Exploração preliminar do mecanismo do líquido oral composto Qinlan contra a pneumonia por novo coronavírus com base na farmacologia de rede e na tecnologia de ancoragem molecular

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Abstrato

Objetivo: Aplicando a farmacologia da rede da Medicina Tradicional Chinesa (MTC) e a tecnologia de ancoragem molecular para explorar o mecanismo da pneumonia por vírus anti-coronário (Doença do Vírus Corona 2019, COVID-19) do líquido oral Composto Qinlan. Métodos: Banco de Dados Integrado de Medicina Tradicional Chinesa (TCMID), Farmacologia de Sistemas de Medicina Tradicional Chinesa (TCMSP), OMIM, GeneCards, String e outros bancos de dados online foram usados ​​para construir uma série de redes e selecionar os alvos principais e analisar as vias de sinal. Finalmente, o software Discovery Studio 2016 foi usado para realizar o encaixe molecular dos principais compostos (Composto de Controle de Qualidade Legal da Medicina Chinesa) do Composto Qinlan líquido oral com alvos-chave ACE2, 3CLpro, etc. Resultados: Os resultados mostraram que o Composto Qinlan líquido oral possui efeitos sobre doenças pulmonares, cardíacas e estomacais. A rede alvo composto-pneumonia líquida oral do Composto Qinlan continha 98 compostos e 184 alvos correspondentes, e os alvos principais envolviam INS, TP53, IL6, VEGFA, ALB e JUN. A análise de enriquecimento da função GO (GeneOntology) rendeu 653 entradas GO, e a triagem de enriquecimento KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) rendeu 112 vias relacionadas, incluindo fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1) e Toll- como a via de sinalização do receptor (TLRs) relacionada à pneumonia, bem como a via de sinalização da Influenza A e a via de sinalização da Hepatite B relacionada à infecção microbiana. Os resultados do encaixe molecular mostram que o ácido isoclorogênico C, Baicaleína, etc, têm uma boa capacidade de ligação com ACE2, 3CLpro, AKT1 e outras proteínas. Conclusão: Neste artigo, exploramos preliminarmente o potencial mecanismo terapêutico do composto Qinlan líquido oral contra pneumonia por coronavírus (COVID{20}}) e previmos os ingredientes ativos. Esperamos que os resultados ajudem a estudar ainda mais os ingredientes ativos e o mecanismo do líquido oral Composto Qinlan para anti-COVID-19.

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Palavras-chave:COVID-19, líquido oral composto Qinlan, farmacologia de rede, mecanismo molecular

Fundo

O surto do novo coronavírus (SARS-CoV-2) já dura sete meses, levando a um exame do papel da medicina tradicional chinesa (MTC) na prevenção e controle dessanova epidemia de pneumonia por coronavírus (COVID-19).Por exemplo, a capacidade da MTC para reduzir os sintomas e controlar o progresso da doença foi reconhecida. Em várias edições do'Coronavírus recenteInfected Pneumonia Diagnosis and Treatment Program (Trial)' emitido pela Comissão Nacional de Saúde da República Popular da China, alguns medicamentos de patente chinesa e decocções foram propostos para o tratamento de COVID-19, como as cápsulas Huoxiang Zhengqi (comprimidos , água, solução oral), grânulos de Jinhua Qinggan e cápsulas de Lianhua Qingwen (partículas). Pode-se ver pelo exposto que o TCM é amplamente utilizado para bloquear o COVID-19, com efeitos significativos e um impacto considerável. É muito popular entre as pessoas nos países asiáticos. Não há dúvida de que a MTC passará por um período de desenvolvimento como resultado dessa epidemia.

O líquido oral composto Oinlan é preparado a partir de Jinyinhua (Lonicerae Japomicae Flos, droga Imperador), Huangqin (Scutellariae Radix, medicamento Minister), Lianqiao (Forsythiae Fructus, medicamento assistente) e Banlangen (Isatidis Radix, medicamento assistente), que tem as funções de aliviando as superfícies, eliminando o calor e a desintoxicação. Tradicionalmente, o líquido oral composto Qinlan é usado principalmente para febre, tosse e dor de garganta, e tem um efeito terapêutico clinicamente relatado na infecção aguda do trato respiratório superior também [1-3], com boas características de segurança [4]. Com base nas vantagens acima, o líquido oral Composto Qinlan foi selecionado da lista de preparações de medicamentos de patente chinesa recomendadas no "Programa de Prevenção e Tratamento para Pneumonia comCoronavírus recenteInfecção na província de Heilongjiang (segunda edição)". Atualmente, o líquido oral composto Qinlan tem sido aplicado a pacientes compneumonia do recente coronavírusno período de observação médica e período de tratamento clínico em Hubei e outras províncias. O feedback clínico mostrou que o líquido oral composto Qinlan pode efetivamente melhorar os sintomas clínicos em pacientes diagnosticados [5]. Recentemente, o laboratório Cui construiu um modelo de pneumonia por coronavírus humano e síndrome do desconforto respiratório agudo em camundongos BALB/c. Alguns camundongos receberam o composto Qinlan líquido oral 11 mL/kg/d e 22 mL/kg/d por 3 dias, com um bom efeito na inibição da replicação do vírus, melhorando a função gastrointestinal, aumentando a imunidade e reduzindo os fatores inflamatórios das células pulmonares. Este tratamento teve, portanto, um bom efeito terapêutico na pneumonia por coronavírus de camundongo. Os resultados fornecem suporte de dados laboratoriais para a aplicação clínica do composto Qinlan líquido oral, que pode ser usado para referência clínica [5]. Portanto, pode-se observar que o composto líquido oral Qinlan mostrou boa eficácia anti-COVID-19 em aplicações clínicas e pesquisa básica.

Composto TCM é um sistema farmacêutico baseado na composição meticulosa de materiais medicinais, ingredientes ativos abundantes, bem como alvos intrincados e vias de sinalização. Essas características são consistentes com as características gerais da MTC. Devido à complexidade do sistema, a pesquisa moderna e a interpretação da MTC apresentam grandes dificuldades e desafios. A farmacologia de rede [6] integra disciplinas como biologia de sistemas, farmacologia multidirecional, biologia computacional e análise de rede para explorar a correlação entre medicina chinesa e doença de uma perspectiva holística, fornecendo uma busca em nível de sistema para possíveis prescrições de medicina chinesa. A nova estratégia de ingredientes ativos e alvos de ação é consistente com a relação de interação multicomponente-multialvo da MTC, que é consistente com o ponto de vista de que a MTC regula o corpo em um nível geral para exercer um efeito terapêutico. Portanto, a farmacologia de rede tem sido amplamente utilizada no campo da MTC para uma previsão preliminar do mecanismo de ação. Embora o líquido oral Composto Qinlan tenha atividade clínica significativa contra COVID-19, ainda não há relato na literatura sobre seu mecanismo de ação relacionado. Este estudo explorou as vias biológicas dos sintomas clínicos de COVID-19 por meio da farmacologia de rede para realizar uma análise preliminar de substâncias ativas e realizar uma exploração preliminar do mecanismo. Esses resultados representam um estudo aprofundado do mecanismo anti-COVID-19 do líquido oral composto Qinlan.

Materiais e métodos

O estabelecimento de um banco de dados de alvos potenciais para o líquido oral composto Qinlan

Os ingredientes ativos obtidos foram respectivamente pesquisados ​​quanto aos seus alvos relevantes na base de dados do TCMSP, e após a remoção das duplicatas, o alvo do composto Qinlan líquido oral foi obtido. Pneumonia e coronavírus também foram utilizados como palavras-chave na busca e, após a retirada das duplicatas, foram obtidos os alvos relacionados a pneumonia e coronavírus. Os dois alvos foram combinados para obter um banco de dados depneumonia do recente coronavírus-alvos relacionados. Os alvos do líquido oral composto Qinlan e novos alvos relacionados à pneumonia por coronavírus foram tomados para obter os alvos potenciais do líquido oral composto Qinlan para o tratamento de pneumonia causada pelo novo coronavírus.

Resultados

Rede de informações do Meridiano

A rede de líquido oral composto Qinlan foi estabelecida, conforme mostrado na Figura 1. Os nós azuis representam os quatro medicamentos fitoterápicos, e os nós laranja representam vários sutras. Três das quatro ervas são atribuídas ao meridiano do coração, seguido pelo meridiano do pulmão, meridiano do intestino delgado e meridiano do estômago.

Triagem de compostos ativos

Após pesquisa nas três bases de dados, foram encontrados 136 compostos não repetitivos que atenderam às condições OB Maior ou igual a 30 por cento e DL Maior ou igual a 0,18. Entre eles, Lonicerae. Japonicae Flos continha 41, Scutellariae Radix continha 45, Forsythia Fructus continha 23 e Isatidis Radix continha 42.

Alvos potenciais do composto Oinlan líquido oral Neste estudo, primeiro recuperamos 5.135 alvos relacionados à pneumonia e 351 alvos relacionados ao coronavírus por meio de três bancos de dados de alvos de doenças. Após a exclusão das duplicatas, foram obtidos 5.226 alvos relacionados à doença alvo. Além disso, foram recuperados um total de 248 alvos relacionados a drogas. Ao fazer a interseção dos dois tipos de alvos, obtivemos 184 alvos potenciais do líquido oral composto Qinlan.

Rede farmacológica do líquido oral composto Qinlan

O composto Qinlan líquido oral - medicamento - a rede farmacológica composto-alvo-doença foi estabelecida, conforme mostrado na Figura 2. Os nós azuis são nós compostos, os nós vermelhos são nós alvos potenciais, os nós amarelos são nós da doença e os nós verdes são nós de material medicinal. A rede consiste em 289 nós (98 nós compostos e 184 nós de destino) e 1.285 arestas. Nessa rede, descobrimos que, em média, cada composto estava conectado a 9,56 alvos, e cada alvo estava vinculado a 5,09 compostos, de modo que vários compostos atuam no mesmo alvo ao mesmo tempo e um único composto atua em vários alvos. O fenômeno também reflete as características terapêuticas de múltiplos componentes da MTC atuando em múltiplos alvos. Do ponto de vista do alvo, quanto mais alvos um único alvo é afetado, mais o composto do composto Qinlan líquido oral pode ser para este alvo. Verificou-se que 10,33 por cento dos alvos tinham nada menos que dez compostos. As interações ocorreram onde 12 alvos foram ligados a mais de 20 compostos.

Rede PPI de alvos potenciais

Usando o site STRING para analisar os alvos potenciais obtidos, foi obtido um diagrama de rede PPI, conforme mostrado na Figura 3.

O tamanho de cada nó representa o valor do grau (grau), a cor do claro ao escuro representa o valor da centralidade (centralidade de intermediação), e a espessura e a cor da linha representam a intermediação da borda e a pontuação combinada, respectivamente. A análise topológica da rede PPI pode determinar proteínas hub nesta rede. Depois de examinar exaustivamente os três indicadores de grau, centralidade de intermediação e centralidade de proximidade, os seis principais hubs foram INS, TP53, IL6, VEGFA, ALB e JUN. Os valores de nível foram todos acima de 110.

Usando a função MCODE no Cytoscape para realizar uma análise de módulo da rede PPI, havia um total de seis módulos que atendiam às condições. Tais módulos indicam que as proteínas neles estão intimamente relacionadas. Além disso, eles podem realizar em conjunto um processo biológico, como mostrado na Figura 4. O rótulo quadrilátero na figura é o nó original, e o MCODE se expande a partir desse nó para encontrar o nó que atende aos requisitos entre seus nós vizinhos. Os nós qualificados são indicados por rótulos redondos. A tonalidade da cor de cada nó indica sua pontuação MCODE. Ao usar o MCODE para análise do módulo, a pontuação do módulo 1 foi 45,62, a pontuação do módulo 2 foi 8.00, a pontuação do módulo 3 foi 4.00, a pontuação do módulo 4 foi 4 .00, a pontuação do módulo 5 foi 3,33 e a pontuação do módulo 6 foi 3,2.

Resultados da análise de enriquecimento GO e análise da via KEGG

Usando o site DAVID para realizar a análise de enriquecimento GO em alvos potenciais, um total de 653 entradas GO com um valor P <0.05 foram="" obtidos,="" incluindo="" 482="" entradas="" de="" processos="" biológicos="" (bp),="" 54="" entradas="" de="" composição="" celular="" (cc)="" e="" moléculas.="" havia="" 117="" entradas="" de="" funções="" moleculares="" (mf);="" os="" 20="" principais="" canais="" de="" cada="" categoria="" são="" mostrados="" na="" figura="" 5.="" um="" total="" de="" 112="" canais="" com="" um="" valor="" p="">< 0,05="" foram="" obtidos="" através="" da="" análise="" da="" via="" kegg,="" com="" as="" 30="" principais="" vias="" mostradas="" na="" figura="" 5.="" além="" de="" algumas="" vias="" de="" câncer,="" essas="" incluíam="" principalmente="" vias="" relacionadas="" à="" inflamação="" e="" infecções="">

Ancoragem molecular

Um total de seis proteínas e 17 compostos foram selecionados para docking molecular. As informações relevantes de cada proteína e composto são mostradas na Tabela 1 e na Tabela 2.

Os resultados do encaixe molecular são mostrados na Tabela 3. Com exceção da proteína 7BW4 que não possuía ligantes relevantes na estrutura original, outras proteínas utilizam o ligante original para encaixe e para calcular os valores de RMSD. Esses valores foram inferiores a 2, indicando uma pequena diferença da situação real com o modo de docking obtido por docking molecular. O cálculo teórico reproduziu os resultados experimentais, e o método de encaixe atual foi viável. Nos resultados de docking, o índice utilizado foi o oposto da energia de ligação. Algumas moléculas pequenas não atingem os limites relevantes durante o encaixe, portanto, não há resultado de encaixe. Considera-se que isso indica um receptor extremamente incomparável e o ligante e o encaixe não podem ser realizados. Entre os resultados de encaixe das proteínas 1R4L e 6WX4, os principais componentes químicos do composto Qinlan líquido oral não foram tão bons quanto o ligante original. As outras quatro proteínas foram melhores que o ligante original. Os dois compostos com o melhor encaixe para cada proteína foram selecionados para mapeamento, conforme mostrado na Figura 6.

Discussão

De acordo com um relatório recente, o Instituto de Matéria Médica Chinesa da Academia Chinesa de Ciências Médicas Chinesas construiu com sucesso um modelo animal adequado para a avaliação da eficácia da MTC no tratamento da pneumonia do novo coronavírus. Este modelo foi usado para verificar a série recomendada de prescrições, como cápsulas Lianhua Qingwen, grânulos Jinhua Qinggan e cápsulas Shufeng Jiedu. Ao mesmo tempo, verificou uma variedade de medicamentos chineses que foram recomendados em Hubei e outras províncias, como o xarope Kesuzhi e o líquido oral composto Oinlan, que foram usados ​​clinicamente para o tratamento da pneumonia do novo coronavírus. Os resultados mostram que essas drogas podem reduzir significativamente a lesão inflamatória nos pulmões em camundongos, reduzir a carga viral e o nível de fatores inflamatórios no tecido pulmonar e aumentar a proporção de células imunes no sangue periférico. A eficácia da droga é consistente com este efeito clínico. O feedback clínico mostra que os sintomas clínicos dos pacientes com pneumonia por coronavírus são principalmente febre, tosse e congestão nasal e rinorreia [7. Portanto, é cientificamente razoável realizar uma intervenção de MTC para tais sintomas. De acordo com relatos na literatura, uma avaliação clínica multicêntrica do composto Qinlan líquido oral para o tratamento de infecção aguda do trato respiratório superior com a síndrome exógena do vento-calor foi confirmada [1l, e o composto Oinlan líquido oral tem um efeito significativo na alta aguda infecções do trato respiratório, pois pode atingir congestão nasal, coriza, febre, garganta seca ou dolorida e tosse com bom efeito terapêutico e boa segurança [2].

Este estudo é o primeiro a analisar o potencial mecanismo anti-COVID-19 do líquido oral composto Qinlan por farmacologia de rede. Ao consultar vários bancos de dados on-line para obter os meridianos, ingredientes e informações-alvo dos quatro medicamentos chineses, construímos e analisamos a rede de meridianos da medicina chinesa, a rede-alvo, os caminhos da doença e os caminhos biológicos básicos para importantes intervenções-alvo para explorar o efeitos anti-COVID-19 do líquido oral composto Qinlan usando a diferenciação da síndrome da MTC e um mecanismo molecular multicomponente e multialvo.

Com base em uma análise teórica da MTC, podemos ver que a causa da pneumonia do novo coronavírus é principalmente 'molhada' [8], e o calor é profundo. Deve dispersar o frio e a umidade, aromatizar a turbidez, penetrar na superfície para dispersar o mal e levantar o baço e o estômago. Portanto, os órgãos relacionados são o pulmão, intestino grosso, baço e estômago (umidificação) e pele (alívio). A aromatização está relacionada a múltiplos órgãos, ou seja, pulmão, baço e estômago, fígado, rim e pele. De acordo com o feedback clínico, a nova pneumonia por coronavírus não apenas induz danos nos pulmões, mas também envolve órgãos como coração e rins. “Portanto, a teoria da medicina chinesa e o diagnóstico da medicina ocidental têm boa consistência prática. pelo canal do pulmão, canal do intestino delgado e canal do estômago. Pode proteger o coração, estômago, intestinos e outros órgãos.

Além disso, por meio de busca no banco de dados e na Farmacopeia Chinesa (versão 2015) e na literatura, obteve-se um total de 184 componentes químicos e 5.226 alvos de pneumonia viral. Após cruzar com alvos de drogas, 184 alvos foram obtidos. O efeito anti-COVID-19 é alcançado por uma variedade de ingredientes ativos por meio de uma ampla gama de alvos. A análise da topologia da rede PPI foi usada para demonstrar a proteína composta Qinlan líquido oral - ervas medicinais - ingredientes ativos - alvos - proteínas hub na rede de pneumonia, dos quais os seis principais são análise de enriquecimento INS, TP53, IL6, VEGFA.ALB e JUN.GO de alvos potenciais revelou que a composição celular foi enriquecida principalmente no espaço externo da célula, e a função molecular foi enriquecida principalmente nos itens relacionados à ligação proteica. Em termos de processos biológicos, foi enriquecido principalmente em termos relacionados ao ciclo celular, inflamação e respostas a algumas substâncias.

A inflamação é um sintoma importante de pneumonia. Ao mesmo tempo, também obtivemos uma entrada relacionada às respostas ao lipopolissacarídeo. Como componente da parede celular externa de bactérias Gram-negativas, o lipopolissacarídeo também é um componente do novo coronavírus. Esses resultados sugerem que o composto líquido oral Qinlan tem certo efeito no tratamento da pneumonia causada pelo novo coronavírus. Vale ressaltar que, nessas três análises de GO, os itens relacionados aos fatores de transcrição da RNA polimerase foram enriquecidos; o tratamento atual com a nova droga ribavirina prejudica a RNA polimerase guiada por RNA no tratamento de doenças relacionadas. Especula-se que o líquido oral composto Qinlan tenha efeito semelhante no tratamento da pneumonia causada pelo novo coronavírus. Na análise da via KEGG, além das vias relacionadas ao câncer, obtivemos três tipos de vias. A primeira foi as vias relacionadas à inflamação, incluindo as vias de sinalização PI3K-Akt, HF-1 e TNF.

A segunda foi vias relacionadas a infecções microbianas, incluindo hepatite B, influenza A, hepatite CTuberculase e outras vias. A terceira foi as vias relacionadas à imunidade, incluindo as vias de sinalização do NF-KB, do receptor de células T e do receptor do tipo NOD. Esses três aspectos estão intimamente relacionados à pneumonia causada pelo novo coronavírus. Especula-se que o líquido oral composto Qinlan pode desempenhar um papel terapêutico inibindo a inflamação, eliminando patógenos e melhorando a função imunológica. Isto foi confirmado pela análise GO e análise KEGG.

Ao rastrear as proteínas usadas para ancoragem, primeiro pesquisamos proteínas relacionadas ao novo coronavírus no banco de dados do RCSB. Atualmente, existem três tipos de proteínas que são resolvidas, que são a proteína principal, a proteína semelhante à papaína e a RNA polimerase dependente de RNA. Entre eles, a RNA polimerase dependente de RNA provavelmente será um alvo para o medicamento ribavirina, que tem sido usado no tratamento da pneumonia do novo coronavírus. Ao mesmo tempo, encontramos a carboxipeptidase (ACE2) associada à enzima conversora de angiotensina humana, considerada o alvo do novo coronavírus, e utilizamos essas quatro proteínas como alvos relacionados ao vírus. Em segundo lugar, também selecionamos dois alvos terapêuticos existentes, ou seja, serina protease transmembrana e catepsina B. De acordo com a verificação do valor de RMSD, as condições de encaixe foram adequadas, mas nos resultados de encaixe das proteínas 1R4L e 6WX4, os resultados de encaixe das proteínas Os principais componentes químicos do composto líquido oral Qinlan não são tão bons quanto os do ligante original. A razão pela qual os resultados de encaixe do composto selecionado são piores do que o ligante original é provavelmente que o ligante original está extremamente fortemente ligado. Podemos ver que o número inverso da energia de ligação do ligante original é muito maior do que o de várias outras proteínas. Portanto, para essas duas proteínas, mesmo que a energia de ligação do ligante selecionado seja menor que a do ligante original, ela ainda deve ter um certo significado. No processo de encaixe, o ácido clorogênico C, a quercetina, o kaempferol e o ácido cafeico têm um bom desempenho? Foi relatado [9,10] que os principais ingredientes ativos do composto Qinlan líquido oral são o ácido clorogênico 1.05 mg/mL, ácido cafeico 0.29 mg/ mL, baicalina 13,78 mg/mL, baicalina 0,48 mg/mL, （R,S）-gaovichun 8,88 ug/mL e forsythin 0,5 mg/mL. A Farmacopeia Chinesa (edição de 2015) estipula que baicalina, ácido clorogênico e forsythin devem ser usados ​​como indicadores de controle de qualidade para o líquido oral composto Qinlan. O ácido clorogênico tem atividade antibacteriana de amplo espectro e tem um certo efeito inibitório sobre E. col. Tem boa resistência a Staphylococcus aureus, leveduras, Aspergillus niger e Bacillus subtilis, assim como Staphylococcus aureus e E. cli, o efeito sobre fungos é mais forte do que sobre bactérias [1]. O ácido clorogênico tem um efeito inibitório significativo sobre o vírus sincicial respiratório, um efeito sinérgico quando combinado com alcaçuz e aumenta o efeito do vírus sincicial respiratório in vitro[12]. A baicalina também tem um papel anti-RSV in vivo e in vitro, pode inibir vários estágios da infecção viral e melhora o dano pulmonar causado pela infecção por RSV. A baicalina tem melhores efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes do que a ribavirina (Tavivir) e pode melhorar significativamente os sintomas de pacientes com gripe grave e encurtar o curso da doença [131. Clinicamente, Su et al.[14] descobriram que os principais ingredientes do líquido oral composto Qinlan podem inibir diretamente os vírus respiratórios. Os extratos de Forsythia suspensa têm bons efeitos anti-influenza A in vivo e in vitro [15.16]. então este produto químico pode ser o principal ingrediente ativo do composto líquido oral Qinlan contra o COVID-19.

Em resumo, este estudo usou farmacologia de rede para prever o mecanismo biológico do composto Qinlan líquido oral contra a nova pneumonia por coronavírus (COVID-19). Inicialmente exploramos o composto Qinlan líquido oral contra as vias biológicas da pneumonia induzida por 2019-nCoV e as principais substâncias farmacodinâmicas da prescrição, o que fornece certa referência para a clínica de acompanhamento da medicina chinesa. Sem dúvida, os resultados requerem verificação clínica adicional.

Conclusão

Com base nos relatórios anteriores de sua eficácia clínica e evidências laboratoriais, previmos ainda que o líquido oral composto Qinlan atua principalmente nos pulmões e no meridiano do coração. A rede estabelecida sob os componentes indicadores e outros componentes principais do CQOL mostrou que o mecanismo envolvido em sua função é o fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1) e as vias de sinalização do receptor Toll-like (TLRs) relacionadas à pneumonia, bem como as vias de sinalização da Influenza A e da Hepatite B relacionadas à infecção microbiana. Princípios ativos característicos como ácido clorogênico C, quercetina, kaempferol e ácido cafeico apresentaram boa energia de ligação com o alvo proteico representativo selecionado, o que consolidou a eficácia clínica e o mecanismo de ação. Coletivamente, esses resultados sugerem que o COOL pode ser um fitoterápico moderno e confiável para aliviar os sintomas da COVID-19.

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