Padrões de doença renal comprovada por biópsia em pessoas vivendo com HIV: 10 anos de experiência em Sydney, Austrália

Abstrato

1. Fundo

As doenças renais agudas e crônicas são importantes comorbidades em Pessoas Vivendo com HIV (PVHIV). Uma biópsia é frequentemente realizada nesta coorte com insuficiência renal contínua sem uma etiologia clara, para estabelecer o diagnóstico e orientar o tratamento. Apesar da importância da doença renal em PLWH, há escassez de dados de biópsia, especialmente no cenário australiano. Consequentemente, quem e quando biopsiar é baseado principalmente na experiência clínica. Este estudo teve como objetivo descrever a doença renal comprovada por biópsia em PVHIV em nossa instituição e avaliar a correlação entre quaisquer características demográficas ou laboratoriais com o diagnóstico histológico.

2. Métodos

Foi realizada uma revisão retrospectiva de todas as PVHIV submetidas a biópsia renal entre janeiro de 2010 e dezembro de 2020 no Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Austrália. Foram incluídas todas as PVHS maiores de 18 anos, não transplantadas. Dados demográficos, laboratoriais e de biópsia foram extraídos dos prontuários eletrônicos. A estatística descritiva básica foi realizada e a correlação foi avaliada usando o qui-quadrado e o coeficiente de Kendall do teste de classificação.

3. Resultados

19 biópsias renais foram incluídas no estudo. A maioria das PVHS era de origem australiana (53 por cento ), era do sexo masculino (84 por cento ) e tinha idade média de 48 anos (DP 13). Comorbidade hipertensão e diabetes estavam presentes em 74 por cento e 21 por cento das pessoas, respectivamente. A média da creatinina sérica foi de 132 µmol/L (DP 55) e a média estimada da taxa de filtração glomerular (eGFR) foi de 61 ml/min/1,73m2 (DP 24). O diagnóstico histológico mais comum foi nefrite tubulointersticial em 5 pessoas (24 por cento). Glomeruloesclerose hipertensiva e nefropatia por IgA estiveram presentes em 4 (19 por cento) e 3 (14 por cento) pessoas, respectivamente. Não houve casos de nefropatia associada ao HIV. Não houve correlação significativa entre quaisquer características da coorte e diagnósticos.

4. Conclusões

Este estudo representa a primeira descrição de doença renal comprovada por biópsia na população infectada pelo HIV da Austrália. Nossos resultados apóiam o uso de biópsia renal em PVHIV com insuficiência renal contínua para um diagnóstico preciso e para orientar o manejo posterior. Embora o tamanho da amostra seja pequeno, nosso estudo é maior do que outros estudos internacionais de biópsia publicados.

Palavras-chave

Austrália, Biópsia, HIV, Doenças Renais, Nefrite.

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Introdução

Em 2017, estimou-se que mais de 27,000 pessoas viviam com o vírus da imunodeficiência humana (PLWH) na Austrália [1]. O advento da terapia anti-retroviral (ART) altamente ativa melhorou a sobrevida dessas pessoas e o foco clínico agora mudou para o manejo de condições comórbidas e efeitos colaterais adversos do uso prolongado de ART. A doença renal, embora seja uma das primeiras comorbidades a receber atenção significativa, continua sendo um problema importante - com um amplo espectro de apresentações de doença renal aguda e crônica nessa população [2]. Apesar da importância da doença renal nas PVHIV australianas, há uma escassez de estudos que investiguem a doença comprovada por biópsia nesta coorte. Além disso, estudos internacionais relatados anteriormente podem não ser representativos da população australiana com HIV.

Além das causas comuns de doença renal na população em geral, as PVVIH também podem apresentar insuficiência renal secundária à TARV ou doença renal associada ao HIV [3-6]. Três dos quatro esquemas de ART recomendados pelas diretrizes australianas contêm o inibidor do núcleo (t)ide tenofovir [7]. O pró-fármaco mais antigo do tenofovir – tenofovir disoproxil fumarato (TDF), é conhecido por causar uma variedade de efeitos renais adversos, incluindo tubulopatia proximal, diminuição da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e proteinúria [3]. Consequentemente, o pró-fármaco mais recente - tenofovir alafenamida (TAF) foi desenvolvido e está substituindo o TDF, pois demonstra taxas mais baixas de insuficiência renal - especialmente em pessoas com eGFR inicial mais baixo [4, 5]. Dois exemplos principais de doença renal associada ao HIV são a Nefropatia Associada ao HIV (HIVAN) e a Doença Renal do Complexo Imune do HIV (HIVICK). O HIVAN é caracterizado histologicamente pelo colapso da glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) com microcistos tubulares e inflamação intersticial [8]. Clinicamente, apresenta-se com insuficiência renal rápida e proteinúria acentuada. O HIVAN foi descrito pela primeira vez em homens jovens afro-americanos fortemente imunocomprometidos na década de 1980 e diminuiu significativamente desde a introdução da ART [9]. HIVICK pode se apresentar como vários padrões comuns de lesão glomerular, incluindo glomerulonefrite membranosa ou membranoproliferativa, e é caracterizada por imunoglobulina e/ou deposição glomerular de imunocomplexos [6].

Dado o amplo espectro de doença renal observada em PVHIV, uma biópsia renal é frequentemente realizada para um diagnóstico preciso e para orientar o manejo clínico. A biópsia renal guiada por ultrassom é um procedimento relativamente seguro, comumente realizado em pessoas com insuficiência renal contínua de etiologia incerta. O risco de sangramento maior com biópsia renal foi relatado em 2,2 por cento, com a incidência de morte em 0,1 por cento [10]. Falta orientação baseada em evidências sobre quem e quando fazer a biópsia e, portanto, a escolha de prosseguir com a biópsia geralmente é baseada na experiência clínica. Este estudo tem como objetivo descrever a doença renal comprovada por biópsia em PVHIV em nossa instituição e avaliar qualquer correlação entre quaisquer características demográficas ou laboratoriais e diagnósticos, o que pode ajudar a orientar quando ou não biopsiar.

Métodos

Uma revisão da literatura de outros estudos de biópsia renal em pacientes com HIV foi realizada usando o serviço PubMed da National Library of Medicine. As três frases-chave usadas para a pesquisa foram "renal", "biópsia" e "HIV". Artigos apropriados, publicados em inglês, foram incluídos na Tabela 1.

Tabela 1 . Resumo de estudos anteriores de biópsia renal em pessoas vivendo com HIV. "não listado" significa que o estudo não informou sobre a variável específica, "nil" significa que não houve casos.—Diabetes Mellitus (DM), Hipertensão (HTN), Hepatite B positivo (Hep B), Hepatite C anticorpo positivo (Hep C), nefrite tubulointersticial (TIN), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), nefrite associada ao vírus da imunodeficiência humana (HIVAN), nefropatia diabética (DN), síndrome hemolítico-urêmica (SHU), doença imunocomplexa (CDI), doença aguda Nefrite intersticial (NIA) e nefropatia por imunoglobulina A (IgA)

Foi realizada uma revisão retrospectiva de PVHIV submetidas a biópsia renal entre janeiro de 2010 e dezembro de 2020 no Hospital Royal Prince Alfred (RPA), Sydney, Austrália. Todas as PVHIV submetidas à biópsia foram incluídas, a menos que tivessem menos de 18 anos de idade ou tivessem passado por transplante renal prévio. Não houve outros critérios de exclusão rígidos. Localizado no centro de Sydney, o RPA é um dos hospitais universitários metropolitanos terciários mais movimentados de New South Wales, com mais de setenta e cinco mil internações por ano. Possui todas as principais especialidades médicas e cirúrgicas, inclusive transplante renal.

Os prontuários eletrônicos das PVHIV elegíveis submetidas à biópsia foram revisados. As informações demográficas coletadas incluíam: sexo, idade, país de origem, tabagismo, uso de drogas ilícitas e índice de massa corporal (IMC) (intervalo normal de 18,5 a 24,9 kg/m2). Tabagismo e uso de drogas ilícitas foram determinados a partir da história documentada de RAM. O IMC foi calculado automaticamente (peso (kg) / altura (m2) e relatado em AMR. A história médica anterior relevante coletada incluiu: anos de terapia antirretroviral, regime atual de terapia antirretroviral, história de diabetes mellitus e história de hipertensão. Os anos de terapia anti-retroviral foram determinados a partir da história documentada de RAM. O regime de terapia anti-retroviral foi listado na seção de medicamentos sobre RAM. Os pacientes foram considerados como tendo uma história de diabetes mellitus se o diagnóstico foi documentado na história, eles foram em uso de anti-hiperglicêmicos orais ou não orais ou com hemoglobina A1c superior a 6,5 ​​por cento.Os pacientes apresentavam hipertensão se documentada na história ou se estivessem tomando anti-hipertensivos.

Laboratory data collected (with the laboratory normal range) included: creatinine (45–110 μmol/L), eGFR (>90 mL/min/1,73m2 ), fosfato (0,75 a 1,50 mmol/L), potássio (3,5 a 5,2 mmol/L), cálcio corrigido (2,1 a 2,6 mmol/L), magnésio (0,7 a 1,1 mmol/L), carga viral do HIV (não detectada), hemoglobina A1c (HbA1c) (3,5 a 6,0 por cento), contagem absoluta de CD4 (0,44 a 2,16× 109 células/L), anticorpo núcleo da hepatite B (negativo), anticorpo da hepatite C (negativo), anticorpos da sífilis e reagina plasmática rápida (negativo), relação proteína/creatinina urinária (PCR) (<15 mg/mmol) and urinary albumin-to-creatinine ratio (ACR) (<2.5 mg/mmol). All laboratory data used (including biochemistry, hematology, microbiology, and serology) was taken from the day of the biopsy. If this was not available, the most recent laboratory test result was used. The eGFR was calculated using the CKD-EPI formula [11]. Categories of albuminuria were defined using the urinary Albumin-to-Creatinine Ratio (ACR): normal<2.5 mg/mmol, microalbuminuria 2.5-25 mg/ mol, macroalbuminuria 25-300 mg/mmol and nephrotic range>300 mg/mmol.

As características clínicas que levaram à biópsia renal foram avaliadas com base nas informações fornecidas no formulário de solicitação de patologia. Indicadores para biópsia incluíram diminuição da eGFR isoladamente, proteinúria isoladamente, diminuição da eGFR associada à proteinúria, diminuição da eGFR associada à proteinúria associada à hematúria e proteinúria associada à hematúria.

Cada biópsia renal foi analisada e relatada por um patologista consultor no Central Sydney Local Health District Laboratory Service (anexado ao RPA). Microscopia de luz, imunofluorescência e microscopia eletrônica foram realizadas em todas as amostras da coorte. Caso houvesse mais de um diagnóstico histológico na biópsia, ambos eram incluídos na análise.

A análise estatística foi realizada no pacote SPSS (Versão 26, IBM, Nova York, EUA) e as figuras utilizadas foram criadas no Prism (Versão 9, GraphPad, Califórnia, EUA). As estimativas pontuais apresentadas nas figuras são médias (desvio padrão) ou número de casos (porcentagem do total), a menos que especificado de outra forma. A associação entre duas variáveis ​​categóricas foi avaliada por meio do teste qui-quadrado e entre uma variável categórica e uma variável contínua por meio do coeficiente de correlação de classificação de Kendall. Para todas as análises, um valor-p de<0.05 was considered statistically significant.

Este estudo foi conduzido de acordo com os padrões éticos apresentados na Declaração de Helsinque. A aprovação da ética foi obtida do Comitê de Ética em Pesquisa Humana do Distrito de Saúde Local de Sydney.

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Discussão

Este estudo representa a primeira descrição de doença renal comprovada por biópsia na população infectada pelo HIV da Austrália. Nossos resultados apóiam o uso de biópsia renal em PVHIV com insuficiência renal contínua para um diagnóstico preciso e para orientar o manejo posterior.

A maioria dos estudos internacionais de biópsia publicados anteriormente relataram números de coorte semelhantes aos do nosso estudo – destacando a incidência geralmente baixa de biópsia renal nessa população (Tabela 3). Duas exceções são as grandes coortes relatadas nos Estados Unidos e na África do Sul [12, 13]. No entanto, suas descobertas podem não ser generalizáveis ​​para a coorte australiana devido à grande população de indivíduos africanos, que apresentam maior risco de doença renal associada ao HIV, especialmente HIVAN [9].

A exposição anterior à hepatite B foi observada em sete pessoas em nossa coorte (37 por cento) e três (16 por cento) tinham anticorpos positivos para hepatite C. Curiosamente, nenhuma das coortes com exposição prévia à hepatite B ou hepatite C apresentou glomerulonefrite membranosa ou membranoproliferativa típica associada a essas infecções. Infelizmente, a carga viral da hepatite e os dados do tratamento passado/atual não estavam disponíveis para avaliar se isso poderia ser devido à exposição histórica versus infecção atual. Curiosamente, observou-se que um paciente tinha sorologia positiva para sífilis, no entanto, sua biópsia era consistente com alterações hipertensas e diabéticas e, portanto, era improvável que sua infecção tivesse contribuído.

Nossa coorte tinha uma média de idade mais avançada (48 anos) do que quase todos os outros estudos internacionais. Isso pode explicar a taxa mais alta de diabetes e hipertensão comórbidos em nosso estudo, em comparação com as populações mais jovens, como na Tailândia e na França [14, 18]. Apesar da alta prevalência de comorbidades, nossa coorte apresentou menos comprometimento renal (em termos de eGFR) no momento da biópsia, em comparação com outros estudos internacionais. Isso pode implicar que nossa coorte foi biopsiada no início do curso da doença ou que a patologia renal que afeta nossa coorte produziu azotemia menos profunda em comparação com outros estudos. Notavelmente, o diagnóstico mais comum em estudos com menor eGFR foi HIVAN, conhecido por causar azotemia renal grave [8, 9].

O diagnóstico histológico mais comum observado em nosso estudo foi a nefrite túbulo-intersticial (TIN) – caracterizada por edema, infiltrado celular mononuclear intersticial e tubulite na histologia [21]. A maioria dos casos de TIN não é infecciosa e está associada à terapia medicamentosa; antibióticos, inibidores da bomba de prótons e anti-inflamatórios não esteróides são os mais frequentemente implicados [22]. Infelizmente, não tínhamos dados sobre os medicamentos não ART de nossa coorte para testar essas associações. Embora observadas com menos frequência, infecções por vírus citomegalovírus, vírus Epstein Barr e Mycobacterium Tuberculosis também podem contribuir para o desenvolvimento de TIN [22]. As baixas taxas de infecção ativa com esses agentes na população australiana com HIV (pós-introdução da TARV) e a exclusão de pessoas pós-transplante de nosso estudo tornam improvável que isso contribua [23, 24]. Curiosamente, vinte por cento das biópsias na coorte de Zurique mostraram TIN, especialmente em PLWH na combinação de tenofovir e atazanavir [20]. Nosso estudo não encontrou nenhuma associação entre regime de TARV e diagnósticos e aqueles com TIN em nossa coorte estavam em uso de tenofovir ou atazanavir, mas não de ambos. A base do tratamento para TIN é a retirada de qualquer droga suspeita, o tratamento de qualquer infecção sistêmica e o uso de corticosteróides [25]. A administração precoce de corticosteróides tem sido associada à recuperação pelo menos parcial da função renal em mais de 80% dos casos de NIT, com benefícios diminuindo se o tratamento for adiado [25]. Assim, as pessoas com TIN precisam ser identificadas precocemente e iniciar a terapia com corticosteroides para obter os melhores resultados renais.

O segundo diagnóstico histológico mais comum em nosso estudo foi a glomeruloesclerose hipertensiva. Isso não é surpreendente, visto que 74% de nossa coorte sofria de hipertensão. Em comparação com outros estudos internacionais, nosso estudo apresentou a maior taxa de hipertensão comórbida (Tabela 3). Isso pode ser secundário à idade média mais avançada de nossa população, em comparação com a maioria dos outros estudos. Curiosamente, artigos dos Estados Unidos e do Japão relataram taxas de hipertensão comórbida acima de 50 por cento, e ainda nefroesclerose hipertensiva foi observada em menos de 4 por cento de sua coorte [12, 16]. Isso pode sugerir que o controle da pressão arterial nas outras coortes foi mais rígido do que em nosso estudo, embora, sem dados longitudinais da pressão arterial, isso seja difícil de avaliar.

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Embora houvesse 4 pessoas (8 por cento) com diabetes comórbida em nosso estudo, apenas duas demonstraram evidência de nefropatia diabética na histologia. Também não houve correlação entre diabetes comórbido ou HbA1c com diagnóstico histológico de nefropatia diabética. Provavelmente, isso foi secundário ao pequeno tamanho da amostra ou pode ser devido a danos renais históricos ocorridos antes que o diabetes estivesse sob controle e a HbA1c diminuísse. Nossos resultados contrastaram com a coorte japonesa, onde todas as pessoas com diabetes demonstraram nefropatia diabética na biópsia [16]. Reconhecendo os pequenos números da coorte, essas diferenças podem ser explicadas pela coorte mais velha e pela etnia asiática, que estão associadas a uma taxa mais alta de complicações diabéticas [26].

Em comparação com outros estudos, nossa coorte teve a maior proporção de deposição de IgA na imunofluorescência (14 por cento), no entanto, isso foi consistente com a taxa de nefropatia por IgA na população em geral [27]. Outros países predominantemente caucasianos e asiáticos, como Tailândia, Estados Unidos e Inglaterra, também apresentaram taxas semelhantes [12, 14, 17]. Não houve casos de nefropatia por IgA observados na população africana ou indiana, o que está de acordo com o que foi relatado antes [28]. A principal estratégia de manejo da nefropatia por IgA é o controle da pressão arterial com bloqueio da renina-angiotensina-aldosterona [29].

Nenhuma pessoa em nossa coorte demonstrou características histológicas de HIVAN na biópsia. Isso contrastava com outros estudos internacionais - especialmente nos Estados Unidos e na África do Sul, onde o HIVAN foi o achado mais comum [12, 13]. Isso provavelmente é explicado pela baixa prevalência de etnia africana na população australiana [30]. Os resultados do nosso estudo e de outras coortes internacionais sugerem que a taxa de HIVAN não é explicada apenas pela contagem absoluta de CD4 (Tabela 3). Analogamente à associação de marcadores de diabetes com nefropatia diabética, a contagem absoluta de CD4 no momento da biópsia pode não refletir as contagens durante os primeiros anos de infecção, quando pode ter ocorrido uma lesão renal. Estudos da Inglaterra e da França tiveram contagens de CD4 igualmente baixas e, no entanto, a taxa de HIVAN foi mais que o dobro na Inglaterra [17, 18]. Da mesma forma, estudos da Tailândia e da África do Sul tiveram contagens de CD4 equivalentes, mas o HIVAN foi observado em mais de 30% da população sul-africana, enquanto nenhum caso foi observado na Tailândia [13, 14].

Embora tenha havido um caso de glomerulonefrite membranosa e membranoproliferativa na biópsia, nenhum deles demonstrou a deposição de imunoglobulinas ou complexos sugestivos de HIVICK. No entanto, o desenvolvimento de HIVICK está mais associado à etnia africana, portanto, isso não é surpreendente no cenário australiano [30]. É necessária uma caracterização adicional da história natural e dos fatores de risco para o desenvolvimento de HIVICK.

Dado que nenhuma variável demográfica ou laboratorial foi encontrada para ter uma associação significativa com qualquer diagnóstico histológico, é improvável que qualquer característica clínica individual possa ajudar a orientar o clínico para a etiologia subjacente da insuficiência renal sem uma biópsia.

Houve várias limitações para o nosso estudo. Em primeiro lugar, o número limitado de biópsias renais realizadas na população com HIV em nossa instituição limitou a generalização dos resultados. Também impactou nossa capacidade de encontrar uma correlação entre características demográficas e laboratoriais com diagnósticos histológicos. No entanto, como nosso estudo teve um tamanho de coorte maior do que vários outros artigos publicados internacionalmente, ele ainda contribui para a crescente literatura sobre essa população única. Em segundo lugar, medicamentos não antirretrovirais e outras comorbidades (além de hipertensão e diabetes) não puderam ser coletados e analisados. Isso poderia ter permitido uma análise mais aprofundada dos fatores de risco para o desenvolvimento de TIN em nossa coorte. Por fim, havia a possibilidade de viés de seleção, pois ficava a critério do médico renal individual quando as pessoas eram submetidas a uma biópsia e não havia critérios de inclusão rígidos. Isso pode ter resultado em pessoas com insuficiência renal mais grave sendo biopsiadas, revelando diagnósticos diferentes daqueles com insuficiência renal menos grave.

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Conclusões

Este estudo descobriu que nefrite tubulointersticial, glomeruloesclerose hipertensiva e nefropatia por IgA foram os achados histológicos mais comuns na biópsia renal na população HIV em nossa instituição. Se houver características de TIN na biópsia, há boas evidências para apoiar o uso de corticosteróides para obter a recuperação renal. No entanto, o financiamento da glomeruloesclerose hipertensiva ou nefropatia por IgA deve levar o clínico a se concentrar no controle da pressão arterial para prevenir a progressão. Não houve correlação entre as características demográficas ou laboratoriais com o diagnóstico histológico. Assim, a biópsia renal permanece crucial na população australiana com HIV para garantir o diagnóstico correto e determinar o melhor manejo clínico.

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Dane Turner1,2, Doug Drak1,3, David Gracey1,3 e Lyndal Anderson3,4.

1. Departamento de Nefrologia, Royal Prince Alfred Hospital, 50 Misseden Road Camperdown, Sydney, NSW, Austrália.

2. Faculdade de Medicina, University of New South Wales, Sydney, NSW, Austrália.

3. Faculdade de Medicina e Saúde, Universidade de Sydney, Sydney, NSW, Austrália.

4. Departamento de Patologia, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, NSW, Austrália.