstrar que completaram 35 biópsias nos últimos dois anos com uma taxa de complicações maiores de menos de 10 por cento, e 85 por cento das biópsias devem ter sido adequadas para o diagnóstico. Um máximo de cinco passes é permitido para atingir uma meta de três núcleos de biópsia. Os operadores podem ser nefrologistas ou radiologistas. Para os participantes submetidos à laparotomia aberta, os cirurgiões realizarão biópsias usando 16-agulhas de calibre com visualização direta do rim. As listas de verificação são usadas para garantir que todas as biópsias sejam realizadas apenas sob condições apropriadas, incluindo a garantia de que os sinais vitais e os parâmetros laboratoriais estejam dentro dos limites de segurança. Os eventos adversos são apurados prospectivamente e monitorados por um Comitê de Segurança e Adjudicação interno da KPMP, bem como por um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados externo e um único Conselho de Revisão Institucional.

Processamento e análise de tecido renal

Um dos maiores desafios para o KPMP é maximizar o uso de tecido renal limitado disponível tanto para o diagnóstico patológico tradicional quanto para avaliações moleculares múltiplas. Para esse fim, patologistas, pesquisadores e nefrologistas abrangendo todos os locais do KPMP realizaram um esforço colaborativo para criar um protocolo de consenso para processar tecido de biópsia renal (Figura 2). O protocolo foi informado por uma série de estudos piloto e incorpora um rigoroso controle de qualidade em cada etapa. O tecido de biópsia renal é triado por um patologista no conjunto de biópsia, e o núcleo de biópsia ideal é selecionado para avaliação histológica tradicional usando algoritmos disponíveis em kpmp.org/researcher-resources/. Este núcleo de diagnóstico é processado localmente no local de recrutamento para microscopia de luz, imunofluorescência e microscopia eletrônica, e um relatório de patologia clínica baseado neste núcleo é gerado e devolvido ao participante e à equipe de atendimento clínico. Qualquer tecido remanescente deste núcleo é então enviado para um biorrepositório central para uso em pesquisa para ser disponibilizado para locais de interrogação de tecidos para estudos de imagem multiplexados. Dois outros núcleos são processados ​​rapidamente para fenotipagem molecular profunda e congelados para transporte para um biorrepositório central na Universidade de Michigan.

Todos os centros demonstram formalmente prontidão para biópsia renal e preservação de tecido, incluindo certificação para manter a proficiência. Todos os reagentes e suprimentos são enviados como kits padronizados e pré-etiquetados do biorrepositório central. As lâminas geradas nos locais de recrutamento são digitalizadas centralmente para visualização e análise digital, e o tecido destinado a estudos de pesquisa é enviado para o biorrepositório central e depois distribuído para os locais de interrogação de tecidos.

Tecnologias aplicadas à imagem da extensão do tecido renal, transcriptômica, proteômica e metabolômica espacial (Figura 2). Espera-se que essas tecnologias evoluam e tecnologias adicionais serão adicionadas. O controle de qualidade é enfatizado em todo o processamento e análise, incluindo muita atenção às condições pré-analíticas, como manuseio e armazenamento de tecidos, confiabilidade do ensaio, comparações entre tecnologias e mudanças e desvios nos ensaios ao longo do tempo.

Tecidos renais de referência

Tecidos renais de referência interrogados usando tecnologias KPMP são necessários para preencher um atlas renal em saúde e fornecer contexto para doenças renais. Nefrectomia e tecidos renais de doadores falecidos foram usados ​​em estudos piloto do KPMP para otimizar o protocolo e desenvolver uma versão inicial de um atlas de referência.30,31 No entanto, esses métodos de aquisição estão sujeitos a artefatos, incluindo isquemia, que podem alterar substancialmente a expressão gênica e a proteína e metabólito conteúdo nos tecidos. Portanto, o KPMP está desenvolvendo parcerias e protocolos para obter melhores fontes de tecidos renais saudáveis ​​de doadores vivos, bem como pessoas sem doença renal clinicamente evidente que se submetem a procedimentos renais invasivos, por exemplo, nefrolitotomia percutânea para nefrolitíase isolada. Esses tecidos de referência serão processados ​​e interrogados usando protocolos KPMP e incluídos no atlas de tecidos KPMP.

Resultados do estudo

O KPMP determina uma gama de resultados consistentes com seus objetivos abrangentes (Tabela 3). Estes começam com a avaliação dos riscos e benefícios da própria biópsia renal porque a experiência com biópsias renais nas populações-alvo é limitada. Os resultados da biópsia renal são determinados por meio de questionários prospectivos administrados aos participantes, médicos e investigadores do estudo, bem como vigilância cuidadosa de eventos adversos. Além disso, o desenvolvimento de um atlas de tecido renal de código aberto e subtipos de doenças de base molecular são considerados produtos explícitos do KPMP.

O KPMP também acompanha os participantes para resultados de saúde mais tradicionais, incluindo progressão de DRC, resultados de IRA (para participantes de IRA) e outros eventos de saúde, conforme definido na Tabela 4. Os dados para esses resultados são obtidos por meio da vigilância de registros eletrônicos de saúde, o USRDS registro e o índice nacional de mortalidade, além de visitas de estudo presenciais e remotas. Esforços abrangentes são feitos para reter os participantes para acompanhamento clínico, com representantes de pacientes em todo o KPMP e conselhos consultivos da comunidade do local de recrutamento desempenhando papéis importantes no desenvolvimento e implementação de planos abrangentes de engajamento e retenção.

Tamanho da amostra

Atualmente, não há dados suficientes para calcular estimativas de potência confiáveis ​​ou tamanhos de amostra necessários para atingir as metas do KPMP. Portanto, o KPMP planeja inscrever 200 participantes, um número considerado seguro e viável dada a complexidade do protocolo clínico, durante sua primeira fase (até meados-2022). As biópsias desses participantes serão usadas para avaliar a segurança, gerar versões iniciais do atlas renal de referência (juntamente com tecidos de referência) e identificar subgrupos de doenças com base no mecanismo inicial. Além disso, as biópsias desses participantes serão usadas para entender a variabilidade nas células renais de linhagem semelhante, entre diferentes tipos de células, em amostras de tecido do mesmo indivíduo, entre indivíduos com o mesmo subtipo de doença renal, entre subtipos de doença e nas associações de subtipos de doenças com resultados clínicos para as populações estudadas e tecnologias empregadas pelo KPMP. Esses dados orientarão os cálculos do tamanho da amostra para trabalhos futuros.

atlas renal

Um novo atlas de tecido renal caracterizando tipos de células, localizações e funções na saúde e na doença será um produto central dos esforços do KPMP. O atlas integrará patologia digital, transcriptômica, proteômica e metabolômica com dados clínicos, apresentará um conjunto de mapas bidimensionais e tridimensionais multiescalares com curadoria e oferecerá ferramentas de análise e visualização para os usuários (Figura 3). Ontologias serão desenvolvidas para integrar semanticamente esses componentes e vinculá-los a recursos de dados complementares. O atlas conterá dados sobre tecido de referência livre de doença clínica para ajudar a entender a estrutura e função renal em novos detalhes, bem como conjuntos de dados contendo resultados de participantes inscritos no KPMP com DRC ou LRA, definidos por meio de biópsia renal e características clínicas detalhadas. Algoritmos de última geração serão empregados para visualizar a histologia digital e pesquisar características estruturais em tempo real. O atlas renal estará acessível via kpmp.org e fornecerá acesso a todos os dados processados ​​e brutos (após a limpeza) gerados pelo KPMP. Portais de entrada serão estabelecidos para tipos de usuários comumente esperados, incluindo médicos, patologistas, cientistas e pacientes.

Plataforma de código aberto

O KPMP foi concebido como uma plataforma de código aberto para compartilhar rapidamente novos dados com pacientes, médicos e cientistas que investigam a saúde e a doença renal ou que investigam amplamente a biologia humana. Como tal, os investigadores do KPMP estão comprometidos em disponibilizar publicamente os dados assim que passarem pelos controles internos de qualidade, a partir da primavera de 2020, enquanto protegem a privacidade dos participantes. Para tanto, os dados do KPMP estão disponíveis para download, acessíveis através do site do KPMP, kpmp.org. Os dados que comportam o risco de identificação individual exigem um acordo de uso de dados para acesso que estipula que não serão feitas tentativas de reidentificação dos participantes. As políticas de compartilhamento de dados, protocolos e manuais de procedimentos do KPMP também estão disponíveis gratuitamente no site do estudo.

Para maximizar a integração, disseminação e colaboração, o KPMP desenvolveu e utiliza ontologias para classificar todos os dados coletados. Ontologias são sistemas que classificam sintomas, sinais, condições e seus relacionamentos. O uso de ontologias comuns pode facilitar a combinação de dados entre os estudos.32 O KPMP assumiu um papel de liderança no desenvolvimento e refinamento de ontologias de doenças renais. Por exemplo, o KPMP organizou uma reunião internacional de ontologia focada em rim em Seattle, WA durante o verão de 2018.

Parcerias

O KPMP também incentiva novas parcerias, incluindo parcerias com pesquisadores acadêmicos, sistemas de saúde e indústria. Essas parcerias são solicitadas ativamente por meio de solicitações de anúncios de oportunidades de financiamento (https://kpmp.org/opportunitypool/) e também podem ser iniciadas por meio de aplicativos de estudo auxiliares para acessar amostras ou participantes do KPMP. Bolsas de viagem competitivas são oferecidas para apresentar pôsteres de pesquisa nas reuniões do Comitê Diretor do KPMP, para as quais os jovens investigadores são particularmente encorajados a se inscrever. Além disso, o KPMP foi projetado para integrar e criar sinergia com outros esforços de atlas, como o HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) e Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). As políticas de colaboração externa e estudos auxiliares do KPMP estão disponíveis em kpmp.org.

desafios

Os desafios iniciais do KPMP incluem o desenvolvimento de um novo protocolo que seja seguro, ético, rigoroso, viável e aceitável para os participantes. Este relatório destaca os aspectos básicos deste protocolo, e outros relatórios fornecerão detalhes adicionais sobre o envolvimento do paciente, processamento e patologia de tecidos, interrogação molecular e visualização de dados. Numerosos desafios adicionais permanecem. O controle de qualidade deve ser mantido durante a coleta e análise de tecidos e dados. Quantidades finitas de tecido renal devem ser divididas entre múltiplas tecnologias informativas, incluindo novas tecnologias promissoras que surgem durante o estudo. Um número suficiente de participantes deve ser inscrito para abordar todas as fontes de variabilidade, cujo escopo ainda não está totalmente definido. O estado do tecido renal em um único instante no tempo deve estar relacionado a doenças que evoluem ao longo do tempo e a resultados clínicos de longo prazo. Dados ricos de fenótipos clínicos sobre a função renal acima e além de eGFR e albuminúria podem ser necessários para criar novas classificações de doenças. Os dados serão disponibilizados para uso público de forma a promover a integração com recursos complementares, contando com metadados e ontologias comuns que requerem maior desenvolvimento.

Visão para o futuro

O KPMP é uma nova iniciativa que busca redefinir e reclassificar doenças renais comuns, combinando fenotipagem molecular profunda com características clínicas, patologia digital inovadora e resultados clínicos relevantes. Os dados gerados pelo KPMP irão melhorar a base de conhecimento para uma ampla gama de pesquisas dentro e fora da nefrologia, organizadas em um atlas de tecidos renais e divulgadas por meio de uma plataforma de código aberto. Os objetivos de curto prazo deste trabalho incluem o desenvolvimento de novos subtipos de doenças renais com base em mecanismos que são comuns, mas heterogêneos, e para ajudar a identificar e priorizar alvos de intervenção. Tais avanços apoiariam ensaios clínicos, permitindo ensaios de plataforma e outros métodos inovadores de testar novos diagnósticos e tratamentos.33

No processo, o KPMP visa redefinir o diagnóstico e a compreensão tanto da DRC quanto da IRA. Ele avaliará de forma abrangente o papel da biópsia renal no diagnóstico e tratamento dessas doenças renais. Espera-se que novos métodos de análise molecular, patologia digital, técnicas de imagem e bioinformática se tornem padrão para o diagnóstico de doença renal, e novos protocolos possam ser desenvolvidos para reduzir os riscos da biópsia renal, facilitar a seleção adequada de pacientes e identificar aqueles que podem se beneficiar ao máximo com o procedimento. Essas contribuições devem melhorar o perfil risco-benefício da biópsia renal e aumentar seu uso na prática clínica. Os próprios pacientes podem ter o poder de solicitar a opção de uma biópsia renal de seus provedores. Além disso, biomarcadores podem ser desenvolvidos para identificar com precisão a patologia renal. A medicina de precisão renal oferece inúmeras oportunidades para melhorar a ciência e a saúde, e o KPMP, juntamente com iniciativas de pesquisa semelhantes, estimulará o interesse em nefrologia para atrair uma nova geração a inovar sobre a fundação do KPMP.

Em última análise, o objetivo do KPMP é melhorar a saúde dos pacientes com e em risco de doenças renais, permitindo diagnóstico e tratamento em nível individual. Para atingir esse objetivo, os investigadores do KPMP pretendem promover a saúde de precisão renal, classificando subgrupos de doenças para estratificar pacientes com base em mecanismos moleculares da doença e identificando células e vias críticas como alvos para novas estratégias clínicas. Os dados serão visualizados e divulgados por meio de um novo atlas de tecido renal e compartilhados abertamente para catalisar novas abordagens diagnósticas e terapêuticas para CKD e AKI.

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