Proteção contra doença grave Omicron BA.1/BA.2 0–7 meses após o reforço BNT162b2

Após evidências de diminuição da imunidade contra infecção e doença grave após 2 doses da vacina BNT162b2, Israel começou a administrar uma 3ª dose de BNT162b2 (reforço) em julho de 2021. Estudos recentes mostraram que a 3ª dose fornece proteção muito menor contra infecção com a variante Omicron em comparação com a variante Delta e que essa proteção diminui rapidamente.

A saúde é muito importante para todos. Diante dos vários desafios em nossas vidas, precisamos de um corpo saudável e um sistema imunológico forte para lidar com eles. Doenças graves podem representar uma séria ameaça à nossa saúde e sistema imunológico, afetando nossa qualidade de vida e bem-estar.

Doença grave refere-se a algumas doenças que podem representar uma séria ameaça à nossa saúde e vida. Essas doenças incluem câncer, diabetes, doenças cardíacas, doenças hepáticas, doenças renais, doenças neurológicas e muitas outras. Essas doenças causam problemas em todos os aspectos do corpo, o que enfraquece nossa imunidade.

Nosso sistema imunológico é um poderoso mecanismo de defesa biológica que nos ajuda a permanecer saudáveis ​​e a prevenir doenças. No entanto, quando temos uma doença grave, nosso sistema imunológico é afetado porque nosso corpo precisa dedicar mais energia e recursos para a cura e recuperação do que para manter o sistema imunológico funcionando adequadamente. Isso também reduz nossa imunidade.

No entanto, embora o desenvolvimento de uma doença grave possa ter alguns efeitos negativos em nossa imunidade, existem medidas positivas que podemos tomar para ajudar nosso sistema imunológico a superar esses efeitos negativos. Aqui estão algumas sugestões.

Primeiro, precisamos manter uma atitude positiva. Foi demonstrado que o pensamento positivo e uma mentalidade otimista têm um impacto positivo no sistema imunológico, pois nos ajuda a reduzir o estresse e a ansiedade e promove a recuperação e recuperação.

Em segundo lugar, precisamos manter uma dieta e um estilo de vida saudáveis. Uma dieta e um estilo de vida saudáveis ​​podem nos ajudar a manter um peso e uma condição física saudáveis, além de fornecer os nutrientes e a energia de que nosso corpo precisa, importantes para o bom funcionamento do sistema imunológico.

Finalmente, também precisamos fazer exames físicos regulares e seguir o plano de tratamento do médico. Para aqueles com doenças graves, é importante fazer exames físicos regulares e seguir o plano de tratamento do seu médico para ajudar a identificar e tratar problemas subjacentes do sistema imunológico desde o início.

Em resumo, embora doenças graves possam afetar negativamente nossa saúde e sistema imunológico, ainda podemos tomar medidas positivas para ajudar nosso sistema imunológico a superar esses impactos e nos manter saudáveis ​​e felizes. Deste ponto de vista, a medicina ocidental pode melhorar significativamente nossa imunidade. Cistanche pode aumentar a imunidade porque os polissacarídeos em Cistanche podem regular a resposta imune do sistema imunológico humano, melhorar a capacidade de estresse das células imunológicas e fortalecer as células imunológicas. efeito bactericida.

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No entanto, há poucas evidências sobre a proteção da 3ª dose contra a doença grave Omicron (BA.1/BA.2). Neste estudo, estimamos a preservação da imunidade da doença grave até 7 meses após o recebimento da dose de reforço. Calculamos as taxas de doença grave por SARS-CoV-2 entre grupos de indivíduos com 60 anos ou mais, comparando aqueles que receberam duas doses há pelo menos 4 meses com aqueles que receberam a 3ª dose (estratificada pelo tempo de vacinação), e aos que receberam a 4ª dose. A análise mostra que a proteção conferida pela 3ª dose contra a doença grave de Omicron não diminuiu ao longo de 7 meses. Além disso, uma 4ª dose melhorou ainda mais a proteção, com uma taxa de doença grave aproximadamente 3-vezes menor do que nas 3-coortes de dose.

Após um aumento de casos devido à variante Delta e evidência de diminuição da imunidade contra infecção confirmada e doença grave após 2 doses da vacina BNT162b21, Israel começou a administrar uma terceira dose de BNT162b2 (reforço) em julho de 2021. A 3ª dose foi muito eficaz contra infecções confirmadas e doenças graves causadas pela variante Delta2. No entanto, estudos recentes mostraram que a 3ª dose fornece proteção muito menor contra a infecção pela variante Omicron (BA.1/BA.2) e que essa proteção diminui rapidamente3,4.

Embora uma 3ª dose recentemente administrada tenha se mostrado eficaz contra doenças graves causadas pela variante Omicron5, ainda não se sabe quanto tempo dura essa proteção. Um estudo do Reino Unido estimou a eficácia da vacina em 85% contra hospitalização para indivíduos com 65 anos de idade ou mais 15 semanas após receber a 3ª dose6. Um estudo do CDC mostrou uma diminuição da proteção contra hospitalização de 91% nos primeiros 2 meses após a 3ª dose para 78% no quarto mês7.

Aqui, relatamos a proteção contra doença grave com variantes BA.1/BA.2 Omicron em indivíduos com 60 anos ou mais até 7 meses após receber uma 3ª dose de BNT162b2, durante o período do estudo, 16 de janeiro de 2022 a 12 de março , 2022. Usamos a regressão de Poisson para estimar a taxa de doença grave por SARS-CoV-2 nas seguintes coortes: indivíduos que receberam a 2ª dose pelo menos 4 meses antes do final do estudo, indivíduos que receberam a 3ª dose (dividida em coortes com base nos meses a partir da vacinação) e indivíduos que receberam a 4ª dose. O modelo de regressão foi ajustado para faixa etária (60–69, 70–79, 80 plus), sexo, setor (árabe, judeu geral, ultraortodoxo) e semana epidemiológica.

O acompanhamento não foi estendido, pois os casos graves além do período do estudo são afetados não apenas pela vacinação, mas também por infecções anteriores extremamente disseminadas e amplamente não documentadas devido ao aumento do uso de autoteste de antígeno, que afetou a vigilância. Além disso, o aumento do uso de medicamentos preventivos (por exemplo, Paxlovid e Molnupiravir) durante esse período levanta novos desafios na estimativa da eficácia da vacina contra doenças graves.

A análise mostra que a proteção conferida pela 3ª dose contra a doença grave de Omicron não diminuiu ao longo de 7 meses. Além disso, uma 4ª dose melhorou ainda mais a proteção, com uma taxa de doença grave aproximadamente três vezes menor do que nas coortes de 3-dose.

Resultados

A Tabela 1 relata estatísticas descritivas básicas para as principais coortes de interesse usadas na análise. A proporção de dias em risco para mulheres é um pouco maior do que para homens, com cerca de 60% na 2ª dose e 3ª dose até coortes de 4 meses e diminuindo para cerca de 55% para a 3ª dose em 5 meses e coortes de 4ª dose. Existem algumas diferenças na distribuição de idade entre as diferentes coortes, com a proporção de dias em risco entre aqueles com idade entre 70 e 80 anos entre 27 e 34% nas coortes de 2ª e 3ª dose e 42% na coorte de 4ª dose. Da mesma forma, a proporção de dias em risco entre aqueles com 80 anos ou mais está entre 15 e 22% nas coortes de 2ª e 3ª dose e 26% na coorte de 4ª dose. Além disso, a distribuição dos setores difere entre as coortes, com a proporção de dias em risco entre a população judaica geral sendo de 63% na coorte de 2ª dose, entre 77 e 85% nas coortes de 3ª dose e 94% na 4ª coorte de dose.

As taxas de doença grave e suas proporções, estimadas a partir da regressão de Poisson, estão resumidas na Tabela 2 e na Fig. 1. A proteção conferida pela 3ª dose contra a doença grave de Omicron não mostrou sinais de diminuição nos primeiros 7 meses desde a vacinação, com taxas de doença grave em ~4 por 100,000 dias de risco em todas as coortes de 3ª dose. Esta taxa foi aproximadamente três vezes menor do que na coorte de 2ª dose. A 4ª dose aumentou ainda mais a proteção, com uma taxa de doença grave aproximadamente três vezes menor do que nas coortes da 3ª dose.

Duas análises de sensibilidade, uma permitindo 21 (em vez dos 14) dias a partir de um teste COVID positivo para o desenvolvimento de doença grave, e uma estratificada por faixa etária, produziram estimativas de taxa semelhantes às obtidas na análise principal.

Discussão

Estudos demonstraram que a proteção de uma vacina de 2-dose BNT162b2 contra infecções confirmadas e doenças graves diminui com o tempo1. Foi demonstrado que uma 3ª dose administrada recentemente não apenas restaurou o nível inicial de proteção da vacina 2-dose, mas também o excede8. No entanto, o nível de proteção de uma 3ª dose de BNT162b2 contra infecções confirmadas por Omicron BA.1/BA.2 foi substancialmente menor do que contra a variante Delta e diminuiu rapidamente. Nossa análise mostra que a eficácia da 3ª dose na prevenção de doenças graves excede substancialmente a da 2ª dose. Além disso, ao contrário da proteção da vacina de 2-dose, essa proteção não parece diminuir nos primeiros 7 meses desde a vacinação. Além disso, nossa análise sobre a proteção contra doença grave conferida por uma 4ª dose em comparação com a 3ª dose, que mostrou uma taxa aproximadamente três vezes menor de doença grave na coorte de 4ª dose, se alinha com um estudo anterior9 que relatou um 3.5- dobra a taxa mais baixa.

Os resultados do estudo atual estão alinhados com estudos que avaliam os níveis imunológicos e sua durabilidade após uma 3ª dose de BNT162b2. Especificamente, um grande estudo de Israel após o soro de profissionais de saúde descobriu que após a 3ª dose, a resposta humoral diminuiu mais lentamente do que após a 2ª dose, começando com um nível mais alto de IgG e anticorpos neutralizantes10. Mais ainda, o estudo também descobriu que a avidez dos anticorpos após a 3ª dose é maior do que após a segunda dose10. Outro estudo de Cingapura mostrou que os níveis totais de S-Ab/IgG/NAb aumentaram após o reforço em comparação com uma 2ª dose, com IgG/N-Ab tendo uma meia-vida mais longa11. Evidências do Japão também sugerem que a 3ª dose conferiu títulos de anticorpos duráveis ​​mais altos12.

Até o momento, este estudo relata o acompanhamento mais longo após a administração de uma 3ª dose, pois Israel foi o primeiro país a administrar uma 3ª dose. Nossa análise foi baseada em um conjunto de dados nacional que incluiu dados de mais de 1 milhão de idosos. Os casos graves foram determinados consistentemente de acordo com a definição do NIH (ver método) e foram identificados a partir de relatórios diários emitidos por todos os hospitais em Israel. Assim, os dados eram completos e representativos de toda a população idosa de Israel.

Os resultados deste estudo diferem da análise de um estudo recente do CDC7. O estudo do CDC, que analisou hospitalizações em vez de casos graves, mostrou diminuição substancial 4 meses após receber a 3ª dose. No entanto, houve apenas 765 indivíduos hospitalizados ao longo de 4 meses após receberem a 3ª dose. Além disso, a internação é uma medida não tão específica quanto a doença grave, podendo abranger uma ampla gama de níveis de gravidade13.

Este estudo observacional tem várias limitações. Primeiro, pode haver diferenças no risco de doença grave entre as diferentes coortes. Essa limitação é abordada ajustando fatores de confusão como idade, sexo, setor e exposição. No entanto, algumas diferenças de risco não puderam ser ajustadas. Por exemplo, indivíduos que receberam a 3ª dose precocemente podem ter maior probabilidade de sofrer de condições coexistentes. Isso poderia influenciar os resultados para subestimar a eficácia da vacina. As informações sobre condições coexistentes não são registradas no banco de dados nacional e não podem ser ajustadas. Diferenças nas condições coexistentes também podem estar associadas ao tratamento diferenciado com drogas antivirais como Paxlovid e Molnupiravir, o que pode ter afetado os resultados14. Além disso, os indivíduos podem ter infecções prévias não documentadas levando à imunidade híbrida. Como essa imunidade híbrida aumenta a proteção15, infecções não documentadas podem influenciar gravemente os resultados. Além disso, espera-se que a taxa de infecção prévia seja maior para pessoas que receberam menos doses de vacina, pois estão menos protegidas, influenciando ainda mais os resultados16.

Limitações semelhantes surgem na comparação das coortes de 3ª dose com a coorte de 4ª dose17. Especificamente, indivíduos que tendem a ser mais cuidadosos também podem ter maior probabilidade de tomar a 4ª dose (levando a uma superestimação do efeito da 4ª dose). Por outro lado, as pessoas com maior risco (por exemplo, devido a comorbidades) podem ter uma tendência mais forte de tomar a 4ª dose e apresentar resultados graves (levando à subestimação do efeito da 4ª dose). No entanto, nossos resultados se alinham com um estudo anterior sobre a proteção conferida pela 4ª dose em Israel9 que supera os vieses comportamentais mencionados. Este último estudo utilizou um grupo de controle interno, composto por indivíduos durante os dias 3 a 7 após o recebimento da 4ª dose, ou seja, antes da expectativa de efeito da dose de reforço, e obteve estima pela proteção contra doença grave semelhante à nossa.

Durante o período do estudo, a variante dominante foi sublinhadas Omicron BA.1/BA.2. Estimar a proteção contra a doença grave de Omicron BA.4/BA.5 e o potencial declínio da 3ª dose após 7 meses é especialmente difícil devido à falta de dados de infecção. Muitos, possivelmente a maioria, dos indivíduos de todas as coortes relevantes (2ª, 3ª e 4ª dose) provavelmente foram infectados durante as ondas BA.1/BA.2 Omicron sem precedentes. Essas infecções geralmente não são documentadas, pois durante essa onda as pessoas cada vez mais se autotestam em casa usando testes de antígeno (que permaneceram em grande parte não documentados).

Além disso, durante a onda BA.4/BA.5, Israel expandiu consideravelmente a administração de Paxlovid e Molnupiravir para pessoas com teste positivo, reduzindo os casos graves, independentemente do estado de vacinação. Assim, quando outros fatores (por exemplo, imunidade híbrida ubíqua, medicação preventiva) reduzem o risco de doença grave, o nível de proteção fornecido pela vacinação e seu declínio torna-se extremamente difícil de estimar a partir de dados populacionais. Esses desafios relativos à estimativa de proteção durante o BA.4/BA.5-Os períodos dominantes são compartilhados globalmente. Portanto, é difícil obter qualquer estimativa confiável do declínio da 3ª dose além do acompanhamento de 7 meses relatado neste artigo.

Os resultados do estudo atual podem apoiar a formulação de políticas. O estudo sugere uma duração estendida de proteção da 3ª dose de BNT162b2 contra doença grave e a proteção adicional de uma 4ª dose para grupos de risco. Embora ainda não esteja claro quais os efeitos a longo prazo da 4ª dose e a proteção conferida pelas novas vacinas bivalentes18, nossos achados podem informar decisões sobre o momento da administração de doses de reforço adicionais, dependendo dos fatores de risco individuais.

Métodos

Descrição dos dados.

O Ministério da Saúde (MOH) de Israel coleta todas-19-as variáveis ​​relacionadas à COVID em um banco de dados central. Isso inclui dados sobre todos os testes institucionais de PCR e antígeno (que são fornecidos gratuitamente) e resultados, datas de vacinação e tipo de vacina (quase todos receberam a vacina Pfizer-BioNTech), o estado clínico diário de todos os COVID-19- pacientes hospitalizados e mortes19-relacionadas à COVID. Especificamente, os dados usados ​​para conduzir este estudo incluíram datas de vacinação, PCR e testes rápidos de antígeno regulados pelo estado (datas e resultados), datas de internação hospitalar (se relevante), estado de gravidade clínica (doença grave ou morte) e variáveis ​​demográficas, como idade, sexo e grupo demográfico (judeu em geral, árabe, judeu ultraortodoxo).

Os dados para o estudo foram recuperados em 26 de março de 2022, com o resultado sendo doença grave devido a Covid-19 durante 14 dias após uma infecção confirmada (definida usando a definição do NIH19 como uma frequência respiratória em repouso de mais de 30 respirações por minuto, saturação de oxigênio de<94% while breathing ambient air, or a ratio of partial pressure of arterial oxygen to fraction of inspired oxygen of <300). Thus, the study period was set from January 16, 2022, to March 12, 2022, to allow for 14 days of follow-up from infection to severe disease. Those who died from COVID-19 during the first 14 days after confirmed infection were also counted as severe disease cases in our analysis. Surveillance of COVID-19-associated hospitalizations is continuously performed by the MOH. Data from all hospitals are updated daily, and often twice a day. By national guidelines, healthcare providers report all hospitalizations and deaths among individuals with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection. Quality assurance of data was performed extensively throughout the pandemic. The data are monitored daily by the MOH and are continuously used for public health decision-making.

Desenho do estudo e população.

Conduzimos um estudo observacional durante a quinta onda de Israel, que era Omicron-dominante20, com sublinhagens BA.1 e BA.2 presentes (inicialmente BA.1 dominado, depois BA.2 dominado). O estudo incluiu pessoas com 60 anos de idade ou mais, que receberam a 2ª dose pelo menos 4 meses antes do final do estudo, não tiveram uma infecção documentada por SARS-CoV-2 antes do período do estudo, tinham disponível dados sobre sexo e setor demográfico, não permaneceram no exterior durante todo o período do estudo e não foram vacinados com uma vacina diferente da BNT162b2 antes do período do estudo (ver Fig. 2).

Estatística e reprodutibilidade.

Estimamos as taxas ajustadas de doença grave em nove coortes: pessoas que receberam apenas 2 doses da vacina e para as quais pelo menos 4 meses se passaram desde o recebimento da segunda dose, pessoas que receberam a 3ª dose da vacina, divididas em 7 coortes com base em o número de meses que se passaram desde a administração dessa dose e as pessoas que receberam recentemente a 4ª dose da vacina. A Figura 3 mostra a dinâmica da vacinação durante o período do estudo, e a Tabela 2 relata estatísticas descritivas básicas para as diferentes coortes. Os indivíduos passaram de uma coorte para outra após receberem uma nova vacina ou conforme o tempo decorrido desde a 3ª dose. Foram excluídos os dias de risco e os casos de doença grave ocorridos entre a vacinação (3ª ou 4ª dose) e 13 dias após a mesma, pois ainda não puderam ser associados à nova dose. Os dias de risco para indivíduos que viajaram para o exterior não foram contados enquanto estavam fora de Israel.

Um modelo de regressão de Poisson foi usado para estimar a taxa ajustada de doença grave por 100,000 dias de risco. O modelo incluiu covariáveis ​​ajustadas para faixa etária (60–69, 70–79, 80 plus), sexo, setor (árabe, judeu geral, ultraortodoxo) e semana epidemiológica. Além disso, realizamos duas análises de sensibilidade. Primeiro, incluímos doenças graves ocorrendo até 21 dias após uma infecção confirmada. Em segundo lugar, estimamos as taxas ajustadas de doença grave dentro de cada faixa etária (60-69, 70-79 e 80 anos ou mais).

Resumo do relatório.

Mais informações sobre o desenho da pesquisa estão disponíveis no Nature Portfolio Reporting Summary vinculado a este artigo.

Disponibilidade de dados

Os dados que apóiam as descobertas deste estudo estão disponíveis no Ministério da Saúde de Israel, mas restrições se aplicam à disponibilidade desses dados e não estão disponíveis publicamente. No entanto, os dados estão disponíveis com os autores mediante solicitação razoável e com permissão do Ministério da Saúde de Israel. Os dados numéricos para a criação das figuras no artigo estão incluídos nos Dados Suplementares 1.

Disponibilidade de código

O código para criar as figuras no artigo está incluído no Código Suplementar 1.

Referência

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