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Mikhail V. Blagosklonny

Cistanche tem um efeito anti-envelhecimento

Em 2007, apresentei um pedido de patente alegando que a rapamicina tópica (por exemplo, na forma de creme ou pomada)

https://patents.google.com/patent/WO2008022256A2/enpode ser usado para prevenir e tratarpeleenvelhecimento. As indicações potenciais incluem vários tipos de manchas relacionadas à idade, rugas, fotoenvelhecimentopele, e outras condições de pele relacionadas à idade. A patente não foi concedida, nem as empresas de cosméticos estavam interessadas em seguir essa via de desenvolvimento de produtos. A senescência celular tem sido tradicionalmente vista como uma parada do crescimento. Parecia estranho que a rapamicina, uma droga que inibe o crescimento, pudesse inibir a senescência celular. No entanto, funciona porque, na verdade, a senescência é uma continuação do crescimento quando o verdadeiro crescimento é impossível [1]; em outras palavras, a senescência é um crescimento "torcido" [2]. Em uma reviravolta emocionante, essas alegações foram recentemente confirmadas em um ensaio clínico por Chung et al. [3], que discutirei mais adiante.

Mesmo em 2007, a ideia de usar rapamicina topicamente não era nova [4, 5]. (O que foi novo na minha aplicação foi a ideia de usar rapamicina tópica comoanti-envelhecimentodroga para oenvelhecimento pele[1]). Até agora, existem dezenas de artigos descrevendo o uso terapêutico da rapamicina (Sirolimus) em pacientes com doenças de pele como malformações linfáticas, anomalias vasculares, angiofibroma facial e psoríase [6- 13]. Essas doenças foram tratadas em crianças e adultos jovens. Em um estudo, a rapamicina tópica em baixas doses (0.003- 0,015 por cento) diminuiu os angiofibromas faciais em adultos jovens. Não houve absorção sistêmica de rapamicina (os níveis sanguíneos foram<1.0 ng/ml)="">

Voltando à senescência celular, a sinalização na via mTOR (Target of Rapamycin) impulsiona o crescimento da massa celular e sustenta a progressão do ciclo celular. As células crescem e se dividem, equilibrando o crescimento. Mas quando o ciclo celular é repentinamente bloqueado por p16 ou p21, o mTOR conduz a conversão semelhante ao crescimento de parada reversível (quiescência) para senescência [2, 14]. Em resumo, o mTOR conduz a soroconversão [15]. A rapamicina e seus análogos, bem como os inibidores pan-mTOR, suprimem a conversão zero, mantendo assim as células em um estado jovem e saudável. Além disso, essas drogas previnem a perda do potencial proliferativo das células, o que é considerado uma definição estrita de senescência [2, 15]. A soroconversão em células-tronco leva à depleção de células-tronco [16, 17]. A hipertrofia induzida por mTOR pode ser seguida de atrofia nos estágios finais. A hiperfunção celular eventualmente leva à exaustão celular e ao declínio funcional secundário [1].

A supressão da senescência celular pela rapamicina foi demonstrada em vários estudos in vivo e in vitro [18-30] e consulte as referências [15]. In vitro, a rapamicina retarda a conversão para senescência em aproximadamente 3-vezes [14]; não o suprime completamente. Notavelmente a esse respeito, no modelo de camundongo mais responsivo à rapamicina de doença mitocondrial, a rapamicina estende a vida útil máxima em quase 3- vezes [31].

Assim como a soroconversão in vitro é uma continuação do crescimento,envelhecimentoé uma continuação não intencional e prejudicial do pós-desenvolvimento do crescimento do desenvolvimento [1, 32]. Esses quase-programas confusos inevitavelmente levam a doenças relacionadas à idade, que incluem condições que variam de obesidade, câncer e doença de Alzheimer apelemanchas, rugas e queratoses seborreicas. O mTOR conduz a geroconversão, aumentando a funcionalidade celular (por exemplo, o fenótipo secretor associado à senescência). Ressalta-se que esse aumento da atividade celular pode causar exaustão secundária, lesão tecidual e diminuição da função do órgão; por exemplo, a hipertrofia pode ser seguida de atrofia em estágios posteriores. Em outras palavras, doenças e condições relacionadas à idade causadas inicialmente pela hiperfunção impulsionada por mTOR eventualmente levam a danos nos órgãos e declínio funcional [1, 33]. Quase programas semelhantes foram descritos até mesmo no worm [34- 36]. Em suma,envelhecimentoé uma continuação não intencional e prejudicial de programas de desenvolvimento, impulsionados em parte pelo mTOR. Para ser claro, a atividade do mTOR não precisa aumentar com a idade, apenas mantê-lo em um nível tão alto quanto durante o desenvolvimento é suficiente para causar doença. Apesar de sua simplicidade, esse modelo prevê com precisão que a rapamicina prolongará a vida e retardará as doenças. De fato, desde as publicações iniciais [18, 37, 38, 39], vários estudos confirmaram que a rapamicina prolonga a vida útil em camundongos (consulte as referências [40-44]). Nesse contexto, é previsível que a rapamicina diminuapeleenvelhecimento. No entanto, a menos que a rapamicina revertapeleenvelhecimento, não apenas retardá-lo, o efeito seria difícil de documentar. Isso ocorre porque um paciente não pode servir como autocontrole (controle placebo), a menos que a rapamicina reverta o envelhecimento, o que seria fácil de detectar. Essa dificuldade pode ser superada, no entanto, comparando uma mão não tratada com uma mão tratada com rapamicina aplicada topicamente no mesmo indivíduo. Esta é a abordagem adotada por Chung et al. em seu estudo, que descobriu que o tratamento com creme contendo rapamicina melhorou o fotoenvelhecimento da pele epeletonicidade, diminuição de rugas finas, aumento do volume dérmico e redução da flacidez dopele[3]. Essas diferenças entre as mãos tratadas e não tratadas foram detectáveis ​​após 4 meses de tratamento [3]. Lamentavelmente, o estudo excluiu pacientes com diabetes, embora o efeito terapêutico provavelmente fosse mais significativo em pacientes diabéticos, uma vez que o mTOR está superativado nessa doença. Além disso, não está claro se a rapamicina reverteu a peleenvelhecimentoe melhorou a pele ou simplesmente retardou a progressão da peleenvelhecimento. Neste último cenário, a diferença entre as mãos tratadas e não tratadas se deve à progressão do envelhecimento nas mãos não tratadas. Em combinação com placebo/tratamento, também são necessárias comparações de anormalidades específicas antes e após o tratamento. Apesar dessas questões em aberto, o estudo é notável [3].

Como cosmético, o creme contendo rapamicina pode ser aplicado em áreas selecionadas, como mãos e rosto, especialmentepeleafetados por manchas e patologias relacionadas à idade. Não deve ser aplicado em toda a superfície da pele do corpo. Para afetar todo opelesuperfície, o uso sistêmico de rapamicina provavelmente seria uma opção melhor, pois muitas manifestações de peleenvelhecimentosão provavelmente devido a organismos sistêmicosenvelhecimentoe doença; peleenvelhecimentonão é um processo exclusivamente local. E o mais importante, o uso sistêmico de rapamicina aumenta a expectativa de vida e diminui a doença. Isso por si só é tão importante que apenas o uso tópico de rapamicina pode parecer insuficiente. Por outro lado, a aplicação tópica de qualquer droga é mais segura do que a administração sistêmica. Ainda assim, a melhor estratégia em alguns casos pode ser o uso simultâneo sistêmico e tópico da rapamicina em áreas selecionadas dopele, especialmente áreas onde há sinais de marcas de envelhecimento. No entanto, dado que a maioria dos médicos teme o tratamento sistêmico com rapamicina [45], espero que seja o uso tópico de rapamicina que se generalize se os obstáculos regulatórios puderem ser superados. Se o creme de rapamicina deve ser um tratamento de prescrição ou um cosmético de venda livre, provavelmente será uma questão de debate.