Prevenção da Esclerose Lateral Amiotrófica: insights de doenças neurodegenerativas pré-sintomáticas

Progressos significativos foram feitos na compreensão da fase pré-sintomática da esclerose lateral amiotrófica. Embora muito ainda seja desconhecido, os avanços em outras doenças neurodegenerativas oferecem informações valiosas. De fato, está cada vez mais claro que as síndromes clínicas bem reconhecidas da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, atrofia muscular espinhal e demência frontotemporal também são precedidas por um período pré-sintomático ou prodrômico de duração variável, durante o qual a doença subjacente o processo da doença se desenrola, com alterações compensatórias associadas e perda da redundância inerente do sistema. Os principais insights dessas doenças destacam as oportunidades de descoberta na esclerose lateral amiotrófica. O desenvolvimento de biomarcadores refletindo amiloide e tau levou a uma mudança na definição da doença de Alzheimer com base na histopatologia subjacente inferida. A doença de Parkinson é única entre as doenças neurodegenerativas no número e na diversidade de biomarcadores não genéticos de doença pré-sintomática, principalmente o distúrbio comportamental do sono REM. A doença de Huntington se beneficia da capacidade de prever o momento provável da doença clinicamente manifesta com base na idade e no comprimento da repetição CAG, juntamente com marcadores confiáveis ​​de neuroimagem de atrofia. Ensaios clínicos de atrofia muscular espinhal destacaram o valor transformacional da intervenção terapêutica precoce, e estudos em demência frontotemporal ilustram o papel diferencial de biomarcadores com base no genótipo. Avanços semelhantes na esclerose lateral amiotrófica transformariam nossa compreensão dos principais eventos da patogênese, acelerando assim drasticamente o progresso em direção à prevenção da doença. Decifrar a biologia da esclerose lateral amiotrófica pré-sintomática depende de uma estrutura conceitual clara para definir os estágios iniciais da doença. A esclerose lateral amiotrófica clinicamente manifesta pode surgir abruptamente, especialmente entre aqueles que possuem mutações genéticas associadas à esclerose lateral amiotrófica rapidamente progressiva. No entanto, a doença também pode evoluir de forma mais gradual, revelando um período prodrômico de comprometimento motor leve precedendo a fenoconversão para doença clinicamente manifesta. Da mesma forma, o comprometimento cognitivo e comportamental, quando presente, pode surgir gradualmente, evoluindo por um período prodrômico de comprometimento cognitivo leve ou comprometimento comportamental leve antes da progressão para esclerose lateral amiotrófica. Os biomarcadores são extremamente importantes para o estudo da esclerose lateral amiotrófica pré-sintomática e essenciais para os esforços de intervenção terapêutica antes do surgimento da doença clinicamente manifesta. O uso de biomarcadores não genéticos, no entanto, apresenta desafios relacionados ao aconselhamento, consentimento informado, comunicação de resultados e proteções limitadas oferecidas pela legislação existente. As experiências de testes e aconselhamento genético pré-sintomático e as proteções legais contra a discriminação com base em dados genéticos podem servir como um guia. Com base no que aprendemos - mais amplamente de outras doenças neurodegenerativas pré-sintomáticas e especificamente de portadores de mutações genéticas da esclerose lateral amiotrófica - apresentamos um roteiro para intervenção precoce e talvez até prevenção de doenças para todas as formas de esclerose lateral amiotrófica.

Palavras-chave: neurodegeneração; esclerose lateral amiotrófica (ALS); pré-sintomático; prevenção de doença

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Introdução

Evidências emergentes do estudo de uma série de doenças neurodegenerativas tornaram bastante claro que as síndromes clínicas bem reconhecidas da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência frontotemporal (FTD) e esclerose lateral amiotrófica (ALS) são precedidas por períodos de duração variável durante a qual o processo da doença subjacente está ativo, apesar da ausência de sintomas prodrômicos leves. O mesmo também pode ser verdade para todos, exceto o tipo mais grave de atrofia muscular espinhal (SMA). O impacto dessa compreensão foi profundo, revelando uma disjunção entre a presença da doença nos níveis molecular, celular e de rede versus suas manifestações clínicas, sendo esta última influenciada por uma variedade de processos adaptativos que permitem a tolerância funcional apesar da patologia subjacente. A crescente oportunidade e capacidade de estudar as fases pré-sintomáticas dessas doenças (Fig. 1) aumentou o interesse na possibilidade de que a intervenção terapêutica precoce - ou mesmo a prevenção - possa oferecer a melhor esperança para os milhões predispostos a essas doenças neurodegenerativas devastadoras.

Esse histórico serviu de impulso para o Primeiro Workshop Internacional de ELA Pré-Sintomática (27 de janeiro de 2020, em Miami, Flórida; material suplementar) e no qual este artigo se baseia. Primeiro, revisamos o estado do campo, bem como as experiências e lições compartilhadas pelos participantes que estudam as fases pré-sintomáticas de várias doenças neurodegenerativas e sua relevância para o estudo da ELA pré-sintomática. Em seguida, resumimos nossas recomendações para o estudo das manifestações motoras, cognitivas e comportamentais da ELA precoce; a importância crítica de biomarcadores para este esforço; os desafios do aconselhamento genético e de biomarcadores; as implicações éticas, legais e sociais pertinentes; e considerações para a concepção de ensaios clínicos de intervenção precoce ou prevenção de doenças.

Doenças neurodegenerativas pré-sintomáticas

doença de Alzheimer

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A doença de Alzheimer é o distúrbio neurodegenerativo de início adulto mais comum, com sintomas tipicamente surgindo quando os indivíduos estão em seus setenta e poucos anos. A síndrome clínica da doença de Alzheimer é precedida por um estágio prodrômico, englobado sob a rubrica de comprometimento cognitivo leve (CCL), um rótulo sindrômico que não necessariamente implica a doença de Alzheimer como etiologia subjacente. Por sua vez, o MCI pode ser precedido por uma fase da doença, por vezes referida como pré-MCI1 ou doença de Alzheimer pré-clínica. Há também um interesse crescente no declínio cognitivo subjetivo como um estado de risco que precede o MCI.2–5 A maior parte da doença de Alzheimer é esporádica; mutações genéticas autossômicas dominantes, na proteína precursora amilóide (APP), presenilina-1 (PSEN1) ou presenilina-2 (PSEN2), respondem por 55 por cento dos casos. Essas mutações geralmente causam doença de início precoce (nos 40 e 50 anos) e a penetrância é de 100 por cento. A suscetibilidade à doença de Alzheimer esporádica de início tardio é mediada, pelo menos em parte, pela apolipoproteína-E (APOE) com três formas alélicas: APOE2 (protetora), APOE3 (neutra) e APOE4 (risco aumentado para doença de Alzheimer). Numerosos outros alelos de suscetibilidade conferem um risco pequeno, mas aumentado, de desenvolver a doença de Alzheimer.6 No passado, a 'provável doença de Alzheimer' ou 'demência da doença de Alzheimer' era diagnosticada com base na síndrome clínica típica de deficiências progressivas em dois ou mais domínios cognitivos específicos, incluindo memória, funções executivas, de linguagem e visuoespaciais, resultando em comprometimento da função diária,7 com suporte de neuroimagem e biomarcadores do LCR, quando disponíveis. O MCI, por sua vez, é diagnosticado com base no comprometimento cognitivo objetivo em pelo menos um aspecto da cognição, juntamente com um relato de declínio pelo paciente, informante ou clínico, na ausência de comprometimento funcional significativo.8 Trabalho significativo foi feito para caracterizam as características iniciais da doença de Alzheimer leve, incluindo MCI (e até pré-MCI). A taxa de progressão de cognitivamente intacta para MCI varia entre 3 por cento e 6 por cento ao ano,9 e a taxa de progressão de MCI para demência varia de 5 por cento a 20 por cento ao ano, com a maioria dos estudos sugerindo uma faixa de 10 a 15 por cento.10 As taxas de conversão dependem fortemente da idade; na presença da doença de Alzheimer, biomarcadores, taxas de progressão de 3- e 5-anos podem chegar a 35% e 85%, respectivamente.11 Anteriormente, o diagnóstico de "doença de Alzheimer definitiva" era restrito a aqueles com evidência post-mortem de placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares. Mais recentemente, no entanto, houve uma mudança na conceituação da doença de Alzheimer dentro de uma estrutura ATN [amilóide (A), tau (T) e neurodegeneração (N)], que define a doença com base em A e T e caracteriza a progressão com base em N.12,13 Esse avanço foi facilitado pelo desenvolvimento de biomarcadores que refletem a biologia subjacente da doença de Alzheimer, inicialmente medidas de A e T no LCR, mas mais recentemente ligantes de PET que permitem imagens in vivo de A e T. N é determinado por meio de Medidas de ressonância magnética de atrofia cerebral ou hipometabolismo em PET de fluorodesoxiglicose e, potencialmente, por elevação de CSF ou cadeia leve de neurofilamento (NFL) no sangue.14 De fato, NfL plasmático é elevado 6,8 anos estimados antes do início dos sintomas (EYO) da doença de Alzheimer familiar e trajetórias de NfL entre os portadores de mutação divergem dos portadores sem mutação 16 anos antes do EYO.15 Acima dessa classificação biológica subjacente está o estadiamento por características clínicas que, embora correlacionadas com o estado ATN, são independentes da estrutura biológica.16 A estrutura ATN tem, portanto, levou a uma mudança de paradigma no sentido de conceituar a doença de Alzheimer como uma entidade biológica, em vez de clínico-patológica.12 Extensa pesquisa está em andamento para desenvolver terapias modificadoras da doença, e esta é uma área ativa de investigação, concentrando-se principalmente em A e T como terapêutica alvos.17 Com a disponibilidade de biomarcadores para A, T e N, esses ensaios clínicos estão se tornando cada vez mais sofisticados, usando critérios de biomarcadores para entrada e medidas de resultado. Na verdade, a aprovação acelerada do aducanumabe pela FDA, um anticorpo monoclonal que se liga a formas agregadas de amilóide-b, baseou-se na redução de amilóide, um biomarcador da patologia da doença de Alzheimer, com a suposição de que seria "razoavelmente provável de prever" um benefício clínico. Esta aprovação gerou uma controvérsia significativa, uma vez que o benefício clínico ainda não foi demonstrado.18–20 Embora o rótulo inicial da FDA incluísse uma ampla indicação para a doença de Alzheimer, desde então foi reduzido para incluir pacientes com MCI ou demência leve devido à doença de Alzheimer, refletindo a população de ensaios clínicos. O reconhecimento de apresentações clínicas anteriores da doença de Alzheimer (por exemplo, MCI ou declínio cognitivo subjetivo) retrocedeu o limiar de detecção clínica para permitir a intervenção precoce em ensaios clínicos. Partindo do pressuposto de que o direcionamento terapêutico precoce do processo da doença subjacente é mais provável de ser bem-sucedido, a detecção precoce de características clínicas tornou-se fundamental. Vários ensaios estão em andamento envolvendo participantes que são positivos para amilóide, mas cognitivamente intactos, e esses ensaios modificadores da doença informarão a prevenção potencial da doença de Alzheimer sintomática.21-23

Mal de Parkinson

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A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando 1–2 por cento da população com mais de 65 anos de idade.24 A maior parte da doença de Parkinson é esporádica, mas uma história familiar está presente em 15 por cento dos pacientes. Uma causa genética identificável é encontrada em 7 por cento,25 com mutações em LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA e PINK1 mais comumente implicadas.26 Há um número impressionante e diversidade de marcadores clínicos e biomarcadores da doença de Parkinson inicial, tornando é única entre as doenças neurodegenerativas. A perda olfatória, um dos primeiros marcadores documentados para prever a doença de Parkinson, está associada a um risco relativo 5-vezes de doença/demência de Parkinson com corpos de Lewy.27 A perda olfatória pode começar 20 anos antes da doença clínica de Parkinson. 28 A constipação, embora associada a um risco relativo menor (2,5), talvez tenha uma latência ainda mais longa,28–30 sugerindo que pode ser um fator de risco para doença de Parkinson e um marcador prodrômico. Outras variáveis ​​autonômicas, incluindo disfunção urinária e erétil, também estão associadas à doença de Parkinson, embora com menor risco relativo. A hipotensão ortostática neurogênica confirmada por laboratório tem um risco muito alto, com até 10 por cento dos pacientes afetados fenoconvertendo por ano.31 O comprometimento motor sutil está modestamente associado à doença de Parkinson em exames não especializados (risco relativo=1.9) , com uma associação mais forte se os especialistas clínicos documentarem parkinsonismo sutil (risco relativo=8).32 A perda do transportador de dopamina na imagem está associada a um risco relativo 18-dobra de doença de Parkinson.33 Novos biomarcadores de ressonância magnética e diagnósticos baseados em tecidos (especialmente biópsia de pele e ensaios de semeadura de sinucleína) são promissores. Ao contrário de outras doenças neurodegenerativas, NfL tem menos probabilidade de prever a doença de Parkinson, pois os níveis são, no máximo, apenas modestamente aumentados. No entanto, NfL poderia potencialmente ser usado no diagnóstico diferencial de sinucleinopatia prodrômica, já que doenças neurodegenerativas de progressão mais rápida (por exemplo, atrofia de múltiplos sistemas) têm aumentos robustos em NfL.34 No geral, o mais forte preditor conhecido de doença de Parkinson/demência com corpos de Lewy é o REM distúrbio comportamental do sono. Estudos de longo prazo mostram que 480% dos pacientes com distúrbio comportamental do sono REM eventualmente desenvolvem sinucleinopatia neurodegenerativa (ou seja, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy ou atrofia de múltiplos sistemas).35 Esses biomarcadores clínicos definem a presença de uma síndrome na qual os sintomas/ os sinais da doença são evidentes (doença de Parkinson prodrômica), mas insuficientes para permitir o diagnóstico da doença de Parkinson clínica. Além desse estado prodrômico, a International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) reconhece um estado pré-clínico, no qual a neurodegeneração começou, mas os sinais/sintomas clínicos ainda não surgiram.36 Os estágios pré-clínicos não são atualmente definíveis, porque a maioria dos biomarcadores se torna anormal apenas nos estágios prodrômicos. Conforme observado anteriormente, no entanto, existem pelo menos 16 marcadores clínicos ou biomarcadores prospectivamente estabelecidos de doença prodrômica.29 Como a neurodegeneração relacionada à doença de Parkinson geralmente começa fora das áreas motoras dopaminérgicas (no bulbo/núcleo olfatório, tronco cerebral inferior e sistema autônomo periférico ), a maioria dos marcadores não são motores. Além disso, o estado prodrômico pode ser muito longo; a duração média é de 10 anos e muitos pacientes manifestam sinais sutis de 15 a 20 anos antes do diagnóstico clínico da doença de Parkinson. Os corpos de Lewy e a doença de Parkinson não são mais considerados condições mutuamente exclusivas pelos critérios da SMD37). Critérios de pesquisa para a doença de Parkinson prodrômica foram desenvolvidos pelo MDS.29,36 Como nenhuma terapia neuroprotetora para a doença de Parkinson está disponível atualmente, os critérios são principalmente para fins de pesquisa, especialmente para ajudar a identificar candidatos para ensaios de prevenção de supostos tratamentos neuroprotetores. Esses critérios foram projetados para resolver um problema específico, ou seja, a existência de uma ampla gama de marcadores surpreendentemente variados com forças preditivas muito diferentes. Um classificador ingênuo bayesiano foi usado para estimar a probabilidade prodrômica da doença de Parkinson de um indivíduo. Primeiro, o risco basal de doença de Parkinson prodrômica é identificado com base na idade. Em seguida, testes de diagnóstico para marcadores de doença de Parkinson prodrômica são adicionados sequencialmente; testes positivos aumentam a probabilidade de doença (por uma força que depende de seu valor preditivo), enquanto testes negativos diminuem a probabilidade. Se o limiar de 80 por cento de probabilidade for atingido, a provável doença de Parkinson prodrômica é diagnosticada. Esses critérios já foram validados em vários estudos que descobriram que o valor preditivo positivo é alto (ou seja, uma vez feito o diagnóstico, há uma grande chance de doença de Parkinson clínica). A sensibilidade, entretanto, depende inteiramente dos marcadores avaliados; em geral, como a doença de Parkinson é relativamente incomum, apenas marcadores muito poderosos (distúrbio comportamental do sono REM, imagem do transportador de dopamina, etc.) podem aumentar a probabilidade de doença de Parkinson prodrômica até o limite de 80%.

Figura 1 Terminologias mais utilizadas em diferentes doenças neurodegenerativas. Campos diferentes usaram termos diferentes para descrever a fase prodrômica da doença que precede a doença clinicamente manifesta. Para a doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington (HD) e FTD, este período é designado como MCI, doença de Parkinson prodrômica, doença de Huntington prodrômica e FTD prodrômica, respectivamente. Em alguma linguagem, o FTD prodrômico abrange tanto a cognição MCI quanto o comportamento MCI. Da mesma forma, cada um desses distúrbios também é caracterizado por um estágio ainda mais precoce de doença assintomática (pré-MCI, doença de Parkinson pré-clínica, doença de Huntington pré-sintomática e DFT pré-clínica, respectivamente), durante o qual os sinais e sintomas clínicos estão ausentes, mas o biomarcador evidências podem estar presentes. A terminologia para SMA é menos bem definida.

Doença de Huntington

A doença de Huntington é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante totalmente penetrante causado por uma expansão de repetição de trinucleotídeos CAG no gene huntingtina (HTT) no cromossomo 4.38 Manifesto A doença de Huntington é caracterizada clinicamente pela tríade de manifestações motoras, cognitivas e psiquiátricas.39 Genética preditiva o teste possibilitou a definição de um estágio prodrômico, durante o qual mudanças sutis motoras, cognitivas e emocionais evoluem antes que os sinais extrapiramidais motores (e cognitivos) tenham gravidade suficiente para justificar um diagnóstico clínico da doença de Huntington.40 –47 A doença de Huntington prodrômica, por sua vez, é precedida por um período pré-sintomático sem sinais ou sintomas atribuíveis à doença de Huntington. Juntas, as fases pré-sintomática e prodrômica compreendem a doença de Huntington pré-manifesta. O diagnóstico clínico da doença de Huntington manifesta tem sido tradicionalmente baseado em sinais motores, com a gravidade do distúrbio do movimento extrapiramidal quantificado usando a Escala Unificada de Classificação HD,48 gerando uma 'pontuação motora total' (intervalo de 0 a 124). O estudo de portadores de expansão pré-manifesto de repetição CAG e indivíduos com história familiar de doença de Huntington, por outro lado, baseou-se em uma escala de "confiança diagnóstica", com anormalidades motoras classificadas como 0=normais (sem anormalidades motoras) ; 1=anormalidades motoras inespecíficas; 2=anormalidades motoras que podem ser sinais da doença de Huntington (50–89% de confiança); 3=anormalidades motoras que são sinais prováveis ​​da doença de Huntington (90–98 por cento de confiança); e 4=anormalidades motoras que são sinais inequívocos da doença de Huntington (599 por cento de confiança).49 Mais recentemente, uma Força-Tarefa do MDS propôs que alterações cognitivas fossem adicionadas como componentes importantes do diagnóstico da doença de Huntington, atualizando efetivamente alguns indivíduos previamente 'pré-sintomáticos' para prodrômicos, e alguns indivíduos 'prodrômicos' para manifestar a doença.49 A idade em que a doença de Huntington manifesta provavelmente aparecerá pode ser prevista usando o comprimento de repetição CAG. Uma variável útil para estudar a história natural é a pontuação CAG Age Product (CAP), calculada como idade (CAG – L), onde idade é a idade atual, CAG é o comprimento da repetição e L é uma constante próxima ao limite do CAG tempo para o início da doença de Huntington. O valor escolhido para L varia entre os pesquisadores, mas geralmente é próximo a 30. Como fica aparente na fórmula, quanto maior o comprimento do CAG, maior a pontuação do CAP em qualquer idade. O escore CAP pode ser pensado como uma medida da exposição cumulativa aos efeitos da repetição CAG expandida.39,50,51 Quanto maior o escore CAP, mais próximo no tempo o indivíduo está da fenoconversão para a manifestação clínica da doença de Huntington.52 Genética os modificadores também contribuem para a variação na idade de início e na taxa de progressão.53 Com notável consistência em estudos únicos-54 e multicêntricos, como PREDICT-HD55 e TRACK-HD,56 a ressonância magnética estrutural mostra que a atrofia do corpo estriado e outras regiões do cérebro começa pelo menos 15 anos antes do surgimento da doença de Huntington clinicamente manifesta, com um escore CAP de 200. A atrofia progressiva dessas regiões é notavelmente constante, atingindo 40-50 por cento no momento do início motor. O tamanho do corpo estriado no período pré-manifesto pode prever o tempo para o início motor, mesmo depois de contabilizar o comprimento de repetição CAG.57 O LCR e os biomarcadores sanguíneos também se mostraram extremamente eficazes no rastreamento da história natural e da resposta à terapêutica na doença de Huntington. O mutante HTT (mHTT), derivado de neurônios moribundos 58 e presente em concentrações femtomolares no LCR, pode ser medido com alta sensibilidade e precisão.58–60 Está elevado na doença de Huntington, tanto nos estágios pré-manifesto quanto manifesto, está associado com declínio clínico, e se correlaciona com marcadores de degeneração neuronal. A quantificação do mHTT no LCR também forneceu evidências essenciais do envolvimento do alvo no primeiro ensaio de uma terapia de redução do HTT.61 NfL também está aumentado no LCR da doença de Huntington,62–64 mas tem uma trajetória diferente; e os níveis de LCR parecem ter um efeito preditivo mais poderoso sobre o estado futuro da doença.65 Notavelmente, os níveis de NfL no sangue aumentam com a progressão, inclusive em indivíduos pré-manifestos mais de 10 anos a partir do início previsto, e também estão associados à progressão clínica, atrofia cerebral e o surgimento de doença clínica.62 Recentemente, foi demonstrado que alterações de neuromoduladores de peptídeos específicos no LCR podem fornecer os primeiros marcadores de envolvimento de neurônios espinhosos médios estriatais que estão preferencialmente envolvidos na doença de Huntington precoce, facilitando ainda mais os estudos de história natural e possivelmente terapêutica experimental.66,67 Abordagens baseadas em oligonucleotídeos antisense foram desenvolvidas para atingir o mRNA do HTT por meio de abordagens não específicas de alelo (Tominersen/Roche) e específicas de alelo mutante (Wave Life Sciences). Os resultados promissores da fase 1/2a61 levaram a um estudo de fase 3 (GERATION HD1), mas infelizmente foi interrompido devido à piora dos resultados clínicos nos grupos tratados, levantando a questão de saber se os resultados ruins foram devidos ao knockdown do tipo selvagem HTT ou off - efeitos de alvo. Dois outros testes de oligonucleotídeos antisense da Wave também foram interrompidos, embora um terceiro, usando uma estrutura diferente, continue, assim como várias outras estratégias terapêuticas. Apesar desses contratempos, há um interesse crescente na possibilidade de estudos de intervenção precoce na população pré-manifesto.

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Atrofia muscular espinhal

A AME é uma doença neuromuscular autossômica recessiva caracterizada pela degeneração progressiva dos neurônios motores no corno anterior da medula espinhal e tronco cerebral, resultando em fraqueza muscular e atrofia.68 Na AME clássica, deleções homozigóticas ou mutações heterozigóticas compostas no gene SMN1 no cromossomo 5q13 impedem a produção de proteína de sobrevivência funcional completa do neurônio motor (SMN), necessária para a sobrevivência e função do neurônio motor.69 O início da doença e a taxa de progressão são aproximadamente inversamente correlacionados com o número de cópias do gene SMN2, um gene parálogo que produz 10 por cento de proteína/cópia funcional.70 A SMA se manifesta como um continuum de gravidade fenotípica que foi historicamente classificado, com base na idade de início dos sintomas e na maior obtenção da função, com cinco subtipos variando do fenótipo mais grave com início pré-natal (tipo 0) ao fenótipo mais leve com início na idade adulta (tipo 4). A maioria dos indivíduos com SMA tipo 1, representando cerca de 50-60 por cento dos casos incidentes, tem um período sem sintomas após o nascimento,71 seguido por uma diminuição abrupta da função motora, que eventualmente progride para hipotonia geral e quadriparesia ao longo de várias semanas.72 SMA pode ser caracterizada por um período de sintomas prodrômicos leves antes da doença clinicamente definida.73,74 Essa fase 'paucissintomática', caracterizada por hipotonia leve, respostas motoras infantis atenuadas, reflexos tendinosos profundos reduzidos ou ausentes ou potencial de ação muscular composto (CMAP) reduzido pode ser identificada em alguns pacientes pelo neurologista antes que qualquer anormalidade grosseira seja notada pelos pais ou mesmo pelo médico de cuidados primários. Embora não haja consenso em torno de uma definição formal do início clínico da doença (ou seja, fenoconversão) da SMA entre os portadores da deleção do SMN1, o início clínico pode ser operacionalmente descrito como a idade em que os primeiros sinais claros de fraqueza (atraso no desenvolvimento motor, perda de função motora, etc.) são relatados/identificados pelos pais ou médicos.75 Ensaios em pacientes pré-sintomáticos com SMA exigiram a ausência de sinais ou sintomas clínicos definitivos em um bebê com deleção homozigótica de SMN1 e 2 ou 3 cópias de SMN2 . A elegibilidade em dois desses ensaios, no entanto, também exigia um CMAP ulnar mínimo. Embora não seja um biomarcador prognóstico definitivo isoladamente, o número de cópias do SMN2 pode informar a idade prevista de início e a gravidade fenotípica. Este biomarcador e a penetrância bem caracterizada e a história natural da SMA permitiram o início de estudos clínicos em lactentes pré-sintomáticos com deleções SMN1 homozigóticas que foram identificadas por triagem neonatal ou história familiar positiva.76-78 Além disso, os dados dos estudos nusinersen em pacientes pré-sintomáticos demonstraram a utilidade potencial do nível de cadeia pesada de neurofilamento fosforilado (pNfH) como um biomarcador prognóstico; em lactentes pré-sintomáticos no estudo NURTURE, os níveis basais de pNfH no plasma e LCR foram significativamente elevados, particularmente naqueles com duas cópias de SMN2, que se prevê terem um fenótipo mais grave.76,79 Com avanços recentes em abordagens terapêuticas para o tratamento da AME, ficou clara a importância da intervenção precoce. Dentro da população sintomática, os preditores mais fortes de resposta ao tratamento foram a idade no início do tratamento e a duração da doença.72,80,81 Estudos de intervenção em indivíduos pré-sintomáticos demonstraram eficácia muito além do que foi observado com o mesmo tratamento em indivíduos pós-sintomáticos indivíduos.76,80,82,83 Esses dados podem informar outras doenças neurodegenerativas nas quais uma fase pré-sintomática ou prodrômica pode ser identificada para desencadear uma intervenção precoce.

Demência frontotemporal

Degeneração lobar frontotemporal (FTLD) é o termo abrangente para um grupo de distúrbios caracterizados pelo acúmulo de agregados de proteínas tóxicas no SNC, mais comumente composto de proteína tau associada a microtúbulos (tau abreviado) ou proteína de ligação ao DNA de resposta transativa de 43kD (TDP{ {3}}, codificado por TARDBP).84,85 Os aspectos clínicos, patológicos e genéticos da DLFT e a nomenclatura associada são complexos. As síndromes esporádicas de FTLD (s-FTLD) incluem a variante comportamental FTD (bvFTD), FTD mais ALS (FTD-ALS), a variante semântica de afasia progressiva primária (svPPA), a variante não fluente/agramática de PPA (PPA) , síndrome corticobasal (CBS) e a clássica síndrome de paralisia supranuclear progressiva (PSP-RS), também chamada de síndrome de Richardson.86 As síndromes clínicas de bvFTD, svPPA e nfPPA são comumente referidas pelo termo coletivo 'FTD' . Além disso, mutações nos genes que codificam a proteína tau associada a microtúbulos (MAPT), progranulina (GRN) ou quadro de leitura aberta do cromossomo 9 72 (C9orf72) 86,87 causam uma forma hereditária dominante de FTLD familiar (f-FTLD) .86,87 Essas mutações (encontradas em 420 por cento de todos os pacientes de DLFT) representam 450 por cento de f-FTLD,86,87 proporcionando uma oportunidade única para estudar os estágios pré-sintomáticos e prodrômicos de doença entre portadores de mutações não afetados. A idade de início varia significativamente em f-FTLD, variando de 30 a 80 anos, mesmo dentro da mesma família, e não há algoritmos confiáveis ​​para prever a idade de início, exceto entre os portadores da mutação MAPT.86,87 Tais modelos poderiam ser crítico para orientar a seleção de participantes para ensaios clínicos usando o início dos sintomas como resultado. Embora a presença de um fenótipo manifesto de FTLD possa ser definida com base em critérios estabelecidos,88,89 definir o início inicial dos sintomas em f-FTLD é significativamente mais difícil. Isso é especialmente verdade para bvFTD, o fenótipo mais comum, no qual uma mudança inicialmente sutil no comportamento, personalidade ou comportamento é comum. Determinar quais sintomas são manifestações de um processo neurodegenerativo (em vez de parte do espectro normal ou um distúrbio psiquiátrico primário) é um desafio. Além disso, a perda de insight, um aspecto inerente do bvFTD, complica a confiança no auto-relato do paciente e requer informações de um informante experiente. Da mesma forma, uma alteração no funcionamento da linguagem – particularmente dificuldade em encontrar palavras – é uma queixa comum entre os indivíduos em geral e geralmente aumenta com a idade; diferenças iniciando anomia devido a afasia progressiva primária em evolução de anomia relacionada à idade podem ser difíceis. E, embora o comprometimento da memória seja relativamente incomum no início da doença bvFTD esporádica, é mais comum na doença bvFTD familiar. Essas questões ressaltam a necessidade de um estágio prodrômico amplamente definido de f-FTLD em evolução, o que levou alguns a aplicar o conceito de doença de Alzheimer de MCI90 a f-FTLD,91,92 com os termos MCI-cognitivo e MCI-comportamento usados ​​por alguns na comunidade FTLD para descrever o período de incerteza em que as manifestações cognitivas e comportamentais que representam um desvio do normal estão presentes, mas ainda não de gravidade suficiente para justificar a designação de demência. É importante ressaltar que cada termo (MCI-cognitivo e MCI-comportamental) requer que as manifestações clínicas representem uma mudança de um estado pré-mórbido e nível anterior de funcionamento. O conceito de comportamento MCI (ou simplesmente comprometimento comportamental leve, MBI93) foi construído com base nos critérios de consenso internacional para bvFTD e é propositadamente vagamente definido.91 Especificamente, embora possível, bvFTD requer três ou mais comportamentos anormais (desinibição; apatia /inércia; perda de simpatia/empatia; comportamento perseverativo, estereotipado ou compulsivo/ritualístico; hiperoralidade e mudanças na dieta), o comportamento MCI requer apenas a presença de um desses comportamentos ou o surgimento de delírios ou alucinações ou outros comportamentos estranhos. Portanto, esta definição de comportamento MCI pretende ser sensível, mas não necessariamente específica para FTLD em evolução. Operacionalmente, o surgimento do comportamento MCI foi determinado com base em uma mudança (classificação4 0) no domínio Comportamental/Personalidade/Comportamento do Clinical Dementia Rating Dementia Staging Instrument plus National Alzheimer Coordinating Center (NACC) FTLD Module Behavior e Language Domains, que é comumente abreviado para CDRVR mais NACC FTLD (detalhes adicionais são fornecidos no material suplementar). Este ainda é um campo emergente sem consenso sobre a terminologia para descrever o FTLD prodrômico. Há evidências crescentes da utilidade de biomarcadores em FTLD, particularmente com base em dados das coortes GENFI94 e ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD ('ALLFTD').86,91 É importante observar que o início sintomático da doença é definido diferentemente nestes dois estudos de coorte: enquanto o GENFI considera que é o momento do diagnóstico de FTLD evidente (por exemplo, diagnóstico de bvFTD, PPA ou fenótipo semelhante), o ALLFTD considera que é o momento de CDRVR mais NACC FTLD score 40 e/ou o diagnóstico de MCI ou uma síndrome de FTLD evidente. Plasma e CSF NfL, e isoformas de tau fosforiladas no plasma, são os biomarcadores fluidos mais promissores relatados até o momento. NfL é elevado em s-FTLD e na maioria das síndromes de f-FTLD95; importante, medições longitudinais de GENFI mostraram que níveis crescentes de NfL poderiam identificar portadores de mutação MAPT, GRN e C9orf72 se aproximando do início dos sintomas.96 Uma análise transversal recente de ALLFTD mostrou que os níveis plasmáticos de pTau181 foram aumentados em pré-sintomáticos (FTLD-CDR score=0) portadores de mutação MAPT com patologia tau 3R/4R mista semelhante a AD em comparação com controles.95 Entre as muitas medidas de ressonância magnética avaliadas em estudos transversais e longitudinais em FTLD,96,97–103 ressonância magnética volumétrica mostrou o mais promissor na caracterização de alterações durante a fase pré-sintomática de f-FTLD (escore FTLD-CDR=0), com a topografia das alterações dependendo do gene mutado.94,98,99,101 Entusiasmo inicial pelo uso de ligantes de tau PET desapareceram, no entanto, uma vez que nenhum até agora é adequadamente sensível ou específico para fibrilas de tau associadas a FTLD;104 traçadores de tau PET atuais não parecem diferenciar proteinopatias de tau versus TDP - 43. Da mesma forma, esses marcadores de PET não são considerados úteis em s-FTLD associado à patologia tau (por exemplo, PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) ou em f-FTLD associado a mutações MAPT (exceto em casos raros).105

Erva chinesa cistanche-Anti doença de Parkinson

Lições para esclerose lateral amiotrófica

ALS é um distúrbio caracterizado principalmente pela degeneração dos neurônios motores superiores e inferiores, bem como sistemas frontotemporais em uma extensão variável. Embora a causa da doença permaneça amplamente desconhecida, 10 a 20% têm uma etiologia genética clara. Uma expansão de repetição intrônica do hexanucleotídeo C9orf72 e mutações missense em SOD1 são as causas genéticas mais comuns, com uma variedade de outros genes ocasionalmente implicados. Os portadores assintomáticos de mutações nesses genes compreendem a única população conhecida como de alto risco para ELA, e na qual um estudo da doença pré-sintomática pode ser considerado de forma realista. Os biomarcadores são extremamente importantes para estudar doenças pré-sintomáticas. Para a doença de Alzheimer, biofluidos e biomarcadores de imagem capturam a biologia subjacente da patologia amilóide e tau. Para a doença de Huntington, biofluidos e biomarcadores de imagem refletem parcialmente a biologia da doença (por exemplo, CSF mHTT) e refletem parcialmente a neurodegeneração resultante (por exemplo, liberação de neurofilamentos e atrofia estriatal). Na ELA, os biomarcadores disponíveis refletem predominantemente neurodegeneração (por exemplo, neurofilamento, p75ECD) ou neuroinflamação (por exemplo, quitinases), que podem simplesmente representar uma reação à neurodegeneração. A depuração nuclear e a agregação citoplasmática de TDP- 43, no entanto, são a marca neuropatológica de todas as ELA (exceto em 3% dos casos associados a mutações SOD1 e FUS). Biomarcadores que refletem essa biologia central são necessários com urgência. Isso permitiria uma mudança de conceituar a ELA como uma síndrome clínica e capacitaria o estudo da ELA como uma ou mais entidades biológicas, da mesma forma que a identificação de marcadores de imagem LCR e PET de amilóide e tau permitiu para a doença de Alzheimer. Por sua vez, esses biomarcadores podem ser usados ​​para inscrever subgrupos de pacientes em diferentes ensaios clínicos, nos quais o agente experimental tem como alvo a biologia subjacente relevante. Esses biomarcadores também facilitariam os ensaios clínicos que visam prevenir o surgimento de doenças clínicas, semelhante à forma como os biomarcadores amilóide e tau estão sendo usados ​​no campo da doença de Alzheimer. O estudo da doença pré-sintomática para qualquer distúrbio neurodegenerativo se beneficia enormemente do conhecimento da penetrância, bem como da capacidade de prever o momento em que a doença manifestada clinicamente provavelmente surgirá. A comunidade da doença de Huntington é a mais avançada a esse respeito, com a pontuação CAP fornecendo informações sobre o quão próximo alguém está da planoconvexão. Da mesma forma, na SMA, o número de cópias do SMN2 e a experiência dos irmãos afetados (quando disponível) podem ser úteis para prever o momento do início dos sintomas e o curso da doença.76 Por outro lado, a idade de início dos pais (ou outros membros da família) não prever de forma confiável a idade de início da DFT (exceto entre os portadores da mutação MAPT)87 ou da ELA; nem C9orf72 repete o comprimento de expansão.106 A descoberta de biomarcadores que preveem a idade de início na ELA e DFT pode transformar o estudo do estágio pré-sintomático dessas doenças. A doença de Parkinson pré-sintomática pode fornecer os maiores insights sobre o estágio pré-sintomático da ELA esporádica. Atualmente, como as incidências de ELA e doença de Parkinson são baixas (embora a da doença de Parkinson seja significativamente maior), ambos os campos compartilham o mesmo desafio de que a doença pré-sintomática e pró-dérmica só pode ser estudada naqueles com risco significativamente elevado de doença; mas ALS carece da vantagem do campo da doença de Parkinson de marcadores diversos e altamente preditivos. Embora na ELA não haja atualmente nenhum marcador clínico prodrômico para imitar a abordagem da doença de Parkinson, modelos matemáticos de estimativa de probabilidade análogos podem ser considerados se/quando os marcadores na ELA forem descobertos; estes podem ser usados, por exemplo, para identificar, estudar e até mesmo tratar aqueles em risco de ELA esporádica. Além disso, os portadores de mutações genéticas associadas à ELA se assemelham a indivíduos com sinucleinopatias prodrômicas, pois correm o risco de degeneração motora ou cognitiva predominante. Ensaios de prevenção de ELA em síndromes extramotoras de portadores de mutações genéticas. Na SMA, os ensaios pré-sintomáticos prosseguiram apesar da ausência de uma definição uniformemente aceita de doença pré-sintomática. Os critérios de elegibilidade e as definições indicativas do início dos sintomas, portanto, variaram entre os estudos. Essas diferenças confundem a interpretação de estudos cruzados e limitam a traduzibilidade na prática clínica, destacando a importância de estabelecer essas definições de estado de doença antes de conduzir ensaios semelhantes em portadores de mutações genéticas associadas à ELA. De todos os distúrbios neurodegenerativos discutidos anteriormente, ELA e FTD têm mais em comum, devido ao risco genético, patologia e manifestação clínica sobrepostos. Além disso, aqueles com FTD correm o risco de desenvolver ALS e vice-versa. Estratégias para estudar e definir síndromes cognitivas/comportamentais prodrômicas em indivíduos com risco genético para DFT, portanto, têm implicações diretas para a ELA, especialmente para fatores genéticos que predispõem a ambas as doenças. Também é provável que o progresso na descoberta de biomarcadores de DFT pré-sintomática, especialmente portadores da mutação C9orf72, seja imediatamente relevante para a ELA.

Esclerose lateral amiotrófica pré-sintomática

A estrutura conceitual existente para ELA reconhece duas fases da doença: pré-sintomática e sintomática.107 A fase sintomática representa a síndrome clínica de ELA que é prontamente reconhecida com base na fraqueza progressiva com sinais de neurônios motores superiores e inferiores na mesma região do corpo. 108 E, conforme descrito a seguir, descobrimos que a fase pré-sintomática compreende um estágio pré-manifesto (ou clinicamente silencioso) e, pelo menos em alguns indivíduos, um estágio prodrômico caracterizado por anormalidades motoras, cognitivas ou comportamentais leves (Fig. 2 ). É importante ressaltar que fazemos uma distinção entre a doença subjacente versus o que é observável e pode ser operacionalmente definido.

Manifestações motoras

Avaliações mínimas são necessárias ao estudar a esclerose lateral amiotrófica pré-sintomática

Para ter certeza de que um portador da mutação do gene da ELA não tem uma doença clinicamente manifesta, é preciso evidência da ausência de disfunção do neurônio motor (ou evidência de que apenas pequenas anormalidades que não equivalem a doença clinicamente manifestada estão presentes). Isso requer uma história cuidadosa, combinada com um exame neuromuscular detalhado por um especialista em ALS e um EMG abrangente (amostragem de pelo menos três a quatro músculos inervados por diferentes nervos periféricos e raízes nervosas bilateralmente nas regiões cervical e lombossacral; pelo menos um músculo bulbar; e os músculos paravertebrais torácicos em quatro níveis).109,110

Doença pré-manifesta

O estágio pré-manifesto (clinicamente silencioso) começa no início da doença, que atualmente é indefinível. Contamos, portanto, com anormalidades de biomarcadores (por exemplo, aumento de neurofilamentos acima de uma faixa normal aceita) como evidência de que a doença já começou. Além disso, a designação de pré-manifesto requer evidências da ausência de sintomas motores relevantes, achados de exame indicativos de disfunção do neurônio motor ou alterações contínuas de desnervação na EMG. Uma ressalva importante é que pequenas alterações clínicas ou EMG devido a outra causa (por exemplo, síndrome do túnel do carpo, doença da coluna cervical/lombar) podem ser permitidas, com julgamento clínico (incorporando resultados de investigações relevantes, se necessário) sendo essencial para atribuí-los ao confuso. Embora alterações crônicas leves de reinervação sejam frequentemente encontradas e provavelmente atribuíveis a algum outro distúrbio subjacente, alterações contínuas de desnervação são raras. Assim, se o julgamento clínico é que pequenas anormalidades observadas são devidas a algo diferente de ELA, então um portador de mutação genética de ELA ainda pode ser considerado pré-manifesto.

Figura 2 Estrutura conceitual para estudar ELA pré-sintomática. A história natural da ELA, como entidade biológica, inclui um estágio pré-manifesto (ou seja, clinicamente silencioso) que normalmente não é observável, exceto quando são detectadas anormalidades de biomarcadores relacionados à doença. Essas anormalidades de biomarcadores, se presentes, servem como a primeira (e única) indicação de que o processo da doença começou. O estágio pré-manifesto pode ser seguido por um estágio prodrômico caracterizado por comprometimento motor, cognitivo ou comportamental leve (MMI, MCI ou MBI, respectivamente); o estágio prodrômico é mais provável de ser observado em indivíduos com doença de progressão mais lenta. Por sua vez, esse estágio clínico prodrômico dá lugar à ELA clinicamente manifesta. O termo então transição descreve a transição do estágio pré-manifesto para o estágio prodrômico, e o termo fenoconversão descreve a transição para a ELA clinicamente manifesta. O gradiente sombreado reflete o fato de que esses períodos existem ao longo de um continuum. Observe que a figura não está desenhada em escala, pois a duração relativa de cada período é amplamente desconhecida e pode variar entre os indivíduos.

Comprometimento motor leve prodrômico

A ELA clinicamente manifesta é precedida, pelo menos em alguns pacientes, por um estágio prodrômico caracterizado por sintomas inespecíficos (por exemplo, cãibras musculares, tolerância reduzida ao exercício), sinais (por exemplo, fasciculação, perda isolada dos reflexos do tornozelo, hiperreflexia difusa) ou EMG anormalidades (por exemplo, ondas agudas positivas em um músculo de membro único ou músculos paravertebrais torácicos) na ausência de fraqueza muscular progressiva. É importante ressaltar que, para atender aos critérios de uma doença pró-dérmica, esses achados - que representam um afastamento do espectro da fisiologia saudável - devem ser insuficientes para permitir que um neurologista experiente declare o surgimento inequívoco de ELA clinicamente manifesta e não devem ser obviamente atribuíveis a outra causa. Por analogia com as síndromes clínicas reconhecidas de MCI e MBI em outras doenças neurodegenerativas, propusemos o termo comprometimento motor leve (MMI) para descrever esse período prodrômico. É importante observar que as manifestações prodrômicas ainda são consideradas 'pré-sintomáticas', uma vez que são insuficientes para permitir a determinação de que a doença clinicamente manifesta surgiu. Sugerimos o termo então transição para descrever o aparecimento inicial de comprometimento leve e a mudança do estágio pré-manifesto para o estágio prodrômico da doença pré-sintomática. A justificativa para esse termo é múltipla: diferencia o surgimento de MMI de evidências clínicas claras de ELA; capta a observação essencial que MMI tem um fenótipo evidente; e incorpora a noção de que o indivíduo está entrando em um estágio de transição (por exemplo, MMI). Conforme discutido a seguir, essa mesma estrutura também é aplicável às mudanças iniciais na cognição/comportamento na FTD prodrômica e na ELA. O momento de início dessas manifestações prodrômicas pode ser difícil de definir, seja porque são insidiosas ou porque são observadas post hoc pelo examinador, em vez de relatadas em tempo real pelo sujeito. Como tal, operacionalmente, muitas vezes só é viável declarar que a transição ocorreu do que definir quando ela ocorreu.

Fenoconversão para esclerose lateral amiotrófica

A fenoconversão, a transição entre as fases pré-sintomática e sintomática da doença, pode surgir do estágio prodrômico ou, na ausência de pródromo, diretamente do estado pré-manifesto. Operacionalmente, a fenoconversão é definida pelo surgimento de sintomas ou sinais motores objetivos (clínicos ou EMG) que um avaliador treinado interpretaria razoavelmente como evidência inequívoca de ELA clinicamente manifesta. O início súbito de fraqueza focal, decorrente de um quadro de normalidade, pode ser facilmente identificado como evidência de fenoconversão, especialmente com confirmação posterior de disfunção do neurônio motor com base em exames clínicos e EMG logo após o início dos sintomas. Nesses casos, pode não haver período prodrômico aparente de MMI, e o momento da fenoconversão pode ser determinado com segurança. Por outro lado, quando os sintomas inespecíficos surgem gradualmente e os achados clínicos ou eletromiográficos se acumulam ao longo do tempo, a determinação da fenoconversão pode ser baseada na totalidade das evidências acumuladas até o momento. Sob tais circunstâncias, muitas vezes só é viável declarar que a fenoconversão ocorreu do que definir quando ocorreu (com implicações concomitantes para o uso da fenoconversão como um ensaio clínico inclinado a partir da incerteza que existe quando achados motores leves são a manifestação de algum co -doença existente/confundida.

Tabela 1 Avaliação neuropsicológica para CCL em ELA pré-sintomática

Manifestações cognitivas/comportamentais antes da fenoconversão para esclerose lateral amiotrófica

Disfunção do espectro frontotemporal na esclerose lateral amiotrófica

Portadores de certas mutações genéticas (por exemplo, C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) podem desenvolver ALS, FTD ou ambos. Aqueles que apresentam fenômeno de FTD com manifestação clínica provavelmente passam por um estágio pré-manifesto, bem como por um estágio prodrômico durante o qual há distúrbios de cognição (incluindo linguagem) ou comportamento que representam um afastamento do normal, mas que são de gravidade insuficiente para justificar uma diagnóstico de DFT. Embora existam critérios que descrevam o comprometimento cognitivo e comportamental naqueles com ELA (ALSci/ALSbi),111,150 atualmente não existe um método para caracterizar essas características neuropsicológicas em portadores de mutações genéticas sem ELA. Tomando emprestado da literatura sobre a doença de Alzheimer, sugerimos o termo MCI para também descrever as alterações cognitivas precoces que podem preceder a DFT, enfatizando que, embora esses déficits ocorram com mais frequência nos domínios executivo e de linguagem, outros domínios também podem ser afetados e devem ser abordados por meio de testes formais. Por analogia com o MCI, recomendamos o termo MBI para refletir o surgimento de comportamentos (por exemplo, apatia, desinibição) que refletem um afastamento do normal, mas que não garantem um diagnóstico de FTD. Em ambos os casos, os distúrbios representam uma mudança clara em relação ao nível anterior de funcionamento. Indivíduos que atendessem aos critérios para MCI e MBI receberiam ambas as classificações. Embora conceitualmente simples, definir operacionalmente MCI e MBI no contexto da ELA pré-sintomática é um desafio. Aqui nós fornecemos recomendações amplas para fazer essas avaliações e para determinar o surgimento de MCI ou MBI. Digno de nota é a diferença entre ALSci/ALSbi e MCI/MBI: suas designações se aplicam, respectivamente, àqueles que têm e aos que não desenvolveram ELA clinicamente manifesta.

Comprometimento cognitivo leve prodrômico

Nossa estrutura conceitual para caracterizar MCI difere um pouco daquela usada pela comunidade FTD, que depende fortemente do julgamento clínico de um neurologista comportamental, combinado com relatórios subjetivos de informantes e resultados de testes neuropsicológicos. Em contraste, no estudo da ELA pré-sintomática, contamos com a avaliação neuropsicológica objetiva formal, conduzida ou supervisionada por um neuropsicólogo qualificado, como o principal meio de avaliação da cognição. Essa abordagem é informada pela consideração prática de que os neurologistas de ELA podem se sentir menos à vontade do que os neurologistas cognitivos/comportamentais em confiar em julgamentos clínicos de MCI. Além disso, embora as queixas cognitivas subjetivas possam se manifestar no estágio prodrômico, esses sintomas também podem ser inespecíficos e de significado incerto. Além disso, as queixas cognitivas subjetivas podem estar ausentes, apesar do declínio cognitivo clinicamente significativo devido à consciência limitada. Escolhemos, portanto, classificar aqueles com apenas sintomas cognitivos subjetivos como 'incertos', e aqueles com déficits nos testes neuropsicológicos (se representando uma alteração da função pré-mórbida) ou onde é detectado declínio clinicamente significativo nos testes neuropsicológicos (mesmo na ausência de comprometimento) entre aqueles com alto funcionamento pré-mórbido, como MCI.

A avaliação neuropsicológica formal deve incluir testes abrangentes que: (i) avaliam todos os principais domínios cognitivos (executivo, linguagem, memória e visuoespacial); (ii) inclui um número adequado de testes por domínio, dependendo da complexidade do domínio; e (iii) usa medidas padronizadas com idade apropriada, educação, sexo e dados normativos ajustados para raça/etnia sempre que possível. Nossa abordagem (Tabela 1) para tal avaliação está em conformidade com esses princípios e baseia-se na experiência do estudo Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-fALS). avaliação, como o Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS)136–138 ou bateria semelhante139–141 que é sensível ao comprometimento em ALS e FTD e para a qual existem normas estabelecidas, tem versões alternativas e índices de mudança confiáveis ​​publicados para permitir uma avaliação longitudinal contínua mesmo após fenoconversão para ALS ou FTD. Evidências de que o nível atual de funcionamento cognitivo representa um declínio em relação ao nível anterior são essenciais. Isso pode ser determinado com base em qualquer uma das três métricas. A primeira é uma demonstração de declínio longitudinal na avaliação neuropsicológica seriada. Isso requer a seleção de testes para os quais uma alteração clinicamente significativa pode ser definida (por exemplo, um índice de alteração confiável,142 fórmula baseada em regressão padronizada143 ou índice de desvio padrão144) consideração dos efeitos da prática, que podem mascarar o declínio; e reconhecimento e controle de fatores de confusão. Alternativamente, pode ser usado um declínio de uma estimativa do funcionamento cognitivo anterior, avaliado na linha de base, usando testes padronizados (por exemplo, North American Adult Reading Test145 ou Teste de Funcionamento Pré-Mórbido146,147) ou métodos demográficos (por exemplo, Índice de Barona148). Quando disponível, as diferenças entre o QI pré-mórbido estimado e o desempenho em testes neuropsicológicos podem ser examinadas usando equações de predição estabelecidas. Alternativamente, ambas as pontuações podem ser padronizadas com uma diferença de dois desvios padrão representando um claro declínio significativo.149 Finalmente, na ausência de medidas objetivas de declínio, pode-se confiar em evidências de mudança com base em outras fontes de informação (por exemplo, entrevista com participantes, declínio cognitivo auto-relatado ou informado pelo informante, ou medidas como o CDRVR mais NACC FTLD). No entanto, é difícil operacionalizar as informações dessas fontes, pois a interpretação requer julgamento clínico para determinar o impacto dos fatores de confusão (por exemplo, percepção insuficiente do sujeito do teste, confiabilidade incerta do informante) e isso, por sua vez, é difícil de padronizar entre avaliadores e pesquisadores centros. Sugerimos que o MCI no contexto de portadores da mutação de ELA pode ser definido com base na evidência de comprometimento com declínio significativo em pelo menos dois testes avaliando dois ou mais processos cognitivos diferentes, ou uma única medida de fluência de letras devido à sua sensibilidade na detecção de comprometimento cognitivo em ALS150 (Fig. 3). Aqueles com alto funcionamento pré-mórbido podem ser classificados com base nos mesmos critérios, mesmo na ausência de comprometimento. Comprometimento comportamental leve prodrômico O principal meio de avaliar o comportamento é uma entrevista com um informante confiável (por exemplo, entrevista comportamental ECAS,136 o Inventário Comportamental Frontal151). do que para a cognição. Se uma entrevista não for possível, o informante pode fornecer informações sobre mudanças comportamentais usando um formulário autopreenchido validado (por exemplo, Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Outros métodos de apoio de coleta de dados ou fontes de informação podem ser usados, incluindo auto-relato do participante sobre mudanças de comportamento, observando que a falta de percepção é comum. Relatórios de comportamento de observadores durante encontros clínicos/de pesquisa também podem ser usados, observando o alcance limitado e a sensibilidade de tais observações, bem como a incapacidade de determinar se os comportamentos observados representam uma mudança. Os comportamentos de interesse incluem apatia, desinibição, perda de simpatia/empatia, comportamentos ritualísticos/compulsivos (perseveração) e hiperoralidade, mas não depressão e ansiedade.91 Como a avaliação do comprometimento comportamental geralmente depende de medidas subjetivas, é necessária mais ênfase no julgamento clínico (por exemplo, para determinar a responsabilidade de um informante ou a influência de variáveis ​​de confusão), e isso pode ser melhor realizado por meio de uma reunião de consenso multidisciplinar formal. Na ausência de literatura publicada para informar a utilidade relativa dessas diferentes abordagens para coletar informações sobre comprometimento comportamental, sugerimos definir MBI com base na evidência de mudanças em um ou mais comportamentos em uma entrevista padronizada ou um questionário autopreenchido validado, preenchido por um informante confiável ou o participante (Fig. 3).

Extrato de cistanche em pó

Diferenciando 'leve' de 'incerto'

Ao reconhecer MCI e MBI como estados prodrômicos que nem sempre podem progredir para FTD, é essencial diferenciar o comprometimento leve de casos incertos. A incerteza pode surgir quando: (i) não está claro se o prejuízo representa uma mudança de um nível anterior de funcionamento (por exemplo, avaliação cognitiva em apenas um único teste cognitivo (excluindo a fluência de letras); ou (iii) não está claro se os déficits ou comportamentos observados pode ser atribuído a fatores de confusão (por exemplo, depressão). Para MCI, a incerteza também pode surgir quando a evidência de declínio cognitivo é obtida apenas de relatórios subjetivos e/ou informantes. Para MBI, a incerteza pode surgir quando os comportamentos representam um exemplo 'extremo' de um estilo de personalidade de longa data ou um único exemplo de comportamento anormal que pode ser atribuído a um conjunto específico de circunstâncias.Casos com nenhuma ou mínima evidência de comprometimento ou declínio são considerados normais.

Outras considerações

Biomarcadores de esclerose lateral amiotrófica pré-sintomática

Como a ELA pré-sintomática é, por definição, caracterizada pela ausência ou escassez de manifestações clínicas (estágios pré-manifesto e prodrômico, respectivamente), os biomarcadores são ferramentas essenciais para o estudo dessa fase da doença. O primeiro surgimento de anormalidades de biomarcadores, por exemplo, pode servir para caracterizar que a doença pré-sintomática começou, e mudanças longitudinais nesses biomarcadores podem servir como preditores extremamente importantes de quando a doença clinicamente manifesta pode aparecer. Em indivíduos com risco genético para ELA, os neurofilamentos emergiram (até agora) como os biomarcadores mais promissores de fenoconversão iminente para ELA clinicamente manifesta, com base na: (i) facilidade com que os neurofilamentos podem ser medidos no soro/plasma; (ii) maturidade técnica dos ensaios disponíveis com alta sensibilidade e alterações pré-sintomáticas na concentração antes do surgimento de manifestações clínicas da doença.155,156 Com base nos ensaios atualmente disponíveis, o NfL parece superior ao pNfH: Entre os portadores de mutação genética que progridem para clinicamente doença manifesta, os níveis de NfL (mas nem sempre pNfH) são elevados acima de um limiar normativo antes da fenoconversão.155,156

Figura 3 Árvore de decisão para a classificação de MCI e MBI em ELA pré-sintomática. Uma abordagem para determinar a presença de MCI e MBI, com base nos resultados de testes neuropsicológicos formais e uma entrevista com um informante confiável. Essa árvore de decisão enfatiza a necessidade de documentar mudanças na cognição e no comportamento e incorpora uma abordagem hierárquica para ponderar dados de diferentes fontes. Essas diretrizes também distinguem o comprometimento leve dos casos em que há incerteza sobre o comprometimento cognitivo ou comportamental.

Ensaios de prevenção da esclerose lateral amiotrófica

Um ensaio clínico que testa se uma terapêutica experimental previne (ou atrasa) o surgimento de ELA clinicamente manifesta pode usar uma alteração no biomarcador como medida de resultado primário. Na ausência de marcadores substitutos validados, a medida de desfecho primário mais apropriada teria que ser clínica (por exemplo, conversão de fenol), analisada como tempo até a fenoconversão ou a frequência de ocorrência de fenoconversão dentro de um período definido. Independentemente da medida de desfecho primário, devido à baixa taxa de fenoconversão anual geral, mesmo entre os portadores de mutação genética da ELA, será necessário enriquecer a coorte do estudo. Como o poder de um estudo com fenoconversão como componente central do desfecho primário depende do número de eventos, os critérios de elegibilidade devem enriquecer os indivíduos com maior probabilidade de conversão durante o período de acompanhamento. Alguns critérios de elegibilidade a serem considerados incluem genótipo, concentração de neurofilamentos e idade. As estratégias de enriquecimento, é claro, podem complicar a interpretação e generalização dos resultados do estudo para segmentos da população que foram excluídos do estudo. Por exemplo, as suposições sobre as taxas de fenoconversão e o curso temporal do aumento no NfL sérico provavelmente diferem entre aqueles com mutações SOD1 associadas a doenças de progressão rápida versus lenta.156 Como os ensaios de prevenção de doenças são difíceis de implementar, os elementos adaptativos do desenho do estudo devem ser considerados. Os exemplos incluem projetos contínuos de fase II/III e grupos sequenciais que permitem a retirada de um braço de tratamento durante o estudo, se provavelmente fútil, e reestimativa do tamanho da amostra com base em dados intermediários. Tais projetos requerem amplo planejamento e organização para superar desafios logísticos e processuais. Dado o desafio de identificar um número suficiente de pessoas com ELA pré-sintomática, especialmente se o estudo tiver um desenho de enriquecimento que inscreve apenas um subconjunto dessa população, pode ser útil incorporar informações de estudos de história natural para complementar o grupo placebo randomizado usando uma abordagem bayesiana ou frequentista, embora isso tenha seu próprio conjunto de desafios.157–159 Isso poderia reduzir os requisitos de tamanho da amostra, mas exigiria dados de história natural cuidadosamente documentados de pessoas que atenderiam aos critérios de elegibilidade para o estudo.127 Além disso, , a ampla área geográfica na qual os participantes do estudo provavelmente serão distribuídos fornece um incentivo para incorporar avaliações remotas, na medida em que podem ser feitas com rigor. Essa abordagem é especialmente importante no contexto da atual crise de saúde global-19 da COVID. Felizmente, soro e plasma são facilmente coletados em casa por meio de um serviço de flebotomia remoto, e analitos como NfL são robustos a fatores pré-analíticos que podem ser afetados pela coleta remota.

Aconselhamento genético e de biomarcadores

As recomendações publicadas para testes genéticos e aconselhamento para ELA pré-sintomática são baseadas na experiência do estudo PrefALS.128 Além de pessoas já conhecidas por serem portadoras de uma mutação genética de ELA, o estudo Pré-fALS inscreve participantes em grupos de divulgação e não divulgação, com base na escolha do participante de saber os resultados do teste genético, com aconselhamento pré-decisão oferecido àqueles com preferências incertas. Por outro lado, um ensaio de prevenção de doenças quase certamente incluiria apenas indivíduos com uma mutação genética confirmada e divulgada. O aconselhamento pré-decisão durante a triagem do estudo ajudaria os participantes em potencial a decidir se optariam pela revelação e prosseguiriam com o aconselhamento pré-teste. Esta etapa adicional de aconselhamento pode ser especialmente importante devido ao potencial de pressão (por exemplo, de membros da família) para participar de um estudo. O aconselhamento deve incluir uma discussão de considerações legais no contexto de como os resultados genéticos serão tratados no prontuário médico, bem como salvaguardas regionais que possam existir para proteger tais informações. Nos EUA, as leis estaduais individuais variam quanto às proteções legais fornecidas, incluindo legislação de privacidade e antidiscriminação. Além disso, estudos realizados fora dos EUA devem considerar as normas legais e éticas específicas daquela área geográfica. As percepções do aconselhamento genético também podem informar as melhores práticas para divulgação dos resultados do biomarcador, especialmente se o biomarcador for usado para determinar a elegibilidade do estudo. Comunicar o risco com base nos resultados dos biomarcadores, como os níveis de neurofilamentos plasmáticos, é cada vez mais complexo do que compartilhar os resultados dos testes genéticos devido: (i) à maior incerteza (atual) sobre as implicações clínicas desses dados de biomarcadores; e (ii) que, ao contrário dos resultados genéticos, que são em grande parte estáticos (um indivíduo carrega ou não, uma mutação patogênica, embora reconhecendo que uma variante de significado incerto pode ser 'atualizada' para patogênica à medida que mais informações surgem), resultados de biomarcadores são susceptíveis de mudar ao longo do tempo. O aconselhamento de biomarcadores, portanto, pode precisar ser repetido, especialmente quando surgem novos resultados. Semelhante às melhores práticas em aconselhamento genético, o consentimento deve ser totalmente informado e livre de coerção, e pode precisar ser revisto antes da divulgação de novos dados de biomarcadores. As vantagens, desvantagens e implicações de aprender os resultados devem ser totalmente explicadas e reforçadas por escrito. A prontidão psicossocial para passar por testes genéticos e receber resultados deve ser avaliada adequadamente, e a infraestrutura é necessária para apoiar e gerenciar o potencial impacto psicossocial dos resultados de biomarcadores de aprendizagem (normais ou anormais).

Tabela 2 Proteções oferecidas pelo Genetic Information Nondiscrimination Act, Affordable Care Act e Americans with Disabilities Act nos EUA

Considerações éticas, legais e sociais

Anteriormente, destacamos a importância de uma série de questões éticas, legais e sociais que surgem do estudo de uma população em risco genético para ELA: a avaliação da prontidão psicossocial para se submeter a testes genéticos; as implicações pessoais e familiares de aprender o status genético; as repercussões potenciais para seguro de emprego, saúde e invalidez; a importância da separação estrita entre a pesquisa e os registros médicos para minimizar o potencial de discriminação e o compromisso de comunicar o diagnóstico de ELA se a doença clinicamente manifesta surgir, respeitando assim o direito de saber dos participantes e permitindo o início do tratamento precoce ou a participação em ensaios terapêuticos.128,129,133 Historicamente, pensava-se que indivíduos com risco genético elevado para ELA tinham ou não ELA clinicamente manifesta. O reconhecimento da doença prodrômica (MMI) como uma síndrome clínica intermediária, no entanto, apresenta novos desafios éticos - especificamente, o que comunicar quando o MMI é diagnosticado e como transmitir essa informação, equilibrando a autonomia do indivíduo e sua necessidade de tomar decisões de saúde ideais por um lado, com potencial para precipitar estresse, ansiedade, depressão e possível ideação suicida, por outro lado. No contexto de um estudo de pesquisa, o consentimento informado deve declarar explicitamente se o surgimento de MMI ou fenoconversão para ELA será comunicado. Além disso, tanto em pesquisa quanto em ambientes clínicos, essa comunicação sempre deve ser feita no contexto de aconselhamento que inclua uma discussão sobre as incertezas em torno da implicação de um diagnóstico de MMI e a probabilidade de fenoconversão. O reconhecimento do MMI como uma entidade clínica e o surgimento de biomarcadores não genéticos de ELA pré-sintomática e outros distúrbios neurodegenerativos representam desafios únicos relevantes para a discriminação potencial de emprego e seguro. Esses riscos são aumentados quando o status prodrômico ou os resultados dos biomarcadores são documentados no prontuário médico ou comunicados aos participantes do estudo, que podem divulgar intencionalmente ou não essas informações aos empregadores ou seguradoras. Nos EUA, as leis federais oferecem alguma proteção, mas inadequada (ou seja, a Lei de Não Discriminação de Informações Genéticas (GINA),130 a Lei dos Americanos com Deficiências e a Lei de Cuidados Acessíveis]. A eficácia das proteções contra a discriminação com base no status do biomarcador depende definições de doença e prejuízo funcional (Tabela 2). Por exemplo, GINA oferece proteções no contexto de risco genético para doença, mas apenas enquanto a doença ainda não se manifestou.131 GINA não define 'manifestação de doença', deixando espaço para interpretação sobre evidências de biomarcadores não genéticos de doença ou um estado prodrômico, como MMI. Da mesma forma, a Lei dos Americanos com Deficiências proíbe decisões discriminatórias de emprego com base em uma deficiência [42 USCA §12112(a)]. estado prodrômico ou marcadores pré-clínicos de distúrbios neurodegenerativos devem ser explicitamente rotulados como uma deficiência para fins da Lei dos Americanos com Deficiência, a abordagem conservadora seria assumir que as proteções sob a Lei dos Americanos com Deficiência não se aplicam atualmente a doenças prodrômicas ou status de biomarcadores. Finalmente, o Affordable Care Act protege práticas de subscrição injustas para seguros de saúde com base em 'condições pré-existentes', mas não para seguros de vida e cuidados de longo prazo. Portanto, se as seguradoras de vida ou de cuidados de longo prazo forem informadas sobre o status prodrômico ou biomarcador de um indivíduo - seja por meio de solicitações de registros médicos ou divulgação pelo indivíduo - eles podem usar as informações como base para negar uma solicitação de apólice ou para cobrar prêmios proibitivamente altos. O uso de um certificado de confidencialidade em estudos de pesquisa pode manter doenças prodrômicas, bem como informações genéticas e de biomarcadores fora do registro médico. Não está claro do ponto de vista legal, no entanto, se alguém que soube de seu status prodrômico, genético ou biomarcador exclusivamente por meio de participação em pesquisa que emprega um certificado de confidencialidade tem a obrigação de divulgar essas informações a um subscritor. A incerteza legal nessa área provavelmente também se reflete fora dos EUA. É, portanto, essencial que pesquisadores e médicos avaliem os potenciais benefícios e riscos associados à divulgação e estabeleçam práticas que se apliquem consistentemente em um estudo ou ambiente clínico. Além disso, os potenciais riscos discriminatórios são um componente crítico dos testes genéticos e de biomarcadores e devem ser discutidos antes de oferecer o teste. À medida que os avanços da pesquisa melhoram nossa capacidade de identificar aqueles em risco de doença manifesta antes do surgimento da doença clinicamente manifesta, pesquisadores e médicos enfrentarão um número crescente de desafios éticos no contexto dos procedimentos de consentimento, documentando resultados em pesquisas e registros médicos e divulgando resultados aos indivíduos. Mais trabalho é necessário para incorporar, no processo de consentimento informado, uma discussão das potenciais consequências sociais e legais antes do teste. Além disso, pesquisa e educação são necessárias para preparar os médicos e pesquisadores sobre como divulgar os resultados e comunicar o risco aos pacientes e participantes da pesquisa.132

Conclusão

O caminho para a prevenção da ELA começou com o estudo meticuloso da doença pré-sintomática em indivíduos com risco genético para ELA.107,128,129,133,155,156 A história natural emergente e os dados de biomarcadores foram críticos para o projeto e implementação do primeiro ensaio de ELA pré-sintomática.134 O O foco deste estudo em portadores assintomáticos de mutações SOD1 altamente penetrantes associadas à doença rapidamente progressiva se deve a dois fatores principais. Em primeiro lugar, a fenoconversão para ELA clinicamente manifesta é tipicamente abrupta, e observamos o maior número de eventos de fenoconversão neste subgrupo da coorte Pré-fALS. Em segundo lugar, uma compreensão do curso temporal dos níveis de NfL baseados no sangue durante a fase pré-sintomática da doença, e o valor preditivo de um aumento no NfL para fenoconversão iminente, é mais avançado neste subgrupo. Além disso, o oligonucleotídeo antisense SOD1 administrado por via intratecal está pronto para investigação nesta população, dada a evidência emergente de sua segurança e eficácia potencial na população SOD1 sintomática.135 Além de avançar na compreensão da ELA pré-sintomática e da fenoconversão entre este subconjunto de SOD1 portadores de mutações, também lançamos luz sobre o estágio pré-sintomático da doença entre outros portadores de mutações. Notavelmente, observamos a presença de um período prodrômico de comprometimento motor, cognitivo ou comportamental leve que precede a fenoconversão para doença clinicamente manifesta. Embora a evolução mais gradual da doença nessas populações represente desafios para definir operacionalmente a conversão, o reconhecimento desse estágio prodrômico é vital para moldar e refinar nosso pensamento sobre como a doença pré-sintomática evolui para doença clinicamente manifesta - o que, de maneira importante, informará futuros esforços de intervenção terapêutica precoce (e prevenção de doenças). Embora o estudo de portadores de mutações genéticas ofereça a oportunidade mais próxima de prevenir potencialmente o início clínico da ELA genética, o objetivo de longo prazo é prevenir todas as formas de ELA. Para capacitar o estudo da doença pré-sintomática em populações com risco de desenvolver ELA esporádica, no entanto, precisaremos primeiro identificar fatores de risco não genéticos e expandir o repertório de biomarcadores disponíveis. Embora o estudo de neurofilamentos em portadores de mutações tenha fornecido um primeiro vislumbre da ELA pré-assintomática e provavelmente será informativo para a forma não genética da doença, a descoberta de biomarcadores adicionais, incluindo aqueles que refletem a patologia subjacente de TDP -43 ou marcadores que refletem mecanismos compensatórios mais amplos serão fundamentais. Além disso, a descoberta de marcadores clínicos prodrômicos que prevêem o surgimento futuro da ELA clínica, semelhante ao progresso feito na doença de Parkinson, pode ser transformadora ao facilitar o estudo da ELA esporádica pré-sintomática e a prevenção de seu início clínico. Os desafios à frente são significativos. Podemos, no entanto, traçar um caminho adiante com base no que aprendemos por meio do estudo de outras doenças neurodegenerativas, bem como do estudo de indivíduos com risco genético de ELA. Acreditamos que este seja o roteiro para a intervenção precoce - talvez até a prevenção de - todas as formas de ELA.