Promovendo o desenvolvimento sadio de bebês prematuros em nome da neurociência do desenvolvimento: além do suporte avançado de vida e da neuroproteção

para mais informações:ali.ma@wecistanche.com

Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c,Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a,Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a,Shinji Saitoh a

a Departamento de Pediatria e Neonatologia, Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade da Cidade de Nagoya, Nagoya, 467-8601, Japão

b Departamento de Pediatria e Saúde Infantil, Escola de Medicina da Universidade Kurume, Fukuoka, 830- 0011, Japão

c Departamento de Pediatria, Hospital Nacional da Universidade Cheng Kung, Faculdade de Medicina, Universidade Nacional de Cheng-Kung, Tainan, 70403, Taiwan

Recebido em 3 de outubro de 2020; aceito em 30 de outubro de 2020

Disponível on-line em 5 de dezembro de 2020

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Apesar do aumento das oportunidades de sobrevivência para bebês extremamente prematuros, seus resultados cognitivos de longo prazo permanecem ruins, com maior incidência de deficiências cognitivas na infância e oportunidades reduzidas de frequentar o ensino superior na idade adulta jovem em comparação com seus pares nascidos a termo. Dado que uma fração considerável de prematuros desenvolve deficiências cognitivas mesmo sem eventos sentinela aparentes ao nascimento e lesões cerebrais na ressonância magnética avaliadas em idade equivalente a termo, estratégias futuras para melhorar o resultado podem precisar abordar a disfunção cerebral, que não pode ser explicada pela compreensão clássica da cascata de lesão desencadeada pela hipóxia-isquemia ao redor do nascimento. Os cuidados de desenvolvimento têm sido propostos para minimizar os prejuízos do neurodesenvolvimento relacionados ao nascimento prematuro. No entanto, consideráveis ​​modos de cuidado, ambientes e procedimentos fornecidos pelo cuidado de desenvolvimento do estilo atual parecem oferecer pouco benefício para o bom desenvolvimento dos bebês. Embora seja óbvio que o suporte avançado de vida eneuroprotetortratamentos ficam muito aquém de compensar o fardo do parto prematuro, os pesquisadores precisam fazer mais esforços para preencher a lacuna de conhecimento sobre a função cerebral de fetos e recém-nascidos antes

1. O que as técnicas modernas de suporte à vida e tratamentos neuroprotetores deixam para trás

De acordo com um estudo do registro nacional de centros de terapia intensiva neonatal terciários japoneses, durante o período entre 2003 e 2007, 41,6% dos recém-nascidos prematuros extremos nascidos com idade gestacional de 22 e 23 semanas receberam alta hospitalar, o que melhorou para 67,8 por cento no período entre 2008 e 2012.1 Em contraste com o aumento da

oportunidades de vida para esses bebês vulneráveis, seus resultados de neurodesenvolvimento são geralmente ruins, com 36,5 por cento dos sobreviventes com desenvolvimento moderado a grave.neuro- deficiências de desenvolvimento para o período entre 2003 e 2007, que permaneceu inalterada em 34,9% para o período entre 2008 e 2012.1 Estudos de acompanhamento de longo prazo de bebês de muito baixo peso ao nascer demonstraram oportunidades significativamente menores desses bebês para frequentar o ensino superior em crianças pequenas. na idade adulta do que seus pares com peso normal ao nascer,2 destacando a presença de uma enorme lacuna entre a sobrevivência e os resultados funcionais de longo prazo de bebês prematuros.

2. Lesões cerebrais sutis e deficiências cognitivas

Estudos de imagem nas décadas anteriores exploraram eventos a montante e condições clínicas responsáveis ​​por deficiências do neurodesenvolvimento de bebês prematuros usando ultrassonografia e ressonância magnética (RM).3 Esses estudos encontraram relações robustas entre lesões cerebrais destrutivas, como hemorragia intraventricular - ragia e leucomalácia periventricular, eneuro- resultados de desenvolvimento. No entanto, além de pobreneuroresultados de desenvolvimento relatados em bebês muito prematuros,4e6 estudos recentes sugeriram que mesmo bebês prematuros tardios (nascidos entre 34 e 36 semanas de gestação) que raramente desenvolvem lesão cerebral destrutiva têm risco aumentado de desenvolver disfunções cognitivas mais altas, como transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, autismo distúrbios do espectro e dificuldades de aprendizagem.7 Esses achados sugerem que a disfunção cognitiva relacionada ao nascimento prematuro é um continuum de lesão cerebral grave em prematuros extremos a lesão mais sutil em prematuros tardios. De fato, a intensidade do sinal sutil, mas anormal na RM da cabeça tem sido associada a resultados adversos no desenvolvimento neurológico de bebês prematuros na primeira infância e na idade escolar; escalas compostas de avaliação de ressonância magnética, que incorporaram esses achados qualitativos sutis, agora foram estabelecidas como uma ferramenta padrão para estimar os resultados cognitivos de bebês prematuros.8,9 Para melhorar ainda mais os resultados cognitivos de bebês prematuros, o foco das investigações clínicas pode ser necessário deve ser direcionado da prevenção de lesão cerebral destrutiva para aquela de lesão cerebral relativamente mais sutil.

3. Disfunção cerebral sem lesão: o que não pode ser explicado pela cascata de lesão clássica

Conforme descrito acima, é provável que lesões e disfunções cerebrais se desenvolvam mesmo na ausência de eventos sentinela. Consistente com essa hipótese, um grande estudo de coorte prospectivo realizado no Reino Unido demonstrou que recém-nascidos que necessitaram de alguma forma de reanimação, mas não foram internados em centros de terapia intensiva neonatais, apresentavam maior risco de desenvolver deficiências cognitivas aos 8 anos de idade. razão de chances, 1,65; intervalo de confiança de 95%, 1,13 e 2,43).10 Estudos mais recentes sugeriram ainda a importância de levar em conta outras variáveis ​​independentes do que as causas "clássicas" de lesão e disfunção cerebral. Kim e colegas investigaram a relação entre a idade gestacional ao nascer e o desempenho escolar em matemática e leitura aos 8 anos e descobriram que uma idade gestacional maior estava consistentemente associada a um desempenho mais alto na faixa de 36 a 41 semanas.10 Nosso Um estudo clínico em 189 recém-nascidos prematuros e a termo sugeriu que, em uma fração considerável de regiões do cérebro, incluindo o corpo caloso e o cerebelo, o tamanho regional do cérebro avaliado por RM foi predominantemente determinado pela idade gestacional ao nascimento, e não pela idade pós-concepcional ao nascimento. Exames de ressonância magnética e estado nutricional após o nascimento, sugerindo que o crescimento cerebral após o nascimento prematuro foi consideravelmente restrito ou mesmo insignificante em comparação com o in utero.11 Considerando que essa tendência foi consistentemente observada para prematuros extremos e bebês relativamente mais maduros, a influência do crescimento a restrição do cérebro regional pode precisar ser considerada para um amplo espectro de bebês prematuros.

Além do suporte trófico para o crescimento cerebral, a dor e o estresse têm sido cada vez mais reconhecidos como outra variável independente potencial de estrutura cerebral modificada e resultados cognitivos de bebês prematuros. Miller e colegas relataram que bebês prematuros que experimentaram procedimentos relativamente mais dolorosos tinham uma microestrutura de substância branca menos complexa em comparação com seus pares, quando seus cérebros foram avaliados usando a imagem do tensor de difusão.12,13 Esses estudos destacaram que o regime terapêutico visava simplesmente a redução da hipóxia - isquemia e outros eventos estressantes podem não ser suficientes para melhorar as deficiências cognitivas de bebês prematuros. Pode ser necessário prestar mais atenção para incorporar novas variáveis ​​independentes deneurodesenvolvimentodeficiências, como desnutrição, dor e estresse, ambiente e ritmos circadianos.

4. Estratégia atual para promover o desenvolvimento neurológico em prematuros

Para melhorar o resultado de recém-nascidos de alto risco, um conjunto de práticas de cuidados clínicos, ou cuidados de desenvolvimento, foi proposto a partir da década de 1990.14 Durante a fase preliminar de cuidados de desenvolvimento, os médicos tentaram fornecer recém-nascidos hospitalizados centros de cuidados com um ambiente que mimetiza as condições intra-uterinas.15,16 Dentro do útero, oxigênio e outros substratos de energia são fornecidos através da placenta.17 No entanto, os fetos humanos podem usar apenas uma quantidade limitada de oxigênio porque o oxigênio parcial a tensão do sangue arterial fetal normalmente permanece em menos de 25 mmHg.18 Seria relevante que a função cerebral fetal fosse atenuada para igualar a oferta de oxigênio extremamente baixa, cujo nível é ainda menor em comparação com o de recém-nascidos. 19 O ambiente intrauterino é quente, macio, escuro e calmo, com ruídos limitados dos batimentos cardíacos maternos e do fluxo sanguíneo pelos grandes vasos, que se acreditava ser um ambiente ideal para acomodar bebês prematuros.15,16 Além do ambiente quente e úmido dentro da incubadora, os bebês prematuros foram colocados em posição de flexão usando colchões de posicionamento e ferramentas de aninhamento/posicionamento. controlado para que o nível de ruído ambiente não excedesse 45 db (ou seja, semelhante ao nível de uma biblioteca silenciosa de 40 db, mas menor do que a conversação normal em 60 db),21 conforme recomendado pela Academia Americana de Pediatria.22 Com base na ausência de secreção diurna espontânea de melatonina da glândula pineal de fetos e recém-nascidos antes de 12 semanas de vida (e subsequente ausência de ciclos diurnos em variáveis ​​fisiológicas e padrões de atividade),23,24 centros de atendimento nas décadas de 1980 e 1990; a luminosidade ambiente dentro da incubadora era normalmente mantida abaixo de 5 Lux.25 Als e colegas aplicaram um conjunto cuidadosamente escolhido de práticas de cuidados de desenvolvimento, ou o Programa de Avaliação e Cuidados de Desenvolvimento Individualizados para Recém-nascidos (NID- CAP), a 38 bebês de muito baixo peso ao nascer , o que resultou em menor duração da ventilação mecânica [63,8 (72,9) dias vs. 28,3 (23,3) dias; média (desvio padrão)], um melhor ganho de peso corporal diário [20 (6) g vs. 24 (7) g], uma permanência hospitalar mais curta [151 (120) dias vs. 87 (26) dias] e uma melhor índice de desenvolvimento aos 9 meses de idade pós-concepcional [94 (23) vs. 118 (17)].14 Apesar do efeito dramático do NIDCAP que foi demonstrado em estudos preliminares, estudos mais recentes com populações de estudo suficientemente grandes e desfechos confiáveis ​​de longo -prazoneurodesenvolvimentoresultados não confirmaram seu benefício em melhorar o resultado de bebês prematuros.26 Na última revisão sistemática e meta-análise do NIDCAP para bebês prematuros, Ohlsson e Jacobs não encontraram nenhuma evidência para apoiar o benefício da intervenção para melhorar a curto prazo resultados médicos e resultados de neurodesenvolvimento de longo prazo. Os autores concluíram que a implementação do cuidado em sua forma atual como cuidado padrão não é recomendada em prematuros, considerando o recurso, mão de obra e gastos para implementar e manter o NIDCAP, bem como a falta de suporte de evidências.

5. Lacunas entre a imagem clínica dos prematuros e quem eles realmente são

Pode parecer contra-intuitivo que uma estratégia avançada para bebês prematuros que lhes proporcione um ambiente calmo, natural e livre de estresse não tenha sido associada a melhores resultados a longo prazo de bebês afetados em comparação com os cuidados convencionais. No entanto, os recentes avanços no desenvolvimentoneurociênciadestacaram a presença de uma lacuna na compreensão da vida intrauterina do feto, na qual se baseia o cuidado desenvolvimental.

5.1. Entrada auditiva

Na década de 1980s, Vince e colegas realizaram uma série de experimentos usando ovelhas grávidas para investigar a quantidade de entrada auditiva fornecida ao feto. O som da voz da mãe avaliado com hidrofone dentro do saco amniótico foi um pouco mais alto do que o avaliado com microfone ao lado da mãe, enquanto sons produzidos fora da ovelha em níveis semelhantes à conversa normal foram entregues à mãe. feto em um nível pequeno, mas audível.27,28 Esses achados sugerem que o ambiente intrauterino para fetos de cordeiros (e talvez fetos humanos) não é nem monótono, mas é provável que seja equivalente ou pelo menos comparável com o ambiente extrauterino em termos de estímulos sonoros e vocais. Consistente com essa especulação, recém-nascidos podem distinguir a voz de sua mãe da de outros logo após o nascimento.29 Caskey e colegas investigaram o número de palavras ditas a bebês prematuros internados em uma UTIN e descobriram que o número de palavras de adultos 32 semanas após a idade da concepção foi responsável por 12 por cento da variação nas pontuações compostas de linguagem e 20 por cento da variação nas pontuações de comunicação expressiva aos 18 meses de idade pós-concepcional.30 Pineda e colegas descobriram que as pontuações compostas de linguagem avaliadas aos dois anos de idade foram maiores para os prematuros, que foram internados em enfermaria aberta, em comparação com seus pares que foram internados em quarto privado [91,9(11,4) vs. a exposição consistente a estímulos vocais e outros estímulos auditivos pode ser essencial para o desenvolvimento verbal de prematuros. Estamos realizando um estudo prospectivo para investigar se a exposição intermitente de bebês prematuros à voz materna gravada melhora seus resultados verbais e cognitivos.

5.2. Entrada visual e ritmo diurno

Estima-se que a penetração da luz ambiente no feto seja baixa, com pouca probabilidade de arrastar o relógio circadiano fetal.32 Subsequentemente, a glândula pineal fetal não adquire seu ritmo diurno espontâneo na secreção de melatonina.33 No entanto, a melatonina materna atravessa livremente a placenta, o que, juntamente com atividades dominantes diurnas e conversas das mães, podem contribuir para o desenvolvimento de ritmos fetais diurnos na frequência cardíaca e atividade. ritmo diurno no nível sérico de corticosterona que foi arrastado em antifase para o ritmo materno. níveis de cortisol sanguíneo e salivar de recém-nascidos associados ao horário do relógio.

Para responder à pergunta, nosso grupo realizou uma série de estudos que abordaram variáveis ​​de controle dos níveis de cortisol em recém-nascidos. Esses estudos destacaram que os níveis de cortisol sérico provavelmente não serviriam como um marcador substituto do relógio circadiano adrenal devido à influência significativa da dor durante o procedimento na amostragem de sangue no nível de cortisol.37 Além disso, mesmo para amostras de saliva coletadas de forma não invasiva, o momento da amostragem precisa ser cuidadosamente programado, levando em conta o ciclo de alimentação devido à forte influência da alimentação nos níveis de cortisol.38 Estudos anteriores, que não incorporaram essas variáveis ​​independentes cruciais dos níveis de cortisol, podem ser tendenciosos (e, portanto, pouco potente) para detectar ritmos diurnos de recém-nascidos logo após o nascimento. Em seguida, monitoramos cuidadosamente as mudanças temporais nos níveis de cortisol salivar em recém-nascidos que foram hospitalizados em um centro de terapia intensiva neonatal. Subsequentemente, observamos a presença de um ritmo diurno do tipo fetal dos níveis de cortisol, que foi arrastado em antifase ao ritmo do tipo adulto.39 Curiosamente, para recém-nascidos na primeira semana de vida, um segundo, mas relativamente maior pico o nível de cortisol foi observado algumas horas após o nascimento.39 Especulamos que esse pico transitório no cortisol salivar pode ser consequência de um arrastamento no momento do nascimento e que isso pode ter influenciado os achados em estudos anteriores que não encontraram o ritmo diurno em recém-nascidos.

Para bebês hospitalizados em um centro de terapia intensiva neonatal, que recebem iluminação fraca ciclada (por exemplo, 100e200 Lux durante o dia e 10e30 Lux durante a noite), o ritmo diurno do tipo fetal nos níveis de cortisol foi observado mesmo após quatro semanas Em contraste, quando o horário de sono de 1.302 recém-nascidos saudáveis ​​foi investigado, a duração do sono já era dominante no período noturno com um mês de idade, cujo nível dependia do horário de claridade do recém-nascido. quarto e estação de nascimento.41 Esses achados sugerem que os recém-nascidos são capazes de usar as informações dos ciclos de luz diários e sazonais para adquirir um ritmo diurno amadurecido no primeiro mês de vida, embora a iluminação diurna de 100 e 200 Lux apareça insuficiente para promover o processo. Estudos futuros precisam abordar o benefício potencial de ciclos de iluminação relativamente mais claros para recém-nascidos para promover o estabelecimento precoce de padrões de sono dominantes no período noturno. Dado que a duração do sono noturno dos bebês é uma das principais variáveis ​​independentes do sono de suas mães41 e que a duração insuficiente do sono das mães é uma variável independente estabelecida da depressão periparto,42 a melhora no ciclo de luz pode ajudar a acelerar a aquisição de um ciclo de sono amadurecido e ajudam a prevenir a depressão periparto e os suicidios subsequentes e a negligência infantil.