Contato:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 EUA

Correspondência para: Mikhail V. Blagosklonny; e-mail: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Palavras-chave: rapamicina, rapalogs, metformina, envelhecimento,anti-envelhecimento, jejum, tempo de vida, tempo de saúde

Recebido: 5 de agosto de 2019 Aceito: 3 de outubro de 2019 Publicado: 4 de outubro de 2019

Direitos autorais: Blagosklonny. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution (CC BY 3.0), que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor e a fonte originais sejam creditados .

Cistanche tem um efeito anti-envelhecimento

ABSTRATO

Desde os primórdios da civilização, a humanidade sonhou com a imortalidade. Então, por que a descoberta doanti-envelhecimentopropriedades dos inibidores de mTOR mudam o mundo para sempre? Discutirei várias razões, incluindo o medo dos efeitos colaterais reais e fictícios da rapamicina, everolimus e outras drogas clinicamente aprovadas, argumentando que nenhum efeito colateral real impede seu uso comoanti-envelhecimentodrogas hoje. Além disso, a alternativa aos efeitos colaterais reversíveis (e evitáveis) da rapamicina/everolimus são os efeitos irreversíveis (e inevitáveis) do envelhecimento: câncer, acidente vascular cerebral, infarto, cegueira e morte prematura. Também discutirei por que é mais perigoso não usaranti-envelhecimentodrogas do que usá-las e como as combinações de drogas à base de rapamicina já foram implementadas para potencial extensão da vida em humanos. Se você ler este artigo do início ao fim, perceberá que a hora é agora.

"Se você esperar até estar pronto, é quase certo que será tarde demais." Seth Godin

Em uma cepa mutante de camundongos de vida curta, o inibidor de mTOR rapamicina (conhecido na clínica como Sirolimus) estende a vida útil máxima em quase três vezes [1]. Embora de forma menos espetacular, a rapamicina também prolonga a vida em camundongos normais, bem como em leveduras, vermes e moscas, e previne doenças relacionadas à idade em roedores, cães, primatas não humanos e humanos. A rapamicina e seu análogo, everolimus, são aprovados pela FDA para uso humano e têm sido usados ​​com segurança há décadas. Em 2006, foi sugerido que a rapamicina poderia ser usada imediatamente para retardar o envelhecimento e todas as doenças relacionadas à idade em humanos [2], tornando-se um "anti-envelhecimentodroga hoje" [3].

Mas a rapamicina deu azar

A rapamicina, conhecida na clínica como Rapamune ou Sirolimus, não teve sorte desde o início. Vinte anos atrás, foi rotulado como imunossupressor e usado para tratar pacientes de transplante renal. Se a rapamicina tivesse sido rotulada como uma droga imunomoduladora e anti-inflamatória, soaria muito mais atraente agora. Noanti-envelhecimentodoses, a rapamicina "elimina a hiperimunidade em vez de suprimir a imunidade" ou, mais figurativamente, "rejuvenesce a imunidade" [2]. Isso permite que a rapamicina e o everolimus, um análogo da rapamicina, atuem como imunoestimuladores [4-6], melhorando a imunidade em pacientes com câncer [7] e idosos [8, 9]. Por exemplo, a rapamicina reduz o risco de infecção por CMV em pacientes com transplante de órgãos [10- 12], melhora a imunidade antipatógeno e anticancerígena em camundongos [13- 15], prolonga a vida útil em camundongos propensos à infecção [16] e protege idosos camundongos contra pneumonia [17]. A rapamicina também inibe a replicação viral [18, 19]. Como um exemplo notável, a rapamicina inibe a replicação do vírus da gripe de 1918 (o vírus da gripe mais mortal da história) por 100-vezes [19], e também protege contra a infecção letal pelo vírus da gripe quando administrado durante a vacinação [13]. Ainda assim, como o Dr. Allan Green aconselha, os pacientes em uso de rapamicina devem ser cuidadosamente monitorados para infecções bacterianas da pele e subcutâneas, que devem ser tratadas com antibióticos https://rapamycintherapy.com.

Vinte anos atrás, pensava-se que a rapamicina poderia aumentar o risco de câncer (veja a próxima revisão "Compreendendo os efeitos colaterais da rapamicina"). Apesar dessa preocupação, foi revelado que a rapamicina realmente previne o linfoma e alguns tipos de câncer em pacientes transplantados [20-27]. Atualmente, de fato, os análogos da rapamicina, everolimus e temsirolimus, são amplamente utilizados na terapia do câncer. Além disso, a rapamicina é o agente preventivo de câncer conhecido mais eficaz em camundongos [25, 28-32] estendendo a vida útil de camundongos propensos ao câncer [33-36]. Foi até sugerido que a rapamicina prolonga a vida útil prevenindo o câncer [37].

No entanto, as mídias sociais costumam alertar que, embora a rapamicina previna o câncer, seu uso para prevenir o câncer pode ter o custo de contrair câncer. Essa autocontradição confunde uma advertência de 20 anos da FDA para todos os medicamentos comercializados como imunossupressores (incluindo rapamicina e everolimo): "A maior suscetibilidade à infecção e o possível desenvolvimento de doenças malignas como linfoma e câncer de pele podem resultar da imunossupressão". Esta declaração não diz que a rapamicina ou o everolimus causam malignidades. (Apenas leia novamente). Embora a rapamicina e seus análogos sejam agora aprovados pela FDA para o tratamento de câncer e linfomas, os rumores de que essas drogas podem causar câncer persistem. Que eu saiba, nenhum estudo mostrou que os inibidores de mTOR causam câncer.

Neste ponto, a maioria dos cientistas concorda que a rapamicina não é contraindicada devido a preocupações com os efeitos imunossupressores. Mas surgiu uma nova objeção contra a rapamicina, a saber, que a rapamicina pode causar diabetes. Conforme discutido em detalhes [38], a nova onda de "medo da rapamicina" é infundada. Então, quais são os efeitos metabólicos da rapamicina?

Efeitos metabólicos ou rapamicina e fome

Quando é superativado por nutrientes e insulina, o mTOR atua via S6K para inibir a sinalização da insulina, causando resistência à insulina [39-44]. O tratamento agudo com rapamicina anula a resistência à insulina em células e animais, incluindo humanos [45-51]. Um estudo mostrou que o tratamento crônico com rapamicina também pode prevenir a resistência à insulina [52]. No entanto, em alguns (mas não em todos) modelos de roedores, o tratamento crônico com rapamicina também pode causar intolerância à glicose e até resistência à insulina [53-56]. Isso foi interpretado como um efeito colateral deletério ou mesmo diabetes tipo 2 (T2D). Na verdade, no entanto, essas alterações metabólicas são características do pseudo-diabetes de fome benevolente (SPD), que foi descrito há 170 anos em animais em jejum e mais tarde em humanos [57, 58]. Durante o jejum prolongado, a utilização de glicose por tecidos não cerebrais deve ser suprimida para garantir um suprimento adequado ao cérebro. Quando um animal ou humano em jejum recebe uma refeição, a glicose aparece na urina (glicosúria), que é um sintoma canônico do diabetes. Mas isso ocorre porque o jejum prolongado (inanição) leva à diminuição da secreção de insulina e à resistência à insulina, e a realimentação subsequente causa hiperglicemia transitória e glicosúria. Este SPD pode ser causado não apenas pelo jejum prolongado, mas também pela restrição severa da ingestão de calorias e carboidratos [38]. Por exemplo, restrição calórica severa pode causar intolerância à glicose semelhante ao diabetes [59]. Apesar disso, dietas de muito baixa caloria são os tratamentos mais eficazes para diabetes tipo 2 [60- 62]. Alguns pesquisadores redescobriram o SPD em pacientes obesos em programa de perda de peso extenuante e erroneamente alertaram que dietas de baixa caloria causam diabetes tipo 2 [63].

O sintoma obrigatório da fome é a cetose, pois as cetonas substituem a glicose como principal combustível para o cérebro. A dieta cetogênica, um tratamento promissor para diabetes e obesidade em humanos, pode causar sintomas de SPD em roedores (ver referências [64]). Mais uma vez, alguns pesquisadores alertaram que a dieta cetogênica pode favorecer o diabetes tipo 2 [65]. Conforme discutido, tais advertências podem não ser justificadas [64, 66-68].

A rapamicina pode ser vista como um mimético de inanição parcial [69-71]. Portanto, é previsível que, em algumas condições, o tratamento prolongado com rapamicina possa levar ao surgimento de SPD [72]. Isso foi confirmado em camundongos alimentados com rapamicina, que desenvolveram resistência à insulina, intolerância à glicose e hiperglicemia leve [54]. No entanto, os camundongos alimentados com rapamicina viveram mais e, portanto, eram mais saudáveis ​​do que os camundongos alimentados com uma dieta padrão [54]. Não está completamente claro por que o SPD foi observado em apenas alguns estudos e não foi observado em outros estudos (consulte as referências [38, 73]).

É importante ressaltar que o SPD é reversível e não leva a complicações. Além disso, a rapamicina reduz a incidência de complicações diabéticas, como nefropatia diabética em roedores [42, 74-85]. Em humanos idosos saudáveis, o tratamento crônico com rapamicina ou everolimus não causou hiperglicemia [8, 9, 86]. Pelo contrário, o risco de hiperglicemia foi menor no grupo de tratamento com inibidor de mTOR do que no grupo placebo [9].

Em alguns pacientes com câncer, altas doses de rapamicina ou everolimus podem causar hiperglicemia, que geralmente é leve (grau 1-2) e reversível, e não leva à interrupção do tratamento [87-89]. A hiperglicemia é um efeito colateral comum de muitos medicamentos onco-alvo e não é uma manifestação de diabetes. Everolumus, por exemplo, pode causar hiperglicemia diminuindo a produção de insulina [89].

Para resumir, o tratamento crônico com altas doses de rapamicina pode causar sintomas de SPD reversível. O SPD induzido por dieta, pelo menos, é benéfico e terapêutico. O SPD induzido pela rapamicina é um efeito colateral relativamente raro e provavelmente pode ser evitado com a administração do medicamento de forma intermitente ou em doses mais baixas, e se ocorrer o SPD, pode ser revertido com a descontinuação do medicamento.

Em alguns estudos em pacientes transplantados, a rapamicina (sirolimus) e o everolimus não aumentaram o risco de diabetes [90-95, 96]. Em um estudo, nenhum paciente, de 21 pacientes tratados com rapamicina, desenvolveu diabetes, enquanto a incidência de diabetes foi de 7% em pacientes tratados com ciclosporina ou tacrolimus [96]. Mais importante ainda, o diabetes induzido por ciclosporina ou tacrolimus foi resolvido em 80 por cento dos pacientes após a conversão de tacrolimus/ciclosporina para rapamicina (sirolimus) [96].

Por outro lado, um grande estudo retrospectivo relatou uma associação entre o faturamento do Medicare para tratamento de diabetes e o uso de rapamicina, o que implica que a rapamicina pode aumentar o risco de diabetes [97]. No entanto, essa associação foi explicada pela interação entre a rapamicina e os inibidores da calcineurina, que aumentam os níveis um do outro [96, 98, 99]. Consequentemente, ainda não está claro se a rapamicina per se aumenta o risco de diabetes em pacientes transplantados [96]. Além disso, isso é ainda mais complicado pelo fato de que a maioria dos pacientes transplantados desenvolve diabetes tipo 2 espontaneamente sem tratamento com rapamicina [100].

A rapamicina não é muito mais perigosa do que as drogas comuns

Se usada corretamente, a rapamicina não é muito mais perigosa do que a aspirina comum. A aspirina, um dos medicamentos sem receita médica mais amplamente utilizados, pode causar vários efeitos colaterais, incluindo sangramento gástrico com risco de vida. O fabricante lista como possíveis efeitos colaterais: zumbido nos ouvidos, confusão, alucinações, convulsões, náuseas graves, vômitos, fezes com sangue, tosse com sangue, febre e inchaço. Ainda assim, milhões de pessoas tomam aspirina diariamente para prevenir doenças cardiovasculares e câncer. Foi calculado que os benefícios da aspirina são maiores que seus riscos [101, 102]. Acredito que os benefícios doanti-envelhecimentoos efeitos da rapamicina/everolimus podem ser ainda maiores (Figura 1).

No caso da rapamicina e do everolimo, os efeitos colaterais mais preocupantes não foram confirmados. Em doses baixas [8, 9, 86], ou quando administrado como uma única dose alta [103], nenhum efeito colateral foi detectado até agora em idosos. Em altas doses, a rapamicina e o everolimo retardam a proliferação celular, o que diminui a contagem de células sanguíneas. Como resultado, trombocitopenia leve e reversível (baixa contagem de plaquetas), anemia e leucopenia são seus efeitos colaterais mais comuns. Mas uma leve redução de plaquetas pode ser benéfica. De fato, um dos efeitos pretendidos da aspirina é a diminuição da função plaquetária.

Figura 1. Risco potencial versus benefícios da rapamicinaanti-envelhecimentoterapia. Prós e Contras: Os benefícios potenciais da rapamicina podem superar seus riscos.

Há uma razão crucial pela qual os efeitos colaterais da rapamicina são exagerados. A frequência dos efeitos colaterais da rapamicina foi frequentemente estimada em estudos sem um grupo placebo. Em pacientes com câncer e transplantes, inúmeros efeitos atribuídos à rapamicina, como fadiga (astenia), por exemplo, são muitas vezes causados ​​pela própria doença. Em um estudo placebo de voluntários saudáveis, o grupo placebo relatou mais efeitos colaterais, como fadiga, do que o grupo rapamicina [104]. Em estudos recentes controlados por placebo em idosos saudáveis, nenhum efeito colateral foi observado em comparação ao placebo [9, 86].

Enquanto a aspirina pode causar ulceração gástrica e sangramento, a rapamicina pode causar estomatite e micosite (ulceração das membranas mucosas da boca e do trato digestivo) quando usada em altas doses ou cronicamente. Um efeito colateral raro da rapamicina é a pneumonite intersticial não infecciosa [105]. E ao inibir a função dos neutrófilos, a rapamicina pode aumentar a gravidade das infecções bacterianas [106]. Esses efeitos colaterais requerem a descontinuação da rapamicina. Para fins antienvelhecimento, no entanto, a rapamicina pode ser usada de forma intermitente (por exemplo, uma vez por semana) ou em doses diárias baixas e pode ser descontinuada se ocorrer algum efeito desagradável.

De uma dose única a esquemas intermitentes

Embora quase todos os medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica, como a aspirina, possam ser fatais em doses suficientemente altas, não há casos fatais conhecidos de overdose aguda de rapamicina (sirolimus) [103]. Por exemplo, em uma tentativa fracassada de suicídio, uma mulher de 18-anos de idade ingeriu 103 comprimidos de rapamicina (103 mg), e o único efeito detectado foi uma elevação do colesterol total no sangue [103]. Em ratos, a LD50 da rapamicina, uma medida de letalidade da droga, não pôde ser determinada porque é superior a 2.500 mg/kg. Embora uma dose única de rapamicina seja segura, é suficiente para prolongar a vida e diminuir a obesidade em vários modelos de roedores [1, 107]. Além disso, o tratamento transitório com rapamicina pode ser duradouro, prolongando a vida útil e prevenindo a obesidade por muito tempo após a descontinuação do medicamento [107- 112]. A magnitude da extensão da vida pela rapamicina depende principalmente de atingir um nível sanguíneo de pico alto [113]. Uma conclusão semelhante foi alcançada por um estudo sobre o uso de rapamicina na obesidade [112]. Foi sugerido em 2008 que um esquema de pulso (intermitente) de administração de rapamicina melhoraria a regeneração de células-tronco [114], evitando a inibição de mTORC2 [54, 115].

Portanto, para evitar efeitos colaterais e maximizar os efeitos antienvelhecimento [110], uma abordagem viável seria prolongar os intervalos entre as administrações de rapamicina, mantendo a dose total constante. Por exemplo, em vez de administração diária, uma administração semanal de uma dose mais alta pode ser sugerida para atingir um nível sanguíneo de pico alto, seguido por um período livre de drogas para evitar efeitos indesejáveis. Ainda assim, o tratamento diário de idosos (1 mg/dia por várias semanas) não foi associado a efeitos colaterais e demonstrou ser seguro [86]. Resultados semelhantes foram alcançados com baixas doses de outros inibidores de mTOR [9]. Outra opção é uma programação alternada; por exemplo, um curso de 3- meses de rapamicina semanal alternando com um mês sem rapamicina. Finalmente,anti-envelhecimentoos horários podem ser muito flexíveis para se adequar a um paciente individual. A dose antienvelhecimento ideal é uma dose máxima personalizada que não causa efeitos colaterais em um determinado paciente (Figura 2).

Em conclusão, os efeitos colaterais da rapamicina são bem conhecidos e reversíveis. Quando usado em umanti-envelhecimentoos efeitos colaterais podem estar ausentes, mas, se não, podem ser atenuados pela combinação de rapamicina com outros medicamentos antienvelhecimento (metformina, estatinas) ou pela descontinuação temporária.

É digno de nota que a alternativa aos efeitos colaterais reversíveis (e evitáveis) da rapamicina/everolimus são os efeitos irreversíveis (e inevitáveis) do envelhecimento. E vivendo mais, nossa geração se beneficiará de futurasanti-envelhecimentodescobertas (Figura 1).

Mas o medo de efeitos colaterais inexistentes não é a única razão pela qual o uso de inibidores de mTOR para prolongamento da vida tem sido questionado. A segunda razão é que há um ceticismo legítimo sobre quaisquer alegações feitas sobre medicamentos antienvelhecimento, porque milhares deanti-envelhecimentoremédios já falharam. O que então torna a rapamicina diferente?

Figura 2. Dose ideal de rapamicina para benefícios líquidos máximos. A extensão da vida pela rapamicina é dose-dependente em roedores. Quanto maior a dose, maiores os benefícios antienvelhecimento, incluindo prevenção do câncer e extensão da vida. Em humanos, os efeitos colaterais são dependentes da dose e os benefícios líquidos podem diminuir potencialmente em doses muito altas. Este ponto de maior benefício líquido é a dose ideal. A dose ideal varia em diferentes indivíduos devido à variabilidade dos potenciais efeitos colaterais. Assim, a dose ideal em um determinado indivíduo é determinada pelo surgimento de efeitos colaterais. O tratamento pode ser visto como um ensaio clínico de fase I/II ao longo da vida.

A história da humanidade: promessas vazias de imortalidade

Por um lado, desde os primórdios da civilização os humanos sonharam com a imortalidade. Por outro lado, desde os primórdios da civilização, uma infinidade de remédios antienvelhecimento se tornaram promessas vazias. Pior ainda, eles geralmente encurtam a vida útil. Dois exemplos notáveis ​​são os antioxidantes e o hormônio do crescimento humano. A ideia de que os radicais livres, ou espécies reativas de oxigênio (ROS), causam o envelhecimento foi baseada em um "palpite", como Harman, um pai da teoria ROS, reconheceu quando intitulou seu artigo: "Pensei, pensei, pensei por quatro meses em vão e de repente veio a ideia" [116]. A ideia é simples e intuitiva, e foi amplamente aceita com base em evidências circunstanciais. De fato, as EROs são produtos inevitáveis ​​do metabolismo e danificam as biomoléculas. Além disso, o ROS excessivo pode encurtar a vida útil. Da mesma forma, a bomba atômica pode encurtar a vida útil. No entanto, isso não significa que bombas atômicas ou oxidantes sejam a causa do envelhecimento normal como o conhecemos.

Numerosos experimentos suportam a teoria ROS. No entanto, os principais experimentos descartaram a teoria ROS (consulte as referências [2, 117- 122]. Para encurtar a história, os antioxidantes poderiam, em teoria, prolongar a vida útil se o envelhecimento orientado por mTOR (quase programado) fosse suprimido e nós viveu o suficiente para morrer de síndrome pós-envelhecimento induzida por ROS (discutirei as nuances no próximo artigo "ROS e envelhecimento revisitado"). doenças relacionadas à idade (envelhecimento como o conhecemos) antes que ROS possa matá-los (veja para discussão [2]) Como analogia, considere a maioria dos passageiros do Titanic. O tratamento antioxidante teria sido útil para eles para prolongar a vida? A melhor maneira de prolongar a vida dos membros desse grupo teria sido transportar mais botes salva-vidas. Somente após o resgate seguro é que se pode esperar que os antioxidantes aumentem ainda mais sua vida. Da mesma forma, somente após o resgate do quase programa de envelhecimento os antioxidantes podem potencialmente ter um impacto.

Não surpreendentemente, os antioxidantes não prolongaram a vida útil em nenhum ensaio clínico e foram prejudiciais em alguns [122- 133]. Como disse Ristow, eles eram "piores que inúteis" [119]. Por exemplo, em dois grandes ensaios clínicos randomizados, os antioxidantes aumentaram a incidência de câncer, especialmente câncer de pulmão em fumantes [131- 133]. Os antioxidantes também aumentaram a mortalidade por todas as causas. Os resultados foram tão perturbadores que dois ensaios foram interrompidos antes do planejado [131- 133]. Também preocupante é a descoberta de que os antioxidantes aceleram a progressão do câncer e promovem a metástase [134- 136]. Mas, apesar de sua inutilidade, os antioxidantes continuam sendo um negócio multibilionário. Eles são amplamente vendidos como produtos naturais na forma de suplementos nutricionais e em alimentos "ricos em antioxidantes".

Outro exemplo é o hormônio do crescimento humano (HGH), que é amplamente utilizado para rejuvenescimento e longevidade. No entanto, na verdade acelera o envelhecimento e encurta a vida útil [137, 138]. O hormônio do crescimento é um hormônio pró-envelhecimento porque ativa indiretamente o mTOR [139]. Notavelmente, o hype em torno do hormônio do crescimento é baseado em uma única publicação [140], que interpretou mal seus efeitos agudos [141].

Dado que todos os remédios antienvelhecimento anteriores não atenderam às expectativas, não é de surpreender que a descoberta dos efeitos antienvelhecimento da rapamicina também esteja sendo recebida com ceticismo. Mas, ao contrário do HGH, os efeitos da rapamicina não são baseados em um único artigo, como o HGH, nem é baseado em um palpite selvagem, como o ROS.

A rapamicina é um medicamento antienvelhecimento comprovado

A evidência de que a rapamicina pode funcionar como um medicamento antienvelhecimento é o produto de milhares de cientistas trabalhando independentemente em todo o mundo, estudando mTOR e seus inibidores por uma variedade de razões diferentes em diversos organismos, desde leveduras a humanos. Estudos em organismos modelo, como leveduras, vermes e moscas, revelaram componentes da via de sinalização TOR [142- 145]. Foi previsto em 2003[146] que a conversão de quiescência para senescência (geroconversão) é impulsionada por mediadores promotores de crescimento, como mTOR, quando o ciclo celular é bloqueado [147]. Figurativamente, a geroconversão é o crescimento "torcido" que ocorre quando o crescimento real é concluído [2], [147]. Na cultura de células, o mTOR é ativado ao máximo e a soroconversão dura 3-6 dias, enquanto no corpo humano pode levar décadas. O mTOR conduz a geroconversão, tornando as células hipertróficas e hiperfuncionais (por exemplo, fenótipo secretor associado à senescência), o que eventualmente leva ao desenvolvimento de patologias relacionadas à idade [2]. Trabalhando de forma independente, pesquisadores clínicos estudaram a rapamicina para a prevenção e tratamento de quase todas as doenças relacionadas à idade, incluindo câncer, obesidade, aterosclerose e neurodegeneração. Se um medicamento é indicado para todas as doenças relacionadas à idade, deve ser umanti-envelhecimentodroga na medida em que tem como alvo um fator comum de doenças relacionadas à idade – ou seja, o envelhecimento (consulte as referências [2]). Isso ocorre porque o envelhecimento é a soma de todas as doenças relacionadas à idade, que limitam a vida útil [148- 150]. A rapamicina suprime o envelhecimento e prolonga a vida prevenindo doenças ou previne doenças retardando o envelhecimento? Na verdade, ambos refletem o mesmo processo.

Em 2006, um extenso corpo de trabalho de vários campos independentes apontou a rapamicina como uma droga antienvelhecimento [2]. De acordo com a teoria da hiperfunção, o envelhecimento é uma continuação não intencional (não programada, mas quase programada) do programa de crescimento do desenvolvimento, impulsionado em parte pelo mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Previsões testáveis ​​foram formuladas [2, 153] e confirmadas em vários estudos independentes (ver referências: [150, 154]).

Em duas dúzias de estudos usando diferentes linhagens de camundongos, a rapamicina estendeu a vida útil. A partir de um estudo aprofundado de Harrison et al. [155] e seguido por estudos quase simultâneos por outros [33, 108], oanti-envelhecimentoos efeitos da rapamicina foram confirmados muitas vezes (ver referências: [113, 150, 156, 157]). É importante ressaltar que a rapamicina e o everolimus são indicados na maioria, se não em todas, as doenças relacionadas à idade, da toneurodegeneração do câncer [2, 158].

Medicamentos convencionais como agentes antienvelhecimento

Vários medicamentos convencionais usados ​​para tratar doenças relacionadas à idade (por exemplo, hipertensão, doença isquêmica do coração, diabetes, câncer, aumento da próstata) podem ser vistos comoanti-envelhecimentodrogas [150, 154]. Primeiro, essas drogas prolongam a vida útil nos mesmos organismos modelo (ver referências: [159]). Por exemplo, a metformina prolonga a vida útil não apenas em camundongos, mas também em vermes, que não sofrem de doenças humanas [160, 161]. Os inibidores da ECA prolongam a vida não só em ratos hipertensos, mas também em ratos normotensos saudáveis ​​[162]. Se esses medicamentos não fossem medicamentos comuns para doenças humanas, então os gerontologistas os chamariam deanti-envelhecimentoagentes.

Em segundo lugar, esses medicamentos previnem ou tratam mais de uma doença. Por exemplo, a metformina é indicada para tratar diabetes tipo 2, bem como pré-diabetes, obesidade, síndrome metabólica, câncer e síndrome dos ovários policísticos [163- 168]. A aspirina não só reduz a inflamação (uma característica do envelhecimento), mas também reduz o risco de doenças cardiovasculares, trombose e câncer. A aspirina em baixas doses previne um terço dos cânceres colorretais, gástricos e esofágicos [169]. Inibidores de PDE5, como Sildenafil e Tadalafil, que são amplamente utilizados para disfunção erétil, também são eficazes contra hiperplasia prostática benigna (HPB) e hipertensão arterial pulmonar em humanos e suprimem câncer colorretal causado por inflamação em camundongos [170]. O envelhecimento é a soma de todas essas doenças relacionadas à idade. Dado que humanos e animais morrem de doenças relacionadas à idade, a vida pode ser estendida ao tratar múltiplas pré-doenças e doenças. A rapamicina e esses medicamentos podem se complementar em uma formulação antienvelhecimento, prolongando ainda mais a vida e/ou atenuando os possíveis efeitos colaterais uns dos outros [159]. Por exemplo, a metformina pode neutralizar a hiperglicemia induzida pela rapamicina [171].

Não tomar rapamicina pode ser tão perigoso quanto fumar

Estranhamente, o medo de fumar tabaco é menos intenso do que o medo de rapamicina. Mas enquanto fumar diminui tanto o tempo de saúde quanto o tempo de vida, a rapamicina os estende. Fumar aumenta a incidência de câncer e outras doenças relacionadas à idade. A rapamicina previne o câncer em camundongos e humanos. Fumar pesado reduz a expectativa de vida em 6- 10 anos. Em outras palavras, simplesmente não fumar prolonga a vida em 6- 10 anos. Em camundongos de meia-idade, apenas 3 meses de tratamento com altas doses de rapamicina foram suficientes para aumentar a expectativa de vida em até 60% [109]. Quando tomada no final da vida, a rapamicina aumenta a expectativa de vida em 9- 14 por cento [155], apesar da dosagem ser abaixo do ideal [111]. Isso possivelmente equivale a mais de 7 anos de vida humana. Em comparação, os fumantes que param de fumar no final da vida (aos 65 anos) ganham entre 1,4 -3,7 anos [172]. Nesses termos, pode-se dizer que, em idosos, não tomar rapamicina pode ser ainda mais "perigoso" do que fumar. Finalmente, a rapamicina pode ser especialmente benéfica para fumantes e ex-fumantes. Enquanto os carcinógenos do tabaco causam câncer de pulmão em camundongos, a rapamicina diminui a multiplicidade de câncer de pulmão induzido pelo tabaco em 90 por cento [28].

Dieta e rapamicina

A restrição calórica (CR) e o jejum intermitente (IF) prolongam a vida e a saúde em diversas espécies. No entanto, a RC é de pouco benefício quando iniciada na velhice [73, 173- 178]. O jejum inibe a via mTOR em camundongos jovens, mas não velhos [179, 180]. Em contraste, a rapamicina inibe fortemente o mTORC1 em qualquer idade. Ele prolonga a vida útil, seja iniciado tarde ou cedo na vida [108, 155, 181], mesmo se usado de forma transitória [109]. Assim, enquanto a RC é mais benéfica no início da vida, a rapamicina pode ser indicada mais tarde na vida. Além disso, os efeitos benéficos da rapamicina e da RC podem ser aditivos, uma vez que são exercidos por mecanismos sobrepostos, mas distintos [182- 186]. A rapamicina intermitente e a RC ({10}} horas depois) podem ser combinadas para evitar uma possível hiperglicemia. O exercício físico pode ser mais benéfico começando imediatamente após o uso da rapamicina, para aproveitar a lipólise induzida pela rapamicina como combustível para os músculos. Por si só, o tratamento crônico com rapamicina não compromete a resistência muscular [187] e até previne a perda muscular [188- 190].

Precisamos de rapalogs novos ou mais seguros para iniciar a prevenção do envelhecimento?

Apesar dos efeitos colaterais metabólicos observados em alguns modelos de camundongos, os camundongos tratados com rapamicina vivem mais e são mais saudáveis. Os seres humanos também podem querer viver vidas mais longas e saudáveis, independentemente de chamar os meios de inseguros. Alguns pesquisadores básicos acreditam que a rapamicina não pode ser usada rotineiramente para tratar o envelhecimento em humanos por causa de seus efeitos metabólicos e exigem o desenvolvimento de análogos mais seguros. Primeiro, a rapamicina e o everolimus são drogas aprovadas pela FDA, seguras para uso humano. Desde 1999, a rapamicina tem sido usada por milhões de pacientes sem problemas inesperados. Pode-se sugerir que rapamicina/everolimus são seguros o suficiente para pacientes muito doentes, não para pessoas saudáveis.

Primeiro, idosos saudáveis ​​tratados cronicamente com rapamicina ou outros inibidores de mTOR não apresentaram efeitos nocivos (por exemplo, hiperglicemia) [8, 9, 86]. Logicamente, efeitos adversos mais ameaçadores podem ser esperados em pacientes com câncer e transplantes, que muitas vezes são fortemente pré-tratados e doentes terminais do que em pessoas saudáveis. Em segundo lugar, não há pessoas verdadeiramente saudáveis ​​entre os idosos; caso contrário, seriam "imortais", já que todos os humanos morrem de doenças relacionadas à idade, não de envelhecimento saudável. E quanto mais cedo eles fossem tratados com medicamentos antienvelhecimento, mais tempo eles permaneceriam relativamente saudáveis.

Dito isto, é claro que é importante desenvolver novos rapalogs, mas não porque os rapalogs atuais sejam inseguros. É importante porque tal pesquisa nos ajudará a aprender mais sobre mTOR e envelhecimento e pode levar à descoberta de agentes capazes de inibir as funções insensíveis à rapamicina do mTORC1. Esses medicamentos futuros podem complementar os rapalogs atuais para prolongar ainda mais a vida útil. Análogos de rapamicina não-rapalog também serão desenvolvidos [191]. A limitação dos atuais rapalogs não é que eles sejam inseguros, mas que sua capacidade de prolongar a vida é limitada. O objetivo deve ser desenvolver novos medicamentos que prolonguem ainda mais a vida útil.

A rapamicina é um antibiótico antifúngico natural produzido por bactérias do solo da Ilha Oriental. A patente da rapamicina expirou e as empresas farmacológicas desenvolveram outros rapalogs, como o everolimus. (Eu uso o termo rapalogs para abranger rapamicina, everolimus e quaisquer outros análogos). Em doses equipotentes, a rapamicina e o everolimus exercem efeitos terapêuticos e adversos quase idênticos; embora o everolimo seja mais fraco e tenha uma meia-vida mais curta no organismo em comparação com a rapamicina.

Todos os rapalogs atuais exibem os mesmos efeitos colaterais que a rapamicina e o everolimus. Seus efeitos colaterais reais são mTORC1-dependentes. A inibição de mTORC1 diminui a proliferação e função celular, que se manifesta como contagens de células sanguíneas e níveis de insulina mais baixos, especialmente quando os rapalogs são administrados cronicamente em altas doses. Poderíamos desenvolver rapalogs mais fracos, que não teriam efeitos colaterais se usados ​​na mesma dose da rapamicina. Mas então por que não usar apenas uma dose menor de rapamicina? (Discutirei em outro lugar como os rapalogs mais seguros são provavelmente os rapalogs mais fracos.) Dado aos camundongos nas mesmas doses que a rapamicina, os análogos mais fracos não teriam efeitos colaterais nem efeitos terapêuticos. Consequentemente, seus efeitos metabólicos seriam diminuídos, assim como seus efeitos terapêuticos. No entanto, o mesmo resultado negativo pode ser alcançado simplesmente diminuindo a dose de rapamicina. Enquanto esperamos por balas de prata, precisamos usar os rapalogs atualmente disponíveis, como rapamicina e everolimus, para viver mais. Quando rapalogs "mais seguros" estiverem clinicamente disponíveis, podemos usá-los também.

A hora é agora, a menos que seja tarde demais

A evidência esmagadora sugere que a rapamicina é uma droga antienvelhecimento universal – isto é, estende a vida útil em todos os modelos testados de leveduras a mamíferos, suprime a senescência celular e atrasa o aparecimento de doenças relacionadas à idade, que são manifestações do envelhecimento [discutido por eu em [148, 149, 158, 192]. Embora a rapamicina possa reverter algumas manifestações do envelhecimento [181, 193], é mais eficaz em retardar o envelhecimento do que revertê-lo. Portanto, a rapamicina será mais eficaz quando administrada nos estágios pré-doença, ou mesmo pré-pré-doença de doenças relacionadas à idade [150]. Por exemplo, Carosi et al. sugeriram que os inibidores de mTOR podem ser úteis na doença de Alzheimer, mas apenas nos estágios iniciais [194, 195]. Além disso, a rapamicina e o everolimus são mais eficazes na prevenção do câncer do que no tratamento. Eles também podem ser úteis no tratamento da osteoporose, embora não de um quadril quebrado após uma fratura osteoporótica. Rapalogs podem retardar a aterosclerose, prevenindo assim o infarto do miocárdio, mas é improvável que ajudem a reverter um infarto. Em outras palavras, os medicamentos antienvelhecimento prolongam o período de saúde (Figura 3) e são mais eficazes antes que doenças evidentes causem danos aos órgãos e perda de função.

Então, é tarde demais para tomar rapamicina quando o envelhecimento atinge um estágio insalubre? Na verdade, não é tarde demais. Mesmo que uma ou algumas doenças relacionadas à idade tornem o envelhecimento insalubre, outras doenças potenciais ainda estão em estágios pré-doença, e os medicamentos antienvelhecimento podem retardar seu desenvolvimento. E eles podem retardar a progressão de doenças evidentes existentes.

Além da rapamicina/everolimus, a fórmula antienvelhecimento metformina, aspirina, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina e inibidores da PDE5, cada um dos quais pode prevenir ou tratar mais de uma doença relacionada à idade [159]. Observe que menciono apenas medicamentos clinicamente aprovados porque eles podem ser usados ​​agora. Mais tarde, talvez, possamos considerar a extensão da vida através do uso de baixas doses de pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] e inibidores de MEK [200, 201], lítio [201, 202], bem como rapalogs da próxima geração.

Atualmente, não há consenso em torno dos marcadores de curto prazo dos efeitos antienvelhecimento. Portanto, os ensaios de rapamicina devem se concentrar em seus potenciais efeitos colaterais, e não nos efeitos antienvelhecimento. Devemos ter certeza de que a terapia é segura. No futuro, o tratamento deve ser conduzido como um estudo de fase I/II ao longo da vida, com aumento da dose de rapamicina/everolimus até que os efeitos colaterais sejam alcançados em um paciente individual. A dose ideal adaptada (ver Figura 2) deve ser determinada individualmente para cada paciente e pode variar muito.

Figura 3. Efeitos dos medicamentos padrão e antienvelhecimento na saúde e na expectativa de vida. (A) A relação entre saúde e expectativa de vida. O envelhecimento é a soma de todas as doenças relacionadas à idade, pré-doenças e pré-pré-doenças. Antes que as doenças evidentes relacionadas à idade se tornem aparentes, há um período de envelhecimento aparentemente saudável (o chamado envelhecimento saudável). A partir da idade adulta, as pré-pré-doenças progridem para as pré-doenças e depois para as doenças manifestas. A menos que seja tratado com a prática médica padrão moderna, o estágio da doença é relativamente breve. De (A) a (B) O tratamento médico padrão geralmente é iniciado quando doenças manifestas são diagnosticadas. A medicina padrão prolonga o tempo de vida principalmente prevenindo a morte por doenças, estendendo assim a fase "não saudável" da vida, especialmente os estágios terminais das doenças, caracterizados por danos nos órgãos, falência e perda de funções. A medicina padrão prolonga a vida útil. De (B) a (C) A medicina antienvelhecimento é mais eficaz na fase de pré-doenças e fases iniciais de doenças, caracterizadas por funções aumentadas antes que ocorram complicações e danos aos órgãos. Em estágios terminais de doenças mortais, a terapia antienvelhecimento pode não ser útil. Assim, a medicina antienvelhecimento aumenta tanto o tempo de saúde quanto o tempo de vida. A medicina antienvelhecimento e a medicina padrão são aditivas quando o envelhecimento se torna insalubre. O esquema é simplificado porque, na realidade, as doenças relacionadas à idade começam em diferentes idades (presbiopia x sarcopenia), progridem em ritmos diferentes (aterosclerose x câncer), e a maioria não é letal, e algumas são bem tratadas (catarata). Portanto, healthspan é uma abstração.

As doses e frequências devem ser limitadas pelos efeitos colaterais: estomatite/mucosite, anemia, trombopenia, leucopenia, edema e pneumonite. Para ser seguro, mesmo hiperglicemia leve deve ser evitada ou atenuada com metformina. O tratamento deve durar toda a vida, a menos que seja descontinuado devido a efeitos colaterais.

A automedicação (mesmo pelos próprios médicos) deve ser evitada e fortemente desencorajada. Em vez disso, precisamos de clínicas antienvelhecimento que implementem toda a receita antienvelhecimento, incluindo uma dieta complementar com baixo teor de carboidratos e mudanças no estilo de vida. Os níveis sanguíneos de rapamicina devem ser medidos, pois a concentração de rapamicina no sangue varia muito entre os indivíduos que tomam a mesma dose. As doses de rapamicina devem ser adaptadas: dosagem e horários personalizados. Não faltam potenciais pacientes que infelizmente já se automedicam com rapamicina, mas faltam médicos para tratá-los. Felizmente, um protótipo de clínica já funciona nos EUA, demonstrando que é viável do ponto de vista regulatório (ver prática de Alan Green, Little Neck, NY). Não podemos esperar pelos resultados dos outros se quisermos viver mais e com mais saúde. A hora é agora.

Isenção de responsabilidade

Este artigo é dirigido a cientistas clínicos e médicos. Destina-se apenas para fins informativos e educacionais. Médicos interessados ​​neste tópico podem enviar um e-mail para o autor em

Blagosklonny@rapalogs.com

CONFLITOS DE INTERESSE

O autor declara que não há conflito de interesse.