Benefícios Fisiológicos da Nova Entrega de Selênio Via Nanopartículas Parte 2

2.2. Impactos das nanopartículas de selênio na fertilidade

A infertilidade é uma doença multifatorial que aumentou entre jovens do sexo masculino e feminino em todo o mundo nas últimas décadas [76]. Evidências contemporâneas demonstram que os distúrbios reprodutivos são comumente associados a fatores genéticos, de estilo de vida e ambientais, incluindo hábitos alimentares, uso de drogas recreativas, consumo de álcool e cafeína e exposição a poluentes ambientais durante o envelhecimento natural [77,78] (consulte a Figura 2).

A infertilidade é um problema comum enfrentado por casais em idade reprodutiva. Refere-se à incapacidade de conceber em qualquer idade, após muitos anos de casamento. A imunidade é a chave para manter uma boa saúde, mas muitas pessoas não sabem que também existe uma relação entre imunidade e infertilidade. Este artigo apresentará a relação entre infertilidade e imunidade para ajudar as pessoas a entender melhor esse tópico.

Em primeiro lugar, a imunidade refere-se à capacidade de resistir à invasão externa e proteger o corpo contra danos. O sistema imunológico do corpo pode identificar e eliminar vírus, bactérias, fungos e outras substâncias nocivas para manter o equilíbrio e a saúde do corpo. A infertilidade é geralmente causada por uma anormalidade ou disfunção dos sistemas reprodutivos masculino e feminino. A razão para isso pode estar relacionada ao sistema imunológico.

Uma causa possível é que o sistema imunológico ataca espermatozoides ou óvulos saudáveis, uma condição conhecida como infertilidade autoimune. Quando o sistema imunológico está hiperativo, ele confunde esperma ou óvulos com invasores estranhos e os ataca. Esta condição geralmente resulta em abortos recorrentes em mulheres.

O sistema imunológico também ataca o embrião, levando a abortos recorrentes. A maioria dos abortos espontâneos é causada por um ataque do sistema imunológico do embrião. Esta condição é chamada de infertilidade embrio-imune.

Outra causa possível é um sistema imunológico excessivamente suprimido, de modo que não pode responder com eficácia suficiente a substâncias nocivas. Essa condição pode permitir que bactérias, vírus e outras substâncias nocivas invadam o corpo, colocando em risco a saúde e a fertilidade. Além disso, a supressão excessiva do sistema imunológico pode levar à infertilidade por imunodeficiência.

Portanto, manter um bom sistema imunológico é muito importante. Algumas coisas simples podem ajudar a fortalecer seu sistema imunológico, como manter um estilo de vida saudável, obter nutrição suficiente, controlar o estresse e fazer exercícios suficientes. Além disso, exames regulares de saúde e tratamento oportuno de doenças também são essenciais para manter uma boa imunidade.

No geral, a relação entre imunidade e infertilidade é complexa. Embora o sistema imunológico possa ser uma causa de infertilidade, manter um sistema imunológico saudável também é fundamental para manter uma boa fertilidade. Portanto, embora atualmente não haja uma maneira infalível de garantir a cura da infertilidade, manter um bom sistema imunológico pode efetivamente reduzir o risco de infertilidade. Deste ponto de vista, precisamos melhorar a imunidade. Cistanche pode melhorar significativamente a imunidade, porque Cistanche é rico em uma variedade de substâncias antioxidantes, como vitamina C, carotenóides, etc. Esses ingredientes podem eliminar os radicais livres e reduzir o estresse oxidativo. Melhorar a resistência do sistema imunológico.

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Doenças crônicas, incluindo diabetes, são frequentemente caracterizadas por uma produção desregulada de ROS e consequente dano oxidativo ligado à fragmentação do DNA, citotoxicidade e morte de células espermáticas. Isso contribui para a infertilidade, que pode ser atenuada por SeNPs em modelos de camundongos por meio de um mecanismo que inclui a inibição da peroxidação lipídica e subsequente dano ao DNA [79]. Outro fator contribuinte é que as mulheres nos países desenvolvidos tendem a atrasar a gravidez e a concepção além do pico de fertilidade, embora a noção de que a fertilidade humana diminui com o aumento da idade esteja bem estabelecida [77].

Ampla pesquisa ligou distúrbios reprodutivos e infertilidade ao baixo status de Se/deficiência de Se, enquanto o resultado de tecnologias de reprodução assistida (ARTs) em animais e humanos com níveis séricos de Se adequados foram associados a resultados positivos na concepção, sugerindo que um nível adequado de Se é essencial para a saúde reprodutiva [65,80-82]. Esse conhecimento direcionou os interesses de pesquisa contemporânea para explorar a suplementação de Se em modelos animais experimentais e na prática de criação de animais para melhorar as habilidades reprodutivas. Notavelmente, um corpo significativo desse tipo de pesquisa tem se concentrado no Se na forma de SeNPs devido à sua alta biodisponibilidade e toxicidade relativamente baixa em comparação com outras formas de Se (como mencionado anteriormente) e, portanto, esta seção da revisão detalha o uso de SeNPs na pesquisa de fertilidade.

A fertilização in vitro (FIV) é uma técnica comumente usada em várias indústrias de criação de animais, como a avicultura, para melhorar as qualidades genéticas desejáveis ​​e aumentar o número de descendentes. Um dos principais desafios para o sucesso da fertilização in vitro em animais é a falha na maturação do oócito - uma etapa crucial antes da fertilização, devido à exposição ao oxigênio que se manifesta como aumento do estresse oxidativo do oócito [71,83]. Estudos demonstraram que a suplementação com SeNPs aumentou a taxa de maturação em oócitos in vitro por meio da regulação positiva dos antioxidantes GPx4 e superóxido dismutase (SOD), onde o efeito foi mais proeminente em oócitos tratados com SeNPs de 40 nm em comparação com os de 67 nm devido à área de superfície relativamente maior e um maior grau de internalização celular das partículas menores de SeNPs. Curiosamente, os SeNPs também melhoraram a pluripotência e a reprogramação do oócito, marcada pela regulação positiva do gene da competência de desenvolvimento [71]. Em apoio adicional à bioatividade potencial para o Se veicular, a maturação in vitro de oócitos bovinos, a integridade do DNA oocitário e a concentração de GSH, caracterizada pelo aumento da taxa de reexpansão de blastócitos in vitro, foram demonstradas após a suplementação com 1 µg/mL de cada de SeNPs ou nano-óxido de zinco [83]. Coletivamente, esses relatórios destacam a importância dos SeNPs em processos ligados diretamente à maturação e fertilização in vitro por meio de um mecanismo de aumento da capacidade antioxidante e diminuição do estresse oxidativo.

Outro passo fundamental na fertilização in vitro para humanos e animais é a criopreservação do sêmen – um processo que necessariamente envolve ciclos repetidos de congelamento e descongelamento, que manifesta a produção de ROS prejudiciais e causa estresse oxidativo que juntos reduzem a viabilidade do esperma em mais de 35 por cento [84]. Nessas condições, estudos mostraram que a suplementação de SeNP melhora acentuadamente a qualidade dos gametas durante os procedimentos de fertilização in vitro [83,85]. Por exemplo, sêmen bovino suplementado com 0.5 e, 1.0 µg/mL de SeNPs antes da criopreservação registrou maior motilidade espermática pós-descongelamento e integridade da membrana com danos reduzidos ao DNA e, principalmente, maior fertilidade taxa do que a do controle [70]. Esses efeitos protetores foram atribuídos à capacidade antioxidante total melhorada no plasma seminal acompanhada pela diminuição da concentração de malondialdeído (MDA; um marcador comum de dano oxidativo aos ácidos graxos poliinsaturados das membranas celulares) na presença de Se suplementado. Portanto, a adição de um suplemento de SeNP aos diluentes de sêmen/óvulo em protocolos de fertilização in vitro provavelmente aumenta o status antioxidante e preserva a qualidade dos gametas e, finalmente, melhora as taxas de fertilidade.

Como mencionado anteriormente, a exposição crônica a poluentes ambientais pode levar a danos permanentes e irreversíveis aos sistemas reprodutivos por meio da indução de estresse oxidativo, dano ao DNA, perda da viabilidade celular e aumento da apoptose, todos os quais podem ser atenuados pelo Se [{{0} }]. Por exemplo, a aflatoxina, uma toxina ambiental encontrada nos músculos e no fígado devido à bioacumulação do consumo de produtos agrícolas, incluindo leite e ovos, tem sido atribuída à indução de efeitos carcinogênicos e imunossupressores [87]. Um estudo recente mostrou que as SeNPs atenuaram a lesão testicular em camundongos machos expostos à aflatoxina B devido ao seu papel no aumento da capacidade de eliminação de radicais livres e na diminuição da carga de ROS, protegendo assim os espermatozóides e os testículos da peroxidação lipídica e da apoptose [88].

A bioatividade das SeNPs também se manifestou como uma produção melhorada de embriões quando o esperma de camundongos machos expostos à aflatoxina B foi fundido com oócitos saudáveis ​​durante a fertilização in vitro [88]. Da mesma forma, outro estudo mostrou que as SeNPs resgataram a necrose induzida por níquel nos túbulos seminíferos por meio da regulação positiva da atividade enzimática GPx e da regulação negativa de fatores pró-apoptóticos que inibiram a apoptose mediada por caspases, demonstrando o potencial antioxidante e o papel protetor das SeNPs contra lesões testiculares induzidas por poluentes ambientais metálicos [89]. Nos últimos anos, tem havido um maior foco em terapias combinadas que combinam cisplatina com antioxidantes para combater vários efeitos colaterais, incluindo disfunção testicular ligada à infertilidade. Curiosamente, a administração de SNP melhorou as características histológicas e o peso dos testículos na presença de toxicidade testicular induzida por cisplatina [90]; indicando mais uma vez o potencial dos SeNPs para preservar espermatozoides viáveis.

Outra razão importante para a infertilidade é a presença de produtos químicos industriais em muitos produtos de consumo que são desreguladores endócrinos, onde a exposição a longo prazo a tais produtos químicos está associada à disfunção reprodutiva [91,92]. Por exemplo, o bisfenol A (BPA) é uma toxina ambiental associada a plásticos e tem sido associada à promoção da infertilidade [77]. No entanto, a coadministração de Se a camundongos expostos ao BPA melhorou a atividade antioxidante e diminuiu a expressão de ER-2 de genes envolvidos na modulação da apoptose durante a espermatogênese, resgatando assim o dano testicular induzido pelo BPA e a toxicidade [93]. Os efeitos protetores dos SeNPs superaram os do selenito de sódio suplementado (inorgânico), conforme demonstrado pela capacidade de diminuir os mecanismos pró-apoptóticos, a fragmentação do DNA e os níveis selecionados de expressão gênica, oferecendo uma estratégia potente para proteção reprodutiva contra toxinas exógenas.

Outro desregulador endócrino comum associado à toxicidade reprodutiva e amplamente utilizado em bens de consumo é o di-n-butil ftalato (DBP). Ratas grávidas expostas a DBP e administradas com SeNPs deram à luz machos com níveis aumentados de testosterona, genes INSL3 e MR aprimorados ligados à funcionalidade das células de Leydig, capacidade antioxidante aprimorada e níveis reduzidos de MDA através da inibição da peroxidação lipídica, em comparação com aqueles animais expostos apenas ao DBP [76]. Portanto, os SeNPs podem ser um potencial suplemento protetor usado contra a toxicidade reprodutiva induzida por toxinas ambientais na população em geral, especialmente durante os estágios críticos da gravidez.

2.3. Impactos das nanopartículas de selênio no crescimento

É um fato bem estabelecido que a intervenção nutricional afeta o desempenho de crescimento e fertilidade e o status antioxidante da progênie [50]. É importante ressaltar que a crescente demanda por peixe e carne como fontes dietéticas primárias e a busca por alimentos de alta qualidade com características vantajosas para a saúde instigaram novas pesquisas no aprimoramento nutricional para fornecer ao mundo alimentos de melhor qualidade com taxas de produção mais altas [72]. Recentemente, a atenção tem sido focada na suplementação com SeNPs como uma das principais abordagens dietéticas usadas na aquicultura, agricultura e indústrias avícolas [94].

O peixe é uma fonte primária de proteína animal em muitos países [95]. No entanto, a crescente demanda do consumidor e o aumento da poluição ambiental levaram a desafios na aquicultura e na pesquisa nutricional, essenciais para o fornecimento sustentável de peixes e a futura segurança alimentar globalmente [96]. A tilápia do Nilo, rica em ácidos graxos ômega-3, é um dos peixes mais consumidos em todo o mundo [97]. Estudos investigando a suplementação de tilápia do Nilo com 1 mg de SeNPs/kg de peso corporal demonstraram melhor desempenho de crescimento medido por um maior ganho de peso em comparação com o controle; no entanto, essa ação benéfica dos SeNPs foi limitada, pois os peixes suplementados com uma dose acima ou abaixo de 1 mg/kg não apresentaram ganho de peso aumentado [72].

Além disso, peixes suplementados com 1 mg de SeNPs/kg de peso corporal exibiram um perfil desejável de ácidos graxos e aumento simultâneo do potencial antioxidante, conforme demonstrado por um maior teor de ácidos graxos poliinsaturados e uma atividade GPx significativamente aumentada, respectivamente. Esses resultados elucidam ainda mais a importância da dose de Se usada na alimentação animal e o potencial promotor de crescimento das SeNPs e os resultados também foram corroborados na criação intensiva de aves [65]. Outro estudo semelhante comparou os efeitos de SeNPs com as formas tradicionais de Se (orgânico e inorgânico) usando tilápia do Nilo [51].

Os resultados deste estudo indicaram que os peixes suplementados com SeNPs mostraram o perfil hematológico ideal usando medições de hemoglobina, glóbulos vermelhos e níveis circulantes de IgM, sugerindo melhoria da saúde e do estado imunológico ao usar esta forma de Se na dieta. Além disso, as SeNPs melhoraram simultaneamente as atividades de SOD, catalase (CAT) e GPx e reduziram os níveis de MDA no fígado, sugerindo defesa antioxidante hepática aumentada, o que foi consistente com um estudo anterior [72]. Além disso, as SeNPs melhoraram a saúde intestinal, o que foi demonstrado por um maior comprimento das vilosidades e pelo número de células caliciformes na mucosa do cólon, indicando digestão e utilização mais eficientes dos alimentos e maior proteção da mucosa para o intestino subjacente.

É importante ressaltar que a pesquisa também mostrou que o Se dietético melhorou favoravelmente o microbioma intestinal, aumentando a abundância de bactérias benéficas e limitando o crescimento de patógenos indesejáveis ​​[98]. Em comparação com outras nanopartículas metálicas, como nanopartículas de prata e ouro com propriedades antimicrobianas, as SeNPs são relativamente menos tóxicas, pois são intrinsecamente essenciais para processos metabólicos e estão presentes no sistema biológico [99,100].

Aves de corte alimentadas com 0,9 mg de SeNPs/kg de peso corporal afetaram o gênero de bactérias intestinais e melhoraram a saúde intestinal, demonstrando uma maior abundância de bactérias benéficas, incluindo Lactobacillus e Faecalibacterium; um fenótipo que está ligado à produção de metabólitos favoráveis, incluindo butirato [101]. Sob essas mesmas condições de suplementação dietética, a produção de ácidos graxos de cadeia curta também foi aumentada, e isso foi associado à melhora da imunidade e função da mucosa colônica, com uma redução proporcional no risco de inflamação, diabetes e DII. Tomados em conjunto, esses resultados sugeriram a aplicação potencial de SeNPs na alimentação de aves para produzir resultados benéficos à saúde por meio da modificação da microbiota intestinal.

O aquecimento global causa um aumento na temperatura do mar que afeta negativamente o crescimento, o metabolismo e várias funções fisiológicas dos animais aquáticos e, em última análise, reduz as taxas de sobrevivência. Nessas condições, o mecanismo envolvido aumenta a produção de radicais livres e reduz o dano tecidual que poderia ser atenuado pela suplementação de SeNP [102]. Além disso, um estudo recente descobriu que a suplementação de SeNP aliviou o estresse térmico e melhorou a tolerância térmica em trutas arco-íris através da regulação positiva das atividades de GPx e CAT e ativação de vias de glutamato-glutamina ligadas à redução da produção de ROS e inflamação [103]. Microscopicamente, a membrana fosfolipídica da truta arco-íris era mais integral devido à mitigação do dano oxidativo induzida por SeNP. Outro estudo semelhante mostrou que as SeNPs promoveram o reparo de proteínas e inibiram a apoptose em trutas arco-íris por meio da regulação positiva de proteínas de estresse térmico e regulação negativa de proteínas pró-apoptóticas e síntese de colesterol [104].

Na indústria agrícola, os SeNPs melhoraram o estresse térmico em leitões subdesenvolvidos, caracterizados por atividades plasmáticas aumentadas de SOD, CAT e GPx, aumento da citocina anti-inflamatória IL-10 e diminuição dos níveis do biomarcador de oxidação MDA [68]. Outro estudo recente estabeleceu o papel dos SeNPs na melhoria da resistência ao estresse biológico em plantas para limitar o uso de pesticidas químicos onde a toxicidade potencial em humanos era um risco inerente [105]. Além disso, os SeNPs melhoraram a resistência à invasão de patógenos em plantas de melão por meio do aumento das atividades de SOD e CAT e seus níveis de mRNA, juntamente com o aumento das atividades de APX e POD, sugerindo capacidade antioxidante aprimorada e eliminação de ROS [106]. A fotossíntese aprimorada em melões foi acompanhada pela detecção de uma maior abundância de mitocôndrias, clorofila e espessamento demonstrável das paredes celulares. Tomados em conjunto, esses resultados demonstraram a importância dos SeNPs na mediação da tolerância ao estresse térmico por meio do aumento da capacidade antioxidante e tolerância ao estresse térmico e biológico, melhorando assim a viabilidade dos organismos biológicos.

Numerosos estudos documentaram que a intervenção dietética materna com suplementação de SeNP afeta o desempenho de crescimento e fertilidade e o status antioxidante da progênie [52,107]. Em comparação com o selenito de sódio e a levedura de selênio, as SeNPs foram mais eficazes em aumentar a produção de ovos, o peso do ovo e a taxa de conversão alimentar em galinhas poedeiras, acompanhadas por concentração significativamente aumentada de Se nos ovos, níveis de GPx1 de mRNA no fígado e atividade de GPx sérica e níveis mais baixos de MDA [66]. Curiosamente, os SeNPs aumentaram a tolerância de galinhas poedeiras ao desoxinivalenol (DON; uma toxina fúngica), provavelmente através de um mecanismo de aumento da atividade antioxidante mediado por SeNP [65]. Assim, galinhas poedeiras expostas ao DON e alimentadas com ração suplementada com SeNP demonstraram aumento da defesa antioxidante e resposta imune ao DON, caracterizada por melhores níveis de GPx, maior produção de ovos e proteção contra danos oxidativos e taxas de ovos com casca mole ou rachados.

Embora uma quantidade adequada de calor seja fundamental no desenvolvimento e crescimento embrionário, altas temperaturas de incubação podem afetar adversamente a eclodibilidade e o desempenho de crescimento dos frangos de corte [65]. No entanto, a injeção in ovo de SeNPs durante a incubação tardia em frangos de corte aumentou significativamente a capacidade antioxidante e atenuou o estresse oxidativo, que se manifestou como diminuição dos níveis de cortisol e aumento da relação T3/T4, sugerindo redução do estresse térmico e aumento do metabolismo do hormônio tireoidiano. Mais uma vez, esses resultados reforçam a importância e o potencial de aplicação da suplementação com SeNP para melhorar a produção e a qualidade dos alimentos na indústria avícola.

2.4. Impactos das Nanopartículas de Selênio em Doenças e Saúde Humana

Como mencionado anteriormente, o Se possui propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Assim, um corpo de pesquisa investigou os efeitos do Se especificamente na forma de SeNPs no alívio de doenças, incluindo nefropatia diabética [108], doença de Alzheimer [61] e leucemia [109] in vitro e modelos animais.

As doenças crônicas mais comuns ligadas ao envelhecimento natural, incluindo diabetes, doença de Alzheimer (DA), doenças cardiovasculares e cânceres, são caracterizadas pelo aumento da produção de ROS, estresse oxidativo e inflamação crônica. Em ratos diabéticos, os SeNPs demonstraram reduzir marcadores pró-inflamatórios, incluindo níveis de IL-1 e TNF e níveis renais de MDA, levando a um menor estresse oxidativo, indicado por funções renais melhoradas devido à redução da ureia e creatinina sérica, juntamente com níveis reduzidos de glicose [108]. Além disso, o resveratrol (RSV), um produto químico natural encontrado em uvas com propriedades neuroprotetoras, mostrou efeitos terapêuticos máximos contra a DA quando administrado a ratos em um coquetel RSV-SeNPs [110]. Em termos de mecanismos biológicos de ação, a interação sinérgica de RSV e SeNPs poderia atenuar melhor a peroxidação lipídica, aliviar as rupturas da membrana mitocondrial e restaurar os níveis de enzimas antioxidantes nos tecidos cerebrais afetados pela DA. Ratos com DA administrados com o coquetel RSV-SeNPs apresentaram sintomas de DA melhorados, demonstrados por níveis de acetilcolina melhorados e formação interrompida de agregados A acompanhados por depuração aumentada de peptídeos A, inibindo assim as respostas inflamatórias locais.

O potencial benefício terapêutico da atividade do SeNP contra o estresse oxidativo e a inflamação também foi demonstrado em um modelo de dano oxidativo cardíaco e fibrose induzida por baixos níveis de hormônio tireoidiano em ratos com hipotireoidismo [111]. Aqui, SeNPs administrados a 150 µg/kg atenuaram a fibrose cardíaca e a hipertrofia de cardiomiócitos por meio de atividades aumentadas de CAT e SOD e níveis de tiol, com níveis de MDA amortecidos em tecidos cardíacos. Da mesma forma, em um modelo de disfunção e lesão de células endoteliais vasculares em ratos induzida por homocisteína, SeNPs, selenito de sódio e selenometionina melhoraram o fenótipo vascular através do resgate dos níveis locais de GPx1 e GPx4 [112]. Notavelmente, nessas condições, os SeNPs exibiram menor toxicidade em comparação com outras formas de Se, mantendo um nível semelhante de vasoproteção. A menor toxicidade de SeNPs foi corroborada em outro estudo onde o LD50 de SeNPs foi 18-vezes mais que o de selenito em modelos de camundongos, com menos retenção de Se [113]. No entanto, SeNPs quando administrados na mesma dose que o selenito não apenas reduziram os níveis de TBARS (outro marcador secundário de peroxidação lipídica), mas também elevaram os níveis de GSH.

Além das propriedades terapêuticas do SeNP em doenças crônicas, é relatado que o transporte veicular de Se exibe efeitos sinérgicos com drogas contra o câncer ou mostra atividade anticancerígena específica para células cancerígenas, sugerindo menos toxicidade e danos colaterais a células e tecidos saudáveis. Por exemplo, SeNPs promoveram inchaço e lise celular em células de leucemia mielóide aguda (LMA) por meio de parada do ciclo celular e apoptose, enquanto exibiam toxicidade mínima para células-tronco hematopoiéticas e células T [109]. Notavelmente, os SNPs usados ​​neste estudo foram incorporados em nanotubos consistindo de polissacarídeo de tripla hélice -d-glucana (BFP) extraído de um fungo preto que incentivou a adesão a tecidos biológicos, consequentemente aumentando as taxas de absorção e retenção de BFP-SeNP. Da mesma forma, SeNPs encapsulados em nanocages de ouro foram liberados nos tecidos-alvo após radiação e estimularam a apoptose local devido à disfunção mitocondrial induzida por ROS, quando usados ​​juntamente com uma droga contra o câncer, sugerindo a potencial liberação direcionada de SeNPs [64]. É importante ressaltar que os SeNPs aumentaram a eficácia de eliminação de células cancerígenas em comparação com células normais saudáveis, o que foi confirmado por outro estudo [114]. Além disso, o aumento da apoptose seletiva usando SeNPs também foi demonstrado no câncer de mama, sob condições de cultura experimental onde SeNPs foram adicionados às células de câncer de mama in vitro 24 horas antes do tratamento de irradiação [115].

Para aumentar a seletividade dos SeNPs em um sistema de administração de medicamentos direcionados ao câncer, a pesquisa mostrou que os SeNPs ligados ao folato (FA) antes de carregar o medicamento contra o câncer rutênio polipiridil (RuPOP), efetivamente aumentaram a especificidade do medicamento para que o RuPOP fosse liberado apenas em um microambiente ácido (por exemplo, o estômago) para facilitar a liberação do fármaco sob demanda [116]. Juntos, esses resultados sugerem a aplicação potencial de SeNPs como um tratamento sinérgico do câncer devido à sua seletividade na promoção da morte de células cancerígenas, provavelmente através da ativação de SeNPs na parada do ciclo celular na fase G2/M, estresse metabólico e aumento da produção intracelular de ROS em células cancerosas. Além da atividade apoptótica das SeNPs contra células cancerígenas, as SeNPs conjugadas com quercetina (Qu) e acetilcolina (ACh) apresentam atividade antibacteriana contra superbactérias multirresistentes (MDRs), causando danos irreversíveis à parede celular bacteriana após a adesão [63].

Como mencionado anteriormente, os SeNPs podem atenuar os impactos negativos de toxinas ambientais e produtos químicos comumente presentes em produtos comerciais na fertilidade, e seus efeitos benéficos também podem ser demonstrados em outras doenças. As nanopartículas de selênio podem restaurar a neurotoxicidade e os déficits motores em ratos induzidos com o pesticida cipermetrina (CYP), mitigando o estresse oxidativo devido ao metabolismo do CYP no fígado, que produz ROS e estresse oxidativo [117]. Camundongos neurotóxicos tratados com SeNPs exibiram resultados comportamentais normais que foram ligados ao aumento dos níveis de GABA e glutationa e níveis mais baixos de MDA e marcadores inflamatórios (TNF- e IL-1), evitando assim a excitação excessiva induzida por CYP do sistema neuronal. Além disso, SeNPs protegem o fígado e os rins contra os efeitos tóxicos induzidos por uma droga analgésica amplamente utilizada, o acetaminofeno, por meio da manutenção da integridade do DNA e melhora da capacidade antioxidante hepática, apoiada histologicamente pela redução das lesões oxidativas hepáticas e restauração da estrutura celular hepática [62] .

Curiosamente, um estudo recente investigou os potenciais efeitos analgésicos das SeNPs em distúrbios inflamatórios, pois a inflamação promove a liberação de mediadores inflamatórios que excitam neurônios nociceptivos levando a inflamação local e dor [118]. Apesar da atividade anti-inflamatória dos SeNPs apoiada por números reduzidos de leucócitos e citocinas pró-inflamatórias, incluindo marcadores de prostaglandina, TBAR e NOx, os SeNPs não tiveram impacto no limiar nociceptivo em modelos de ratos.

2.5. Síntese de Nanopartículas de Selênio

A necessidade diária de ingestão de Se que o corpo precisa pode ser obtida pela ingestão de alimentos enriquecidos com Se, incluindo vegetais, grãos e carne; no entanto, a necessidade diária de Se pode não ser suficientemente satisfeita apenas com o consumo dietético [119]. Em comparação com as formas convencionais de suplementação de Se disponíveis no mercado, os SeNPs superam as formas orgânica e inorgânica de Se em termos de bioatividade e toxicidade. À luz da aplicação potencial de SeNPs na aquicultura, aves e indústrias de suplementos humanos, os SeNPs podem se tornar uma nova forma de suplementação de Se [76]. Existem vários caminhos para sintetizar SeNPs, dos quais os tipos mais comuns são a síntese química que utiliza vários reagentes e a biossíntese envolvendo plantas ou microorganismos para produzir o oligoelemento encapsulado [120]. Para a metodologia química, os métodos de preparação de SeNPs e os métodos de caracterização de ambas as metodologias sintéticas são geralmente padronizados, no entanto, a preparação para a biossíntese de SeNPs varia muito dependendo do tipo de plantas e microrganismos utilizados, que são resumidos e discutidos aqui.

Para a preparação de SeNPs por síntese química, o protocolo padrão utilizado pela maioria dos estudos envolveu a adição de 1 mL de solução de NaSe 25 mM em 4 mL de glutationa (GSH) da mesma concentração contendo 15 mg de albumina de soro bovino (BSA), após a suplementação de um polímero estabilizador e ajuste do pH para 7,2 [41,117]. Vale a pena notar que o tamanho e a carga superficial dos SeNPs podem ser manipulados alterando o pH da solução e a quantidade de BSA usada no processo de fabricação [3,121]. A solução final contendo o produto SeNP foi purificada por diálise contra água bidestilada por 4 dias, e a água foi substituída diariamente para isolar o subproduto GSH do produto final. A morfologia e identidade do produto final foram caracterizadas e verificadas por difração de raios X, colocando uma pequena amostra corada com ácido fosfotungstico (2 por cento ) sobre uma grade de cobre e visualizando a amostra sob microscopia eletrônica de transmissão (MET). Outro método de preparação empregou dióxido de selênio (SeO2) dissolvido em água destilada contendo 00,2 por cento de polivinilpirrolidona (PVP) para obter uma solução de ácido selenioso, que se tornou transparente após resfriamento em banho de gelo [118]. A adição de um agente redutor 00,1 mol/L gelado, borohidreto de potássio, iniciou uma mudança de cor na solução de SeO2 de transparente para amarelo-alaranjado, o que foi indicativo da formação de SeNPs. Semelhante ao método de caracterização mencionado anteriormente, a solução resultante contendo SeNPs foi então caracterizada usando técnicas de dispersão de luz dinâmica (DLS) e dispersão de luz eletroforética (ELS) para determinar o valor do potencial zeta e fornecer a morfologia dos SeNPs. O potencial zeta mais alto, independentemente do sinal (ou seja, mais /-) é indicativo de estabilidade da partícula e isso se manifesta como uma maior resistência à agregação. Isso é explicado por um valor mais baixo para o potencial zeta, o que significa que as forças atrativas podem exceder a repulsão interpartícula e a dispersão pode quebrar e formar pequenos aglomerados/massas. Portanto, um valor de potencial zeta apropriado é crítico para a formação e estabilidade de SeNPs [122].

Para a biossíntese de SeNPs, vários estudos empregaram uma técnica semelhante às sínteses químicas (descritas acima), mas em vez disso usaram plantas e ácido ascórbico como redutor químico [76,113,123]. Polissacarídeos de polímeros naturais e solúveis em água, como quitosana, glucomanano konjac, goma acácia, carboximetilcelulose, glucano derivado de plantas, como fungo preto [109] e Lentinus Edodes (cogumelo shiitake) [114] e raízes de plantas, incluindo Withania somnifera [79], por serem excelentes estabilizadores na síntese de SeNPs coloidais dispersos [123]. As nanopartículas de selênio fabricadas com este protocolo utilizaram solução de ácido selenioso em uma mistura contendo polissacarídeos, como a celulose, resultando em uma suspensão aquosa de Se/celulose que foi misturada com ácido ascórbico. A solução de ácido ascórbico foi lentamente adicionada à suspensão de Se/celulose e agitada vigorosamente até que a suspensão mudasse de cor de branco para vermelho tijolo/laranja, à medida que os colóides de Se/celulose e SeNPs começaram a se formar. O produto final pode então ser separado, purificado por diálise e lavado com água e 70% de etanol para remover o excesso de ácido ascórbico e outros subprodutos de baixo peso molecular, depois seco usando um processo de secagem por pulverização para remover a umidade residual.

Outro estudo semelhante investigando as ações antimicrobianas de SeNPs contra superbactérias utilizou a quercetina (Qu), um flavonoide vegetal essencial presente em muitas frutas, flores e vegetais devido às suas propriedades antibacterianas inerentes, e também um neurotransmissor acetilcolina (ACh) devido à sua capacidade de combinam com o receptor presente na parede celular da bactéria, promovendo assim a ligação de Qu-ACh-SeNPs à bactéria [63]. Para sintetizar Qu-ACh-SeNPs, NaSe foi misturado com Qu dissolvido em metanol e cloreto de ACh na presença de ácido acético por 10 min em condições frias. Após a adição de um agente redutor, boro-hidreto de sódio, a mistura foi vigorosamente agitada. A solução vermelha final foi centrifugada para coletar o precipitado vermelho, seguido de lavagem repetida com PBS para obter o produto Qu-ACh-SeNP do complexo final.

A síntese de SeNP também pode utilizar lisados ​​de células bacterianas [124] ou lodo granular anaeróbico contendo bactérias para reduzir biologicamente SeNPs biogênicos formadores de selenito [3]. As etapas para este protocolo incluem a coleta de biofilmes de lodo granular de um reator anaeróbico de manta de lodo que trata as águas residuais da fábrica de papel, que podem ser usadas na conversão microbiana de Se oxiânions solúveis em Se elementar insolúvel, que é incorporado aos SeNPs biogênicos, conforme confirmado pelo aparecimento de uma substância de cor vermelha. Mecanicamente, as bactérias sintetizaram SeNPs por desnitrificação de selenito envolvendo redutases de nitrato e cofatores celulares (presentes em E. coli), a redução de compostos de Se (IV) envolvendo redutases de nitrito (presentes em Rhizobium) e redutase de selenato envolvida na redução química de selenato, ou redução de selenito por tióis reduzidos, como GSH (presente em células eucarióticas, cianobactérias e os grupos -, - e - das proteobactérias) [60]. Este processo tem o benefício potencial adicional de reduzir a descarga de lodo contaminado com Se no ambiente aquático, considerando as crescentes preocupações em torno da toxicidade do Se em animais aquáticos [57]. Curiosamente, descobriu-se que os SeNPs biogênicos são 32-vezes menos tóxicos que o selenito e 10-vezes menos tóxicos que os SeNPs sintetizados quimicamente em embriões de peixe-zebra ao comparar os valores de LC50 [3].

Apesar da menor toxicidade dos SeNPs biogênicos em comparação com os SeNPs sintetizados quimicamente, um risco inerente associado a esse modo de síntese é que uma quantidade substancial de SeNPs biogênicos pode permanecer no biorreator devido à sua estrutura coloidal, resultando em descarga para o ambiente aquático [3]. No entanto, as SeNPs biogênicas são menos tóxicas e com menor biodisponibilidade devido à presença de substâncias poliméricas extracelulares, o que diminui as interações entre nanopartículas e organismos biológicos. Em contraste com o uso de lodo biológico na produção de SeNPs biogênicos, outros estudos utilizaram órgãos de peixes, como brânquias [57]. Nesses estudos, brânquias de peixe homogeneizadas foram centrifugadas para coletar o sobrenadante, que foi misturado com 200 mL de selenito de sódio 2M e agitado continuamente por 36 h. Após a centrifugação, os pellets colhidos foram secos e armazenados em temperatura ambiente para que posteriormente pudessem ser triturados para formar um colóide grosso conforme necessário para a suplementação dietética.

Como mencionado anteriormente, os SeNPs designados podem ser usados ​​como um sistema de entrega de drogas para aumentar a seletividade da carga entre células doentes e saudáveis, onde a síntese de SeNPs geralmente envolve o uso de nanocaixas metálicas, incluindo ouro. Este processo de fabricação envolve duas etapas, (i) a síntese de nanogaiolas de ouro e (ii) o carregamento de ácido selenioso e materiais de mudança de fase (PCM), como o ácido láurico, nas nanogaiolas [64]. Primeiramente, nanocubos de prata de 45 mm são convertidos em nanocages de ouro (AuNCs) por meio de uma reação de substituição galvânica com HAuCl4. Em segundo lugar, 1 mL de AuNCs é disperso em 0,5 mL de metanol contendo 0,3 g de PCM (ácido láurico) e 0,2 g de ácido selenioso, que é agitado a 50 ◦C por 5 h e depois centrifugado a 14,000 rpm para obter SeNPs encapsulados em nanocages de ouro que podem então ser redispersos em 1 mL de água deionizada para obter o produto final. Da mesma forma, outro estudo preparou dois tipos de nanopartículas de selênio com propriedades mecânicas quânticas que mostraram inibição do crescimento em células cancerígenas por meio da indução de apoptose e necrose mediada por mitocôndrias [125]. Outro estudo investigando os efeitos terapêuticos de aprimoramento de SeNPs para a droga contra o câncer, rutênio polipiridil (RuPOP) folato conjugado (FA) e SeNPs para RuPOP, produzindo FA-RuPOP-SeNPs, que foi sintetizado de maneira semelhante usando ácido ascórbico, selenito de sódio, e polímeros de polissacarídeos [116]. Os receptores FA são comumente superexpressos em células cancerígenas, o que é uma característica que pode ser aproveitada ao planejar tratamentos medicamentosos contra o câncer para facilitar a entrega e a absorção de FA-RuPOP-SeNPs pelas células cancerígenas.

3. Conclusões
A suplementação dietética de SeNPs demonstrou uma série de benefícios na agricultura e nos seres humanos, com desempenho superior em relação às formas químicas tradicionais de Se dietético. Portanto, é cada vez mais visto como uma alternativa inovadora e inovadora. Reconhecendo as propriedades antioxidantes do Se dietético, os benefícios atribuídos aos SeNPs incluem menor toxicidade, melhor desempenho do crescimento, melhor qualidade nutricional, funções imunológicas, melhor desempenho reprodutivo geral, redução do estresse oxidativo e inflamação, estresse térmico melhorado, neurotoxicidade e poluentes ambientais, aumento resistência a infecções, efeitos auxiliares na quimioterapia, apoptose seletiva de células cancerígenas, entrega seletiva de medicamentos contra o câncer e ações antibacterianas contra superbactérias.

No entanto, ainda são necessários mais estudos para elucidar a atividade farmacológica e as dosagens seguras devido às variações biológicas e ambientais inerentes e aos diferentes status (basais) de Se para animais e humanos em diferentes regiões do mundo. As vantagens mencionadas acima, em combinação com as múltiplas vias sintéticas usadas para desenvolver SeNPs sob medida para uso na agricultura intensiva e como potencial terapêutico para patologias humanas, tornam esta forma de Se um excelente candidato para pesquisas futuras. No entanto, além dos dados limitados de toxicidade, atualmente, há uma escassez de dados farmacocinéticos completos, incluindo absorção de SeNP versus meia-vida e metabolismo, e o acúmulo de SeNPs ou um metabólito no tecido versus dosagem. Uma vez que um estudo farmacocinético mais completo esteja disponível para formas ideais de SeNPs, testes adicionais desses sistemas de entrega de Se ideais exigirão estudos futuros extensos em humanos usando ensaios de controle randomizados.

Contribuições do autor:

Conceituação, PKW e GA; software, AM, AA e J.-YS; validação, AA e AM; investigação, AA; recursos, AA; curadoria de dados, AA e AM; redação—preparação do rascunho original, AA e AM; redação—revisão e edição, PKW, J.-YS e GA; visualização, AM; supervisão, PKW e GA; aquisição de financiamento, PKW Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

Esta pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa Australiano, número de concessão "DP200102670" (concedido a PKW).

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:

Não aplicável a estudos que não envolvam seres humanos ou animais.

Agradecimentos:

Agradecemos a Belal Chami por ler as versões preliminares deste manuscrito e pelo feedback crítico.

Conflitos de interesse:

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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