Quais são os inibidores eficazes para o tratamento de câncer e fibrose?---Parte 2

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Inibidores de pequenas moléculas da transição epitelial-mesenquimal para o tratamento de câncer e fibrose

Ya-Long Feng¹| Dan Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstrato

Tecidofibrose eCâncerambos levam a alta morbidade e mortalidade em todo o mundo; assim, estratégias terapêuticas eficazes são urgentemente necessárias. Como a resistência a drogas tem sido amplamente relatada em tecido fibrótico eCâncer, o desenvolvimento de uma estratégia para descobrir novos alvos para uma intervenção medicamentosa direcionada é necessário para o tratamento eficaz defibroseeCâncer. Embora muitos fatores levem afibroseeCâncer, a análise fisiopatológica demonstrou que o tecidofibroseeCâncercompartilham um processo comum deepitelial-mesenquimaltransição (EMT). A EMT está associada a muitos mediadores, incluindo fatores de transcrição (Snail, zinco-finger E-box-binding protein e transdutor de sinal e ativador da transcrição 3), vias de sinalização (transforming growth factor-1, RAC-serine/treonine-protein). quinase, Wnt, fator nuclear kappa B, receptor ativado por proliferador de peroxissomo, Notch e RAS), proteínas de ligação a RNA (ESRP1 e ESRP2) e microRNAs. Portanto, drogas direcionadas à EMT podem ser uma terapia promissora contra ambosfibrosee tumores. Um grande número de compostos que são sintetizados ou derivados de produtos naturais e seus derivados suprimem a EMT ao direcionar esses mediadores emfibrosee câncer. Ao direcionar a EMT, esses compostos exibiram efeitos anticancerígenos em vários tipos de câncer, e alguns deles também mostraram efeitos antifibróticos. Portantodrogas que visam EMT não só têm antifibróticos eanticâncermas também exercem efeitos terapêuticos eficazes em múltiplos órgãosfibrose e câncer, que fornece terapia eficaz contrafibroseeCâncer. Em conjunto, os resultados destacados nesta revisão fornecem novos conceitos para a descoberta de novas drogas antifibróticas e antitumorais.

PALAVRAS-CHAVE:Câncer, epitelial-mesenquimaltransição,fibrose, produto natural, molécula pequena, fator de transcrição, tumor

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Parte 2

Cistanche é bom para anticancerígeno e fibrose

2.2.4|Via de sinalização Akt

Akt (também conhecida como proteína quinase B ou Rac) é uma proteína quinase específica de serina/treonina que desempenha um papel fundamental em várias atividades celulares. Muitos sinais celulares são transduzidos através da via de sinalização Akt, e a Akt está envolvida na EMT em cooperação com outras proteínas. Por exemplo, o motivo tripartido 14 é um oncogene que regula a EMT e a metástase do câncer gástrico humano ativando a sinalização de Akt.168 Os receptores muscarínicos de acetilcolina M3 regulam a EMT, invasão perineural e metástase em colangiocarcinoma pela via Akt.169 Homólogo de dossel 2 promoveu EMT através da ativação da via Akt/GSK3 em câncer de pulmão de células não pequenas.170 A via de sinalização Akt media a EMT induzida por cigarro em câncer de pulmão.171 Além disso, Akt também promoveu a cooperação EMT com miRNAs. O MiR-944 inibiu a EMT e a metástase do câncer gástrico pela via de sinalização do câncer de cólon 1 associado à metástase (MACC1)/Met/Akt.172 O MiR-1296 inibiu a EMT e a metástase do carcinoma hepatocelular através da serina/treonina-proteína quinase 1 Via de sinalização /PI3K/Akt.173Em conjunto, esses dados sugerem que Akt desempenha um papel fundamental na transdução de sinal celular EMT e que o direcionamento de Akt pode ser uma abordagem eficaz para tratarfibroseetumores(Tabela 1).

A sinvastatina é um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A que foi originalmente usado para tratar doenças cardiovasculares. Recentemente, foi relatado que a sinvastatina teve um efeito terapêutico em vários tipos de câncer. A administração de sinvastatina suprimiu EMT através da via fosfatase e tensina homóloga (PTEN)/PI3K/Akt em células EC9706-R, sugerindo uma nova função terapêutica para sinvastatina em cânceres.34 A tricostatina A, um inibidor da histona desacetilase, é um antibiótico antifúngico. Além de suas propriedades antibióticas, a tricostatina A aliviou a EMT na lesão pulmonar induzida por bleomicina em camundongos por meio da inibição da via de sinalização AktUbenimex inibe múltiplas proteases, incluindo arginil aminopeptidase, leucotrieno A4 hidrolase, alanil aminopeptidase e leucil/cisteinil aminopeptidase, uma dipeptidase de membrana usada para tratar leucemia mielocítica aguda e linfedema. O Ubenimex aliviou a resistência adquirida ao sorafenibe (um medicamento anticancerígeno de primeira linha) no carcinoma de células renais através da supressão da via Akt.

A luteolina é amplamente distribuída nas plantas e tem demonstrado propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, antimicrobianas e antitumorais. A luteolina atenuou a EMT induzida por TGF-1 mediando a via PI3K/Akt/NF-κB-Snail em células de câncer de pulmão37 (Figura 2). Além disso, a luteolina atenuou a progressão do câncer gástrico revertendo a EMT através da via de sinalização Notch. regulando negativamente a expressão da proteína 1175 de ligação ao elemento responsivo ao AMP cíclico em células de câncer colorretal.176 Coletivamente, a luteolina mostrou efeitos terapêuticos na fibrose tecidual e nos tumores através de várias vias de sinalização e pode ser um candidato promissor paratratar fibrose e tumores.

O mangostin derivado do pericarpo do fruto do mangostão demonstrou ter várias funções celulares, como interromper o ciclo celular, inibir a viabilidade celular, induzir apoptose e diferenciação, reduzir a inflamação e diminuir a adesão. - Mangostin suprimiu a viabilidade e EMT pela regulação negativa da via PI3K/Akt no câncer de pâncreas. osteonecrose associada e diferenciação neuronal estimulada.36 Icaritina inibiu a invasão e EMT através do direcionamento da via de sinalização PTEN/Akt/HIF-1

2.2.5|Via de sinalização PPAR

O PPAR pertence à superfamília de receptores de hormônios nucleares e consiste em três isoformas, incluindo PPAR, PPAR/δ e PPAR. PPAR desempenhou papéis essenciais na regulação da diferenciação celular, desenvolvimento,12|FENG ET AL.metabolismo e tumorigênese; em particular, o PPAR exerceu um papel protetor no desenvolvimento defibrosee tumores. Um estudo recente revelou que a ativação do PPAR atenuou a fibrose cardíaca, que foi mediada pela regulação negativa de EMT e da via TGF-/ERK.177 Além disso, a superexpressão de miR-130b promoveu EMT em células de glioma e carcinoma hepatocelular humano, e O PPAR foi identificado como um alvo funcional do miR-130b, que foi inversamente correlacionado com o PPAR.178 Além disso, foi relatado que o agonista do PPAR pioglitazona suprimiu as alterações fibróticas nas células epiteliais primárias do pigmento da retina de macaco ao inibir a via de sinalização do TGF.179 Coletivamente , esses resultados sugerem que o PPAR pode ser um alvo terapêuticocontra fibrose e tumores(Tabela 1).

Evodiamina de Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. exerce efeitos anti-inflamatórios, antiobesidade, ansiolíticos, antialérgicos e anticancerígenos. A evodiamina suprimiu a EMT induzida por TGF-1 em células NRK-52E através da via de sinalização PPAR.53 Além disso, a curcumina é um componente ativo da Curcuma longa L. propriedades anticancerígenas. A curcumina teve um efeito antifibrótico na fibrose intestinal e preveniu a EMT pela via de sinalização PPAR.

2.2.6|Via de sinalização de entalhe

Como um sistema de sinalização celular altamente conservado, a via de sinalização Notch está amplamente envolvida na proliferação e diferenciação celular durante o desenvolvimento embrionário e adulto. Amplos estudos demonstraram que a via de sinalização Notch também é crítica para EMT na tumorigênese e fibrogênese. A superexpressão de EMT induzida por Notch1 em células PC-3 e claudina-1 contribuiu para EMT pela via de sinalização Notch em células epiteliais brônquicas humanas. em células epiteliais de câncer de ovário, que forneceu uma nova visão sobre o mecanismo de EMT.182 Além disso, a regulação negativa de miR-34a induzida por hipóxia aumentou EMT através da via de sinalização Notch em células epiteliais tubulares, o que indicou que a via de sinalização Notch é crítica para EMT durante a fibrose .66 Esses casos sugerem que uma intervenção direcionada na via de sinalização Notch pode ser uma estratégia eficaz paratratar câncer e fibrose.

DAPT, um inibidor da ‐secretase, diminuiu a expressão de Snail e vimentina e aumentou a expressão de E‐caderina em duas linhagens celulares de carcinoma espinocelular oral, Tca8113 e CAL27, indicando que a inibição direcionada da via de sinalização Notch pode ser uma nova estratégia terapêutica para tratarCâncer0,183,184 Outro inibidor de secretase, RO4929097, não apenas inibiu EMT, invasão e metástase no colo do útero.CâncerCélulas HeLa e CaSki, mas também exerceram efeitos terapêuticos significativos em pacientes com glioma maligno recorrente, cervical e cólonCâncer, e tumores sólidos avançados em ensaios clínicos.67,185,186 3,6-Dihidroxiflavona é onipresente em vegetais e frutas e bloqueia EMT em células de câncer de mama através da supressão da via de sinalização Notch.47 Além disso, a luteolina inibiu EMT em câncer gástrico pela Via de sinalização Notch.38 Além disso, a emodina é um componente bioativo principal de Polygonumcuspidatum que suprimiu EMT em células epiteliais alveolares por meio da via de sinalização Notch. Portanto, é uma perspectiva promissora no tratamento da fibrose pulmonar.96 Além disso, a berberina foi isolada de Berberis vulgaris e reverteu a EMT bloqueando a via de sinalização Notch/Snail em camundongos com nefropatia diabética.

2.2.7|Via de sinalização RAS

A via de sinalização RAS não apenas regula a pressão sanguínea e o equilíbrio de fluidos, mas também está envolvida em muitos tipos de doenças, incluindoCâncerefibrose. Recentemente, evidências emergentes sugeriram que a via de sinalização RAS desempenha um papel fundamental na EMT durantefibrosee tumorigênese. A angiotensina II promoveu EMT pela interação entre células-tronco hematopoiéticas e o eixo fator 1/CXR4 derivado de células estromais em colangiocarcinoma intra-hepático.Câncere o silenciamento do receptor de angiotensina II tipo 1 suprimiu a EMT que foi induzida por glicose alta através da inativação da via de sinalização mTOR/p70s6k no epitélio tubular proximal humano HK-2FENG ET AL.|13 linhagem celular.188,189 Com base nesses resultados, foi sugerido que a supressão de RAS pode ser uma terapia eficaz para tratar câncer efibrose. Losartan é um antagonista de AT1R que melhoroufibrosesuprimindo EMT em ratos com hiperglicemia. 68Embora muitos inibidores de RAS tenham mostrado efeitos benéficos em tumores e fibrose, poucos foram relatados para inibir EMT notratamento de câncer e fibrose.

2.3|Visando vias de sinalização de miRNA por pequenas moléculas

Os miRNAs são pequenos RNAs não codificantes endógenos (19-25 nucleotídeos) que se ligam à região 3' não traduzida dos RNAs mensageiros para regular a expressão gênica. Recentemente, muitos miRNAs foram encontrados para promover ou suprimir EMTinfibrosee tumores. Por exemplo, miRNA-497/Wnt3a/c-Jun regulou o crescimento e EMT, e o miR-497 serviu como um supressor tumoral em células de glioma. Além disso, a regulação positiva de miR-183-5p induziu apoptose e inibiu EMT, proliferação, invasão e migração pela regulação negativa de ezrina no endométrio humano.Câncer194 Coletivamente, a EMT é inibida por muitos miRNAs, incluindo miR-145, miR-497, miR-145-5p, miR-138, miR-200a, miR-200b, miR-655, miR-30-5p e miR-32.195-201 Além disso, a EMT também é promovida por muitos miRNAs, incluindo miR-221, miR-222, miR-214-3p e miR-181a.

Os flavonóides ramnetina de cravo, bagas e cirsiliol de Cirsium lineare (Thunb.)Sch.‐Bip. mostrou propriedades anti-inflamatórias e antitumorais. Tanto a ramnetina quanto o cirsiliol induziram a radiosensibilização e inibiram a EMT pela sinalização miR-34a/Notch1 no pulmão de células não pequenasCâncer40 A quercetina aliviou a fibrose induzida por TGF-1 em células HK-2 através da regulação negativa da expressão de miR-21 e da expressão de PTEN e TIMP inibidor de metalopeptidase 3 (TIMP3).45 A sofocarpina de Sophora alopecuroides L. inibiu a progressão tumoral e reverteu a EMT por direcionamento miR-21 na cabeça e pescoçoCâncer.51 Além disso, a sofocarpina exerceu um profundo efeito antitumoral através da inibição da EMT induzida por TGF-.52 Zerumbone de Zingiber zerumbet (L.) Smith exibiuanti-inflamatórioeCâncerpropriedades. Recentemente, foi relatado que o osso zero inibiu a via da catenina via miR-200c para bloquear EMT eCâncercélulas-tronco.26 Além disso, a nicotina regulou positivamente FGFR3 e RB1 e promoveu EMT pela regulação negativa de miR-99b e miR-192 em células de câncer de pulmão de células não pequenas. .93 Além disso, o resveratrol inibiu a proliferação, invasão e EMT através da regulação positiva de miR-200c em células de câncer colorretal HCT-116.

2.4|Visando vias de sinalização de proteínas de splicing de RNA por pequenas moléculas

As proteínas de ligação ao RNA, como a proteína Fox 2 de ligação ao RNA (Rbfox2), a proteína reguladora de splicing epitelial 1 (ESRP1) e a ESRP2, controlam o splicing de muitos transcritos de genes e splicing RNAs nascentes para miRNAs funcional e estruturalmente diferentes para regular o processo de EMT . Por exemplo, a bleomicina inibiu a expressão de ESRP1, levando ao aumento do splicing alternativo do FGFR2 à sua isoforma mesenquimal IIIc, que induziu EMT no pulmão.fibrose.205 Além disso, ESRP1 superexpresso contribuiu para EMT no ovárioCâncer, induzindo uma variante específica de célula de CD44 e um homólogo ativado por proteína.206 Além disso, Rbfox2 foi regulado positivamente durante a EMT, e a depleção de Rbfox2 suprimiu a expressão de genes marcadores mesenquimais.

Vários estudos revelaram que pequenas moléculas regulam a expressão de proteínas de ligação ao RNA para mediar a EMT. Por exemplo, a cafeína, um alcalóide no chá e no café, reduziu a expressão de p53 e aumentou a expressão de p53 através da alteração da expressão do fator de splicing 3 rico em serina/arginina para regular a EMT

2.5|Outros novos mediadores

Aqui, apresentamos alguns novos mediadores que contribuem para a EMT com a perspectiva de tratarfibrosee tumores. A N-acetilglucosaminiltransferase, pertencente à família das glicosiltransferases, desempenhou um papel fundamental na EMT. Perda de 14|FENG ET AL.N-acetilglucosaminiltransferase I induziu a adesão célula-célula, diminuiu a migração celular e suprimiu a expressão de -SMA, vimentina e N-caderina, sugerindo a inibição de EMT.208 Além disso, N-acetilgluco-aminotransferase I aliviou EMT induzida por TGF-1 em células humanas MCF-10A.

A proteína arginina metiltransferase 1 (PRMT1) medeia muitas funções celulares essenciais e desempenha um papel importante naCâncerproliferação celular. Estudos recentes revelaram que PRMT1 é um novo mediador de EMT,Câncermigração celular e invasão. Twist1 e E-caderina são seus substratos.210 Esses achados indicam fortemente que direcionar a metilação Twist mediada por PRMT1 pode ser uma nova estratégia terapêutica para tratarfibrosee tumores.

Histona H2A tipo 2-c (Hist2h2ac) foi expressa em todas as mamas.câncer, e sua expressão foi induzida por EGF na subpopulação de células CD24 mais /CD29hi/DC44hi. O silenciamento de Hist2h2ac inibiu a expressão de ZEB1 induzida por EGF e a regulação negativa de E-caderina, o que sugeriu que Hist2h2ac é um novo regulador de EMT na mama.Câncer.

A repetição semelhante a EGF e a proteína 3 contendo domínio semelhante a discoidina I (EDIL3) induziram EMT e promoveram a migração, invasão e angiogênese do carcinoma hepatocelular in vitro.212 Além disso, a superexpressão de EDIL3 induziu a ativação da sinalização ERK e TGF, e a deleção de EMT suprimida por EDIL3 em células epiteliais do cristalino através da via de sinalização de TGF.Câncer, e a superexpressão de ILEI induziu a regulação negativa da E-caderina e a regulação positiva da vimentina.214 Embora o potencial desses novos mediadores na indução de tecidosfibrosee tumores foram investigados, nenhum estudo relatou compostos direcionados a este mediador contra fibrose e tumores. Em conjunto, esses resultados sugerem que esses novos mediadores desempenham papéis-chave na EMT, que fornecerá novos alvos para pequenas moléculas em pesquisas antifibrose e antitumorais no futuro.

3|COMENTÁRIOS FINAIS

Ambos os tecidosfibrosee os tumores levam a alta morbidade e mortalidade em todo o mundo; assim, estratégias terapêuticas eficazes são urgentemente necessárias. Estudos de montagem demonstraram que a EMT desempenha um papel crítico nafibrosee tumores, sugerindo que drogas direcionadas a EMT podem ser uma terapia eficaz contra fibrose e tumores. Embora o TGF-1 seja um potente indutor de EMT, novos alvos são necessários devido ao papel controverso do TGF-1, que demonstrou ter múltiplos papéis benéficos em várias bioatividades. Como resumido acima, uma miríade de mediadores, incluindo muitos fatores de transcrição (Snail, ZEB e STAT3), vias de sinalização (NF-κB, Wnt, Akt e PPAR), proteínas de ligação a RNA (ESRP1 e ESRP2) e miRNAs, regulam a EMT . O direcionamento desses mediadores pode ser uma nova estratégia terapêutica para tratamento antifibrose e antitumoral.

Muitas moléculas pequenas suprimem a EMT, visando esses mediadores, incluindo drogas comerciais e compostos derivados de produtos naturais. Além disso, esses compostos que têm como alvo a EMT mostraram efeitos anticancerígenos em vários tipos deCâncer. Por exemplo, a luteolina não apenas atenuouCâncermas também mostrou um efeito terapêutico em células de câncer de pulmão. Portanto, concluímos que os compostos direcionados à EMT exerceram um efeito anticancerígeno em um tipo de câncer e podem ser eficazes em outros tipos de câncer. Além disso, a curcumina direcionou a EMT e exibiu propriedades anticancerígenas e antifibróticas, o que sugere que as drogas direcionadas à EMT podem exibir efeitos antifibróticos e anticancerígenos. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que os medicamentos direcionados à EMT não apenas têm efeitos antifibróticos e anticancerígenos, mas também são ativos contra vários tipos de órgãos.fibrosee câncer, que podem auxiliar na descoberta de drogas terapêuticas contra fibrose e câncer.

Pequenas moléculas são um enorme recurso para compostos bioativos líderes, e é importante descobrir novos compostos bioativos de forma eficaz e rápida. Aqui, resumimos vários métodos para investigar a perspectiva de produtos naturais como candidatos a medicamentos. Primeiro, o encaixe molecular é usado para prever a interação entre um ligante e a proteína alvo, e a triagem virtual baseada no encaixe molecular é útil para discriminar entre compostos ativos e inativos. Além disso, durante a otimização de chumbo, os cálculos podem testar rapidamente modificações nas estruturas de compostos ativos conhecidos antes da síntese. Portanto, metodologias computacionais podem acelerar a descoberta de compostos bioativos. Em segundo lugar, a farmacocinética reversa é usada para descoberta de medicamentos a partir de produtos naturais com FENG ET AL.|15 benefícios clínicos definidos. A farmacocinética reversa pode ser usada para orientar potenciais tecidos/órgãos/moléculas-alvo e, em seguida, outros modelos farmacológicos fisiologicamente relevantes são projetados para descobrir compostos bioativos e revelar seus mecanismos correspondentes.

Vale ressaltar que muitos compostos apresentam baixa solubilidade, o que limita sua eficiência clínica e restringe seu uso clínico. Felizmente, existem várias maneiras de aumentar a biodisponibilidade, como a cocristalização e a formação de complexos fosfolipídicos e nanoemulsões.

Finalmente, com base na hipótese de que as drogas direcionadas à EMT têm efeitos antifibróticos e anticancerígenos, muitos mediadores importantes que contribuem para a EMT foram descobertos. Além disso, um grande número de compostos suprime a EMT em tumores efibrosevisando esses mediadores. Espera-se que muitos novos medicamentos sejam projetados e desenvolvidos no futuro com base nos mediadores acima mencionados paratratar tumores e fibrose.

AGRADECIMENTOS

Este estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (concessão nº 81673578, 81872985,81603271).

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram que não há conflito de interesse.

CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR

Todos os autores estiveram envolvidos na redação e revisão deste manuscrito e forneceram aprovação final para submissão.

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