Parte 2: Polifenóis como um conceito de dietoterapia para endometriose - opinião atual e perspectivas futuras

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5. Potencial de Compostos Polifenólicos no Tratamento da Endometriose

Há crescentes investigações sobre o efeito benéfico de compostos bioativos na prevenção de doenças crônicas não transmissíveis, incluindo doenças cardiovasculares e cânceres. Vários estudos avaliaram a relação entrepolifenóis', como flavonóides e fitoestrógenos, e risco de câncer feminino. Grosso et ai. (2016) observaram que o consumo regular de dietas ricas em flavonóides está associado à diminuição do risco de câncer de mama e ovário [80]. Na meta-análise, Micek et al. (2020) descobriram que uma maior ingestão dietética de fitoestrogênios (ou seja, isoflavonas) está inversamente correlacionada com o risco de mortalidade e recorrência do câncer de mama [81].Endometriosee câncer de mama são condições dependentes de estrogênio e compartilham processos celulares semelhantes, como proliferação, invasão, neoangiogênese, metástases e fatores de risco associados à reprodução. Semelhanças significativas entre endometriose e câncer incentivam a investigação do efeito protetor de moléculas bioativas naturais contra esta doença [82].

Além disso, a endometriose tem sido associada a doenças sistêmicas crônicas.inflamação, estresse oxidativo, e um perfil lipídico aterogênico, levando ao início e manutenção de doenças cardiovasculares [83]. A meta-análise mostrou a relação linear entre o aumento da ingestão alimentar de flavonóides totais e um menor risco de doença cardiovascular [84]. Padrões alimentares semelhantes ricos em compostos alimentares bioativos podem exercer efeitos benéficos para a endometriose.

Compostos bioativos específicos de origem vegetal, com atividade antiproliferativa, antioxidante, anti-inflamatória, antiangiogênica, pró-apoptótica, imunomoduladora e moduladora de estrogênio, podem afetar diferentes vias envolvidas na etiopatogenia da endometriose e fornecer novas estratégias para o tratamento ou endometriose regredindo [85,86]. Numerosas pesquisas pré-clínicas e ensaios clínicos em estudos de endometriose atribuíram aos fitoquímicos uma ampla gama de atividades biológicas benéficas e descreveram mecanismos moleculares e vias através das quais eles podem efetivamente influenciar a progressão da doença [68,87]. Os estudos sobre potenciais fitoquímicos terapêuticos concentraram-se principalmente em compostos polifenólicos.

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Os polifenóis compreendem um grande grupo de compostos bioativos sintetizados por plantas que são parte integrante da dieta humana, amplamente reconhecidos por seus múltiplos benefícios funcionais de promoção da saúde, principalmente propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, com importância naendometriose[88]. Phenol-Explorer, o primeiro banco de dados abrangente sobre conteúdo de polifenóis em alimentos (http://phenol-explorereu/) (acessado em 12 de abril de 2021), classifica os polifenóis em seis grupos primários: flavonóides, lignanas, metabólitos não fenólicos, outros polifenóis, ácidos fenólicos e estilbenos. Os flavonóides que constituem o maior grupo de polifenóis dietéticos foram divididos em nove subgrupos, incluindo antocianinas, chalconas, diidrocalconas, diidrocalconas.flavonóis, flavonóis, flavanonas, flavonas, flavonóis e isoflavonóides(http://phenol-explorer.eu/)(acessado em 12 de abril de 2021). A classificação acima foi aplicada para organizar compostos de polifenóis estruturalmente diferentes como candidatos promissores para o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento da endometriose. Este artigo descreve os perfis de ação molecular dos polifenóis, que visam a fisiopatologia complexa de processos de doenças fundamentais. A Tabela 1 resume os mecanismos de ação e alvos moleculares dos polifenóis no manejo da endometriose.

5.1. Flaconóides

5.1.1. Flavonóis Quercetina

A quercetina é um flavonol natural encontrado em várias frutas e vegetais, como cebola, couve-flor, maçã, frutas vermelhas e pimenta. A quercetina exerce os efeitos anticancerígenos reduzindo a viabilidade das células cancerígenas e aumentando a apoptose e a autofagia através da modulação de Akt, alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e vias de sinalização HIF-1 [130]. Um estudo in vitro demonstrou que a quercetina inibe a proliferação celular e induz a parada do ciclo celular e apoptose em linhagens celulares endocervicais VK2/E6E7 e End1/E6E7. Os sintomas de apoptose celular incluíram fragmentação do DNA, perda do potencial de membrana mitocondrial e regulação negativa da quinase 1/2 regulada por sinal extracelular (ERK1/2), proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e moléculas de sinalização AKT [89].

Efeitos antiproliferativos e anti-inflamatórios da quercetina injetada intraperitonealmente foram observados em um modelo de camundongo auto-implantado de endometriose. Uma diminuição na expressão de ciclina D1 no epitélio luminal e glandular foi observada em resposta à injeção de quercetina [89]. Em ratos com endometriose induzida, a administração de quercetina diminuiu significativamente o tamanho dos implantes endometriais e os níveis séricos de E2 e TNF- em comparação com o grupo controle relacionado. Os resultados indicaram que o tratamento com quercetina aumentou significativamente a atividade da enzima antioxidante NAD(P)H quinona oxidorredutase 1(NOO1) e sua expressão principal do fator de transcrição fator nuclear eritróide 2-relacionado ao fator 2(Nrf2). O estudo mostrou que a quercetina, ao contrário dos tratamentos convencionais de endometriose, não afeta indesejavelmente a produção de estrogênio e progesterona, enfatizando uma vantagem deste composto sobre os medicamentos atualmente utilizados. Além disso, a regressão das lesões endometriais foi encontrada como um efeito da autofagia aprimorada através da inibição do mTOR e marcadores relacionados à superexpressão da autofagia, incluindo Beclin{12}} e Atg5, após o tratamento combinado com quercetina e metformina [90].

Os efeitos favoráveis ​​de ingredientes ativos naturais que afetam as principais vias fisiopatológicas da endometriose demonstradas em modelos pré-clínicos requerem comprovação em ensaios clínicos. Signorile et ai. (2018) investigaram 30 pacientes definidas como estágio IV de endometriose tratadas por três meses com um suplemento dietético contendo, por exemplo, 200 mg de quercetina. Os clínicos avaliaram a redução da resposta inflamatória e dos sintomas da endometriose e seus efeitos deletérios nos órgãos afetados em pacientes com endometriose. Os dados experimentais obtidos provaram um efeito significativo na redução da dor e outros sintomas incapacitantes da doença nos pacientes tratados com um suplemento dietético. A diminuição substancial nos níveis séricos de PGE2 observada após o tratamento indicou potencial anti-inflamatório do suplemento. Além disso, nas pacientes tratadas, o tamanho dos focos de endometriose foi reduzido devido à diminuição da concentração sérica de CA-125, como acreditam os autores. Os autores sugerem que mais estudos de suplementos alimentares combinados com terapias padrão são necessários para estabelecer novas estratégias de tratamento da endometriose potencialmente práticas [91].

5.1.2. Flavonas Apigenina

Os cientistas sugerem que a apigenina(4',5,6-triidroxiflavona), presente em quantidades significativas em várias frutas (maçãs, uvas, laranjas) e vegetais (cebola, salsa, aipo), é adequada para a prevenção e tratamento de diversas doenças, como diabetes, distúrbios metabólicos, doenças cardiovasculares e neuronais e cânceres [131]. A apigenina previne ou inibe a progressão da doença pelo envolvimento na parada do ciclo celular, indução de apoptose, mecanismos anti-inflamatórios e de eliminação de radicais livres; assim, também é proposto como um potencial agente terapêutico em distúrbios reprodutivos [92]. Nesse contexto, a apigenina reduziu a proliferação de duas linhagens de células endometrióticas humanas de maneira dose-dependente e induziu apoptose por inibição da fosforilação de proteínas ERK1/2 e c-Jun N-terminal kinase (JNK) e aumento de proteínas pró-apoptóticas, incluindo BAX e citocromo c. Além disso, as células tratadas com apigenina acumularam ROS excessivos, sofreram peroxidação lipídica e estresse do retículo endoplasmático e perderam o potencial da membrana mitocondrial com um aumento nos íons de cálcio no citosol [92]. Em outro estudo, a apigenina reduziu a atividade mitogênica, a resposta inflamatória e atenuou a proliferação celular induzida por TNF- -e a síntese de COX-2/PGE2 através da inativação da via NF-kB em células estromais endometrióticas [93]. O potencial biológico de extratos ricos em derivados de apigenina obtidos de flores de A. austriaca foi demonstrado em um modelo de endometriose em ratas. A fração mais ativa rica em apigenina diminuiu notavelmente a adesão e os volumes de implante endometriótico e os níveis de TNF-, VEGF e I-6 [94]. Consistente com os resultados da atividade biológica da apigenina, esta flavona é sugerida como um potencial novo agente terapêutico para superar as limitações atuais na prevenção ou tratamento da endometriose. No entanto, mais pesquisas básicas pré-clínicas e ensaios clínicos, em particular, são fortemente necessários.

Baicaleína

A baicaleína (5,6,7-triidroxiflavona) é um flavonóide derivado da raiz de Scutellaria baicalensis Georgi, uma erva tradicional na medicina herbal chinesa [132]. As propriedades farmacológicas da baicaleína, como efeitos antitumorais, antibacterianos, antivirais, antialérgicos, antioxidantes e citoprotetores, foram revisadas recentemente [95]. Efeitos anticancerígenos, mecanismos-alvo e vias de sinalização da baicaleína são de crescente interesse dos cientistas. A baicaleína foi estudada em muitos tipos de malignidade, incluindo câncer de bexiga, melanoma, próstata e mama, bem como em tumores ginecológicos, como câncer cervical e ovariano [133]. A baicaleína inibiu fortemente a proliferação de células MCF de câncer de mama-7 e induziu apoptose por meio da supressão da transativação induzida por 17 -estradiol [134]Outros estudos in vivo revelaram o efeito inibitório da baicaleína contra o câncer do colo do útero [135]. Os mecanismos moleculares descritos até agora incluem a regulação do ciclo celular pela inibição de várias ciclinas ou quinases dependentes de ciclina (CDK), interrupção da proliferação celular através da via de sinalização Wnt/-catenina, supressão da expressão de PD-L1 para promover imunidade antitumoral, bem como como indução de apoptose e autofagia via ERK/fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-via quinase (PI3K)/Akt e ativação de caspase [136-138]. Devido às propriedades antitumorais relatadas, Jin et al. (2017) e Ke et al. (2021) avaliaram o potencial anti-endometriótico da baicaleína usando células do estroma endometrial humano in vitro. Os resultados indicaram que a baicaleína reduz a viabilidade de células estromais endometriais ectópicas e induz apoptose através da via de sinalização NF-kB. Após o tratamento com baicaleína, o nível de proteína antiapoptótica BCL-2 diminuiu significativamente. O número de células na fase G1 aumentou com um declínio simultâneo no número de células nas fases S e G2/M em comparação com células controle não tratadas [95]. Descobertas mais recentes indicam que a baicaleína reduz a invasão de células estromais endometriais ectópicas, conforme demonstrado pela análise de proteínas relacionadas à invasão, incluindo MMP-9, MMP-2 e tipo de membrana 1-matriz metaloproteinase (MT 1-MMP)[96]. Em um modelo de camundongo de endometriose, a administração intraperitoneal de baicaleína inibiu o crescimento de lesões ectópicas, reduziu a expressão de MT1-MMP, proproteína convertase de MMPs (FURIN) e TGFB1. Assim, a baicaleína com uma potente atividade pró-apoptótica e anti-invasiva pode fornecer uma nova estratégia de tratamento para a endometriose, como os autores sugeriram [96]. Resultados de pesquisas pré-clínicas promissores indicam que a realização de estudos clínicos sobre o tratamento da endometriose com baicaleína é garantida e recomendada para obter fortes evidências do potencial terapêutico da baicaleína.

Wogonin

Wogonin (flavona O-metilada), outro composto flavonóide encontrado no extrato de raiz de Scutellaria baicalensis Georgi, foi relatado em estudos pré-clínicos como um agente antitumoral [97]. Um efeito antiproliferativo de wogonin foi analisado na linha de células T-HESC do estroma endometrial humano e culturas de células estromais primárias estabelecidas a partir de biópsias endometriais de mulheres com endometriose. Nestes modelos in vitro, a wogonina inibiu significativamente a proliferação de células primárias e T-HESC causando parada do ciclo celular na fase G2/M e atenuando a expressão de ERa. Em um modelo murino de endometriose, wogonin reduziu o tamanho da lesão e diminuiu o número de células no estado de proliferação, aumentando simultaneamente o número de células apoptóticas [97].

5.1.3. Isoflavonóides Daidzeína e Genisteína

As isoflavonas, um subgrupo dos flavonóides encontrados na soja, compartilham uma estrutura semelhante com o estradiol, mas supostamente exibem propriedades estrogênicas antagônicas [22]. As semelhanças estruturais devido à sua estrutura fenólica heterocíclica facilitam a ligação das isoflavonas aos receptores de estrogênio ER e ER e imitam as ações estrogênicas [139]. As isoflavonas de soja são encontradas principalmente como glicosídeos com daidzeína e genisteína são as agliconas de isoflavonas mais representativas abundantes na soja, que são convertidas por -glicosidase derivada de bactérias que colonizam o intestino delgado e grosso [140,141].

Alguns estudos in vitro e in vivo investigaram o efeito das isoflavonas na endometriose. Agliconas de isoflavonas ricas em daidzeína (DRIA) inibiram a proliferação celular das células do estroma endometriótico em concentrações clinicamente relevantes. DRIAs levaram à redução da expressão de I-6, IL-8, COX-2 e atividade limitada da aromatase, bem como diminuição dos níveis de quinase regulada por glicocorticóides e PGE, no soro. DRIAs também reduziram o número, peso e atividade proliferativa Ki-67 de lesões semelhantes à endometriose no modelo endometriótico murino [142]. Outro estudo mostrou que a genisteína causa regressão de um implante endometriótico em um modelo de rato. Na presença de estrogênio, a genisteína demonstrou atividade estrogênica antagônica em implantes endometrióticos [98]. Os resultados de estudos em animais indicam DRIAs como um potencial agente terapêutico para melhorar as estratégias de tratamento na endometriose.

A pesquisa clínica mostrou o risco reduzido de desenvolvimento de endometriose após a ingestão de isoflavonas de soja. Uma correlação significativa entre níveis mais elevados de isoflavonas urinárias (genisteína e daidzeína) e diminuição do risco de endometriose avançada (estágio I e IV), mas não endometriose precoce (estágio I e II), foi observada em um estudo caso-controle envolvendo mulheres japonesas. 99]. Futuros estudos clínicos e meta-análises com foco nos benefícios do consumo de produtos ricos em fitoestrogênios por pacientes com endometriose são fortemente necessários.

Puerarin

Puerarin é o principal ingrediente bioativo isolado da raiz da Pueraria lobata. Tem potencial comprovado no manejo de doenças cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, câncer, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes e complicações diabéticas [143]. Puerarin exerceu um efeito vasodilatador ao ativar a alta voltagem de condutância e canais de potássio ativados por cálcio em modelos de ratos. A puerarina pode inibir significativamente as complicações vasculares diabéticas, diminuindo a P-selectina, lipoproteínas de baixa densidade e colesterol no sangue e regulando negativamente a expressão de mRNA de moléculas de adesão de células vasculares da aorta em ratos diabéticos. A atividade preventiva da puerarina contra a neurodegeneração induzida pelo estresse oxidativo tem sido atribuída ao bloqueio da superprodução de ROS e da peroxidação lipídica, induzindo a expressão da proteína nuclear Nrf2 e ativando a catalase e a GSH peroxidase e os níveis de transcrição e tradução da heme oxigenase 1 [143].

A puerarina é comumente considerada um fitoestrogênio porque se liga aos receptores de estrogênio e compete com o estradiol para exibir um efeito antiestrogênico [144]. Seu papel no tratamento da endometriose, uma doença estrogênio-dependente, foi bem elucidado em vários estudos. A puerarina suprimiu a invasão e vascularização do tecido de endometriose ativado por E2, reduzindo o acúmulo de MMP-9, ICAM-1 e VEGF e aumentando o nível de inibidor tecidual da metaloproteinase 1(TIMP-1) em células estromais endometrióticas primárias e em modelo in vivo de membrana corioalantóica de galinha [100]. A puerarina pode suprimir a proliferação de células estromais endometrióticas estimulada por estrogênio e regular negativamente a transcrição e o nível de proteína de ciclina D1 e cdc25A, promovendo o recrutamento de correpressores de ER e limitando o recrutamento de coativadores. A investigação sugere que uma interação dependente de puerarina entre ER e complexos correpressores pode ser fundamental para o efeito antiestrogênico da puerarina, indicando que esta isoflavona pode ser um potencial composto terapêutico para o tratamento da endometriose [101]. Investigações in vivo mostraram que a puerarina inibe a aromatase e a COX{15}} no endométrio ectópico, reduzindo E2 e PGE2 e, consequentemente, prevenindo o crescimento de células endometrióticas ectópicas [102]. Os estudos clínicos sobre o potencial da puerarina no tratamento da endometriose não foram realizados até o momento.

5.1.4. Flavanonas Naringenina

A naringenina, encontrada principalmente em frutas cítricas, é conhecida por ter propriedades antioxidantes, antiproliferativas, anti-inflamatórias e antiangiogênicas em doenças crônicas e metabólicas [145,146]. Em cânceres, como relatado em estudos pré-clínicos, a naringenina induziu a morte celular mediada por ROS e inibiu a migração e invasão celular[146,147]. A naringenina sendo um fitoestrogênio, prejudica a sinalização de ERo, interferindo nas vias de sinalização MAPK, PI3K e ERK1/2 [148]. Considerando o potencial biológico, os cientistas realizaram investigações para avaliar o papel melhorador da naringenina na endometriose.

Estudos in vitro mostraram que a naringenina suprime a proliferação e induz apoptose em células de endometriose, diminuindo o potencial de membrana mitocondrial e a geração de ROS. O efeito apoptótico da naringenina envolveu a ativação das vias de sinalização celular PI3K e MAPK [103]. Um estudo em animais revelou o potencial da naringenina contra a endometriose ao reduzir a expressão de vários marcadores prognósticos de endometriose (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 e MMP-9) em lesões endometrióticas desenvolvidas em ratas. A naringenina preveniu a propagação da endometriose por meio de mecanismos anti-inflamatórios, modulando os níveis séricos de TNF-, NO e efeitos pró-apoptóticos como superprodução de EROs e perda do potencial de membrana mitocondrial. Além disso, a naringenina provocou a depleção de Nrf2, um fator transcricional que controla a transcrição de enzimas antioxidantes endógenas, que protegem as células contra danos oxidativos e consequente regulação negativa de genes citoprotetores, inibindo assim a proliferação de células endometrióticas [104]. A principal direção para estudos futuros indicados pelos cientistas diz respeito à continuação da pesquisa sobre o potencial da naringenina no tratamento da endometriose, aplicando amostras de endométrio de uma população maior de pacientes endometrióticas [104].

5.1.5. Chalconas Xantohumol

O xantohumol, um flavonóide prenilado, origina-se da naringenina chalcona e é encontrado nas inflorescências femininas do lúpulo (Humulus lupulus L.)[149]. Numerosos estudos demonstraram sua atividade quimiopreventiva pleiotrópica para o câncer devido às suas propriedades antiproliferativas, anti-inflamatórias e antiangiogênicas [149]. O xantohumol inibiu efetivamente o desenvolvimento de lesões endometrióticas e reduziu o nível de proteína PI3K em um modelo de camundongo BALB/c de endometriose. Além disso, o xantohumol diminuiu a densidade de microvasos e não afetou negativamente os órgãos do trato reprodutivo, sugerindo seu potencial para o tratamento seletivo da endometriose [105].

5.1.6. Flavanóis Epigalocatequina Gallato

O galato de epigalocatequina (EGCG) é o principal flavanol encontrado no chá preto e branco, especialmente no chá verde [150]. Este composto tem recebido enorme atenção farmacológica por causa de seus supostos efeitos benéficos à saúde no tratamento de diferentes tipos de câncer, com base em suas propriedades antioxidantes, antiangiogênicas e antiproliferativas [151,152]. Estudos ex vivo mostraram que o EGCG suprimiu a proliferação celular e induziu a morte celular em células epiteliais endometriais de biópsias humanas [119]. Curiosamente, o EGCG inibiu mais efetivamente a proliferação celular de células do estroma endometriótico do que suas contrapartes normais, como as células do estroma endometrial [152]. Estudos realizados por Matsuzaki e Darcha (2014) revelaram que o tratamento com EGCG inibiu significativamente a proliferação,

migração e invasão de células endometriais e estromais endometrióticas via inibição das vias de sinalização MAPK e Smad. O EGCG também atenuou a contração do gel de colágeno mediada por células de acordo com as células endometrióticas e endometriais. O tratamento com EGCG diminuiu substancialmente a expressão dos marcadores SMA, colágeno-I, fibronectina (FN) e fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) conhecido por estar envolvido na fibrogênese em células estromais endometrióticas [106]. Outro estudo demonstrou que o tratamento com EGCG por duas semanas reduziu as lesões endometrióticas pela regulação negativa da expressão de mRNA de VEGFA angiogênico e regulação positiva da expressão de mRNA de NF-kB e MAPK1 [153]. Os experimentos subsequentes mostraram que o EGCG exerceu um efeito inibitório na angiogênese associada à endometriose, diminuindo o número e o tamanho dos microvasos e a expressão e sinalização do receptor 2(VEGFR-2) de VEGF-C/VEGF [107]. Um pró-fármaco de EGCG (pró-EGCG. EGCG out acetato) com estabilidade e biodisponibilidade melhoradas exibiu maior atividade antioxidante, antiangiogênica e inibitória do que EGCG no modelo de camundongos. O tratamento com o pró-EGCG resultou em neovascularização deficiente da lesão e diminuição da concentração de VEGF no plasma [108]. O EGCG, que exerce potentes efeitos anticancerígenos, poderia representar um agente antiangiogênico para a endometriose.

Atualmente, a Universidade Chinesa de Hong Kong iniciou um ensaio clínico para avaliar a eficácia e segurança do chá verde na endometriose. No estudo, 185 pacientes com endometrioma serão randomizados em um grupo experimental, que receberá EGCG de alta pureza (400 mg de SUNPHENON EGCG) duas vezes por dia, ou um grupo placebo. A administração do suplemento levará três meses antes de uma cirurgia planejada. A mudança no tamanho da lesão endometriótica será um resultado primário medido do estudo. Além disso, o monitoramento da dor, qualidade de vida, lesões endometrióticas coletadas como biópsias, número e densidade da neovasculatura e eventos adversos graves e efeitos colaterais são programados como desfechos secundários (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Outros Polifenóis Curcumina

A curcumina é um monômero polifenólico extraído da cúrcuma da Curcuma longa L. Pesquisas científicas sugerem que a curcumina representa alguns papéis terapêuticos potenciais como agente anti-inflamatório, anticancerígeno e antienvelhecimento [154]. Vários estudos in vitro e in vivo comprovaram suas atividades farmacológicas no manejo da endometriose.

Em células estromais endometrióticas humanas, a curcumina atenuou o TNF- -estimulou a expressão de ICAM-1, VCAM-1 e a secreção de IL-6, IL-8 e MCP -1 inibindo a ativação do fator de transcrição NF-kB [109]. Além disso, a curcumina reduziu a proliferação de células endometriais, diminuindo os níveis de estrogênio [110]. Além disso, o tratamento com curcumina alterou a morfologia das células endometrióticas e do estroma endometrial humano e interferiu na proliferação e divisão celular. A curcumina interrompeu o ciclo celular na fase G1 e induziu apoptose através da regulação negativa da expressão de VEGF em células endometrióticas e estromais endometriais humanas [111]. Um estudo recente mostrou que a curcumina é um potente inibidor da secreção de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias e pró-angiogênicas por células estromais derivadas do endométrio eutópico na endometriose e por células estromais endometriais normais [112].

No modelo murino, a administração de curcumina foi associada à redução na progressão da endometriose e ativação da apoptose. A curcumina causou a regressão da endometriose predominantemente através da via mitocondrial mediada pelo citocromo c da apoptose, e as respostas apoptóticas incluem vias p53-dependentes e independentes. A curcumina atuou como um inibidor da translocação de NF-kB e regulou negativamente a MMP-3, mediando assim a regressão da endometriose [113]. Além disso, a terapia com curcumina em camundongos com endometriose demonstrou um papel protetor contra a peroxidação lipídica e a oxidação de proteínas [114]. Em modelos experimentais de ratos, a curcumina diminuiu o peso e o volume dos tecidos endometrióticos de maneira dose-dependente através da regulação negativa da expressão de VEGF [115]. A curcumina inibiu o desenvolvimento de focos endometrióticos ao interferir na densidade de microvasos, mostrando potente atividade antiangiogênica [116]. Em resumo, a curcumina tem como alvo múltiplos

e mecanismos celulares na patogênese da endometriose, como inflamação, fixação e angiogênese, que podem melhorar e aliviar consideravelmente o manejo da endometriose.

Curiosamente, a Universidade Médica de Viena recrutou pacientes com endometriose para um ensaio clínico intervencionista randomizado de um suplemento dietético de curcumina chamado Flexofytol, administrado em duas cápsulas contendo 42 mg de curcumina duas vezes ao dia durante quatro meses. Os médicos assumiram que a pontuação média da dor desde a linha de base até quatro meses após o início do tratamento seria um resultado primário medido. Como desfechos secundários, definiram a diminuição do número de dias com dor, alívio da dispareunia, disúria, disquezia e a mudança na qualidade de vida e função sexual (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Ácidos Fenólicos Ácido Rosmarínico

O ácido rosmarínico, encontrado em várias plantas como Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis e Thymus sp., é um composto fenólico com várias propriedades terapêuticas e promotoras da saúde [155,156]. Suas funções antioxidante, anti-inflamatória, antitumoral e antiangiogênica podem ser relevantes para o tratamento da endometriose. A equipe de Farella (2018) avaliou o potencial antiendometriose do ácido rosmarínico e do ácido carnósico (diterpeno fenólico), que ocorrem juntos no alecrim (Rosmarinus officinalis) e na sálvia (Salvia officinalis). Eles aplicaram a cultura de células do estroma endometrial humano e um modelo BALB/c com lesões semelhantes à endometriose induzidas. No estudo, ambos os compostos suprimiram a proliferação celular e reduziram o tamanho das lesões endometrióticas em camundongos. Além disso, o ácido rosmarínico promoveu apoptose no tecido endometriótico e reduziu o acúmulo intracelular de ROS nas células do estroma endometrial humano [97].

5.4.Estilbenos Resv eratrol

O resveratrol é um polifenol fitoalexina, que várias plantas produzem naturalmente em resposta à radiação ultravioleta e infecções fúngicas [157l. O resveratrol ocorre naturalmente em muitas espécies de plantas, incluindo amendoim, frutas vermelhas, legumes e gramíneas; no entanto, as fontes mais ricas de resveratrol são uvas e vinho tinto. Os primeiros relatos científicos sobre o fenômeno do resveratrol apresentados em 1992 indicavam o resveratrol como um agente cardioprotetor direcionado ao paradoxo francês e iniciaram extensa atividade de pesquisa sobre este composto [158]. Além de seus efeitos cardioprotetores, o resveratrol tornou-se bem conhecido devido ao seu potencial anticancerígeno, demonstrado pela primeira vez alguns anos depois, como apareceu por sua capacidade de suprimir todos os estágios da carcinogênese [159]. Desde então, numerosos estudos sugerem que o resveratrol tem várias propriedades benéficas para a saúde, incluindo funções anticancerígenas, anti-inflamatórias, antioxidantes, antimicrobianas e antiangiogênicas [160]. Também pode proteger contra muitas doenças relacionadas à idade, como doenças cardiovasculares, diabetes, artrite e distúrbios neurodegenerativos [161].

Vários possíveis alvos moleculares para os efeitos protetores do resveratrol foram propostos. A COX-2, um regulador chave do desenvolvimento da tumorigênese e da homeostase circulatória, foi inibida pelo resveratrol nos modelos de câncer in vitro e in vivo. Os benefícios cardiovasculares do resveratrol referem-se à sua propriedade de facilitar a produção endotelial de NO, prevenindo processos trombogênicos e aterogênicos, relaxando as células musculares lisas vasculares e regulando o fluxo sanguíneo [161]. A capacidade do resveratrol de prolongar a vida útil é a base da ativação do homólogo de regulação de informações do tipo de acasalamento silencioso 1 (SIRT1), uma histona desacetilase de classe IⅢI responsável pelo controle da expressão gênica, reparo do DNA, metabolismo, resposta ao estresse oxidativo, função mitocondrial e biogênese. A SIRT1 protege as células da transformação oncogênica e atua em alvos específicos em vias de sinalização celular definidas em tumores. Relatou-se que o resveratrol possui funções neuroprotetoras e antitumorigênicas através da ativação de SIRT1 [162].

O resveratrol é amplamente considerado um agente natural inovador na terapia alternativa e complementar de condições graves, afetando várias vias de transdução principais envolvidas na progressão da doença. O potencial anti-inflamatório do resveratrol, incluindo a inibição da síntese de prostaglandinas, provavelmente contribui para a prevenção e tratamento da endometriose [163]. O efeito terapêutico do resveratrol na endometriose foi avaliado pela primeira vez por Bruner-Tran et al.(2011). Eles relataram que o resveratrol poderia reduzir o número e o tamanho das lesões endometrióticas em um modelo de camundongo nu. O efeito do resveratrol correlacionou-se com a diminuição da proliferação de células endometriais e aumento da morte celular apoptótica nas lesões. Em um estudo in vitro, o resveratrol induziu uma redução dependente da concentração na invasividade das células do estroma endometrial [117]. Desde esse relatório, o interesse pelo resveratrol cresceu significativamente, incluindo os mecanismos de proteção do resveratrol na endometriose.

Na próxima pesquisa, o resveratrol reduziu a proliferação de células epiteliais endometriais humanas e aumentou a apoptose em culturas primárias |119]. Comparado ao estrogênio, o resveratrol atuou como agonista em baixas concentrações, enquanto que em altas concentrações teve um papel antagônico. No modelo de camundongo imunocomprometido de endometriose, a proliferação celular reduzida na lesão foi observada com a diminuição concomitante dos níveis de ERa epitelial [118]. Além disso, um estudo recente revelou que o tratamento com resveratrol reduziu a expressão de IGF-1 e HGF, moléculas fundamentais no crescimento de lesões endometrióticas e angiogênese, em células estromais endometriais eutópicas e ectópicas derivadas de pacientes com endometriose [120]. Outro estudo recente analisou o efeito do resveratrol em diferentes concentrações no crescimento tecidual, angiogênese e secreção de NO e expressão de genes relacionados à apoptose em tecido endometriótico e endometrial humano em cultura 3D. O crescimento médio do tecido endometriótico e endometrial mostrou inibição dose-dependente significativa durante o tratamento com resveratrol. Além disso, o resveratrol reduziu de forma dependente da dose e do tempo a concentração de NO nos tecidos endometrióticos e endometriais. Dados experimentais também demonstraram que a expressão dos genes pró-apoptóticos P53, BAX, CASP3 e SIRT1 aumentou significativamente nos tecidos endometrióticos e endometriais após o tratamento com várias doses de resveratrol [121]. O estudo in vitro mostrou o efeito anti-inflamatório do resveratrol refletido na supressão de MCP-1, I-6, I-8 e RANTES em células estromais endometriais ectópicas de mulheres endometrióticas [122] .

Vários estudos in vivo consistentes e promissores relataram os efeitos benéficos do resveratrol em lesões endometrióticas em modelos animais. Nomeadamente, o resveratrol atenuou a resposta inflamatória no ambiente peritoneal e diminuiu o desenvolvimento da endometriose através das suas propriedades anti-angiogénicas e anti-inflamatórias. O efeito inibitório do resveratrol foi avaliado usando um modelo experimental de ratos com endometriose induzida. Os resultados mostraram uma redução significativa no tamanho do implante, uma diminuição de VEGF e MCP-1 no líquido peritoneal e VEGF no plasma, e uma expressão altamente suprimida de VEGF no tecido endometriótico dentro de consideráveis ​​alterações histológicas nos focos endometrióticos após { {3}}dia de tratamento com resveratrol na dose de 10 mg/kg [123]. Em um modelo de rato semelhante com endometriose induzida, a eficácia do resveratrol foi avaliada com base em sua capacidade de inibir a angiogênese e inflamação. Após uma administração de 21-dias, o resveratrol na dose de 60 mg/kg reduziu as áreas dos implantes e reduziu os níveis de VEGF e MCP-1. Curiosamente, o potencial terapêutico do resveratrol foi comparável ao acetato de leuprolida, usado como medicamento no tratamento convencional da endometriose |124]. Em outro estudo no modelo de endometriose em ratos, o resveratrol mostrou efeitos de melhoria nos implantes endometrióticos devido às suas potentes propriedades antioxidantes. Após o tratamento, os cientistas observaram uma redução dependente da dose nos volumes dos implantes endometrióticos e aumento das atividades de SOD e GPX em soros e tecidos de ratos [125]. Em um estudo mais recente, Kong et al. (2020) apresentou o papel da transição epitelial-mesenquimal na patogênese da endometriose e o potencial supressor do resveratrol nas vias associadas à metástase na endometriose. O resveratrol inibiu a proliferação, migração e invasão de células do estroma endometrial em culturas in vitro e suprimiu o crescimento do endométrio ectópico no modelo de endometriose de camundongo. A equipe de Kong observou que o resveratrol suprimiu o processo de transição epitelial-mesenquimal em camundongos com endometriose e células endometriais. Nesses modelos experimentais, o resveratrol diminuiu a expressão da proteína 1 associada à metástase (MTAl) e do fator de transcrição dedo de zinco E-box-binding homeobox 2 (ZEB2), componentes essenciais que contribuem para a metástase promovendo a transformação de células epiteliais em células mesenquimais [126].

Os médicos também investigaram o potencial terapêutico do resveratrol na endometriose em vários ensaios clínicos. A maioria dos estudos clínicos geralmente pressupõe a capacidade do resveratrol de potencializar as ações dos contraceptivos orais no tratamento da endometriose por meio de sua ação hipoestrogênica [164]. Maia et ai. (2012) avaliaram as vantagens da associação do resveratrol com anticoncepcionais orais para o manejo da dor relacionada à endometriose. Eles monitoraram o efeito do resveratrol em 12 pacientes que não obtiveram alívio da dor após o tratamento com um contraceptivo oral contendo drospirenona com etinilestradiol. Após dois meses de uso de 30 mg de resveratrol para a terapia hormonal padrão, 82 por cento dos pacientes relataram resolução completa da dismenorreia e uma redução significativa na ocorrência de dor. Em um experimento separado, os mesmos autores investigaram o potencial do resveratrol para regular a expressão de COX-2 e aromatase, pois a redução dessas enzimas é significativa na superação da dor pélvica crônica. Os médicos analisaram a expressão de aromatase e COX-2 no tecido endometrial de 42 pacientes, das quais 26 pacientes administraram a combinação de resveratrol com um contraceptivo oral. Os resultados mostraram que a terapia combinada reduz com sucesso a expressão de aromatase e COX-2 em comparação com a terapia hormonal sozinha [127].

Outro ensaio clínico que investigou o uso de resveratrol como tratamento adjuvante da dor assumiu uma comparação randomizada, duplo-cega e controlada de resveratrol versus placebo para tratar a dor relacionada à endometriose. O estudo envolveu 44 mulheres elegíveis com diagnóstico laparoscópico de endometriose. Investigou se 40 mg/dia de resveratrol com pílula anticoncepcional monofásica poderia atenuar os escores de dor após 42 dias de administração. O resultado não apresentou diferença entre os tratamentos ao comparar os escores de dor entre os grupos após tratamento com resveratrol mais anticoncepcional e anticoncepcional com placebo. Os resultados secundários desta pesquisa mediram os níveis de CA-125 e prolactina. Os dados obtidos documentaram a redução no nível plasmático de CA-125 nos grupos placebo e resveratrol, mas não encontraram alterações no nível de prolactina [165].

Mais recentemente, pesquisadores da Universidade de Ciências Médicas de Teerã realizaram um ensaio clínico exploratório, que incluiu 34 pacientes com infertilidade associada à endometriose. Os participantes do estudo, divididos aleatoriamente e igualmente em grupos de controle e tratamento, tomaram 400 mg de resveratrol duas vezes ao dia por 12-14 semanas junto com contraceptivos orais nas últimas três semanas. O ensaio clínico mostrou que o resveratrol pode modificar o processo de inflamação no endométrio de mulheres com endometriose. Os resultados obtidos revelaram downregulation do mRNA e expressão proteica de MMP-2 e MMP-9 no tecido do endométrio, fluido do endométrio e soro após o tratamento com resveratrol. Em conclusão, os autores enfatizaram a necessidade de mais pesquisas sobre o efeito do resveratrol na expressão de MMP-2 e MMP-9 em mulheres com endometriose [128].

O mesmo grupo de cientistas examinou o efeito do resveratrol na expressão de VEGF e TNF no endométrio eutópico de pacientes inférteis com endometriose dentro da janela de implantação em um estudo exploratório randomizado. Como anteriormente, o estudo envolveu 34 pacientes, divididos em um grupo controlado por placebo e um grupo de tratamento de 17 pacientes que receberam 400 mg de resveratrol por 12 a 14 semanas. Os resultados obtidos indicaram que o resveratrol diminuiu a expressão de VEGF e TNF- como marcadores de angiogênese e inflamação. De acordo com os autores, mais ensaios clínicos são necessários para revelar o envolvimento do resveratrol em diferentes vias como angiogênese, inflamação e estresse oxidativo para confirmar o potencial do resveratrol como uma abordagem terapêutica no tratamento da endometriose [129].

6. Conclusões e Perspectivas Futuras

Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento de uma doença extremamente heterogênea, como a endometriose, ainda não foram totalmente elucidados, e as intervenções de tratamento disponíveis são atualmente limitadas. A descoberta de novos agentes terapêuticos e melhorias nas estratégias de tratamento existentes parecem ser necessárias. Os polifenóis naturais exibem um perfil de ação pleiotrópico e podem exercer efeitos antiendometrióticos por meio de interações abrangentes com múltiplos alvos moleculares associados à endometriose, como proliferação celular, apoptose, inflamação, estresse oxidativo, angiogênese e invasividade. Além disso, alguns desses fitoquímicos podem exercer um potente efeito fitoestrógeno modulando as redes de estrogênio sem induzir efeitos colaterais graves contrários à terapia antiestrogênica convencional contra a endometriose. Os resultados disponíveis de alguns estudos revelam que os compostos bioativos naturais não afetam a fertilidade, os órgãos reprodutivos e o desenvolvimento da prole [105,108]. Além disso, uma abordagem alternativa de terapia de endometriose com potencial terapêutico semelhante ao manejo convencional é barata e adequada para o tratamento seguro e de longo prazo de pacientes com endometriose.

No entanto, as evidências existentes sugerindo a atratividade de substâncias naturais para o tratamento da endometriose foram fornecidas principalmente por pesquisas pré-clínicas in vitro e estudos em animais. Apesar de vários ensaios clínicos realizados, ainda não há provas suficientes para recomendar a implementação de estratégias de tratamento natural em aplicações clínicas diárias. Além disso, dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos detalhados sobre a administração de muitos polifenóis ainda não estão disponíveis; assim, mais estudos clínicos são necessários para confirmar a eficácia desses compostos no tratamento da endometriose. Outra limitação significativa é a falta de relevância fisiológica de altas doses de polifenóis não alcançáveis ​​no consumo alimentar de rotina, geralmente aplicadas nos modelos experimentais de endometriose in vitro. Além disso, a maioria dos estudos in vitro mostrou o potencial terapêutico de polifenóis naturais sem considerar sua digestão gastrointestinal e metabolismo por microrganismos intestinais. O extenso metabolismo gastrointestinal dos compostos polifenólicos influencia sua biodisponibilidade e absorção intestinal e, consequentemente, sua eficácia terapêutica em tecidos e órgãos. Além disso, na combinação de agentes naturais com a farmacoterapia convencional, são obrigatórios estudos sobre interações compostos bioativos-medicamentos. O conhecimento dos mecanismos precisos de ação dos compostos naturais na rede da endometriose de várias vias de sinalização celular é necessário, e mais estudos sobre este tema são necessários.

Vale ressaltar que o consumo excessivo de polifenóis, especialmente como suplementos altamente concentrados isolados da matriz alimentar, pode causar efeitos prejudiciais à saúde [166]. O transporte reduzido de tiamina e ácido fólico foi relatado devido às interações pré-absortivas dos polifenóis durante a digestão no trato gastrointestinal. Da mesma forma, mudanças significativas na biodisponibilidade de algumas drogas podem ser observadas devido à interação dos polifenóis com transportadores de drogas ou enzimas digestivas [167]. Além disso, os polifenóis podem exercer um efeito quelante de ferro e reduzir a absorção de ferro, o que leva à deterioração do estado do ferro. Pesquisas publicadas anteriormente levantaram a hipótese de que as isoflavonas derivadas da soja afetam adversamente pacientes com endometriose e câncer de mama e endométrio sensível ao estrogênio devido a atividades biológicas semelhantes ao estrogênio e propriedades de interferência hormonal [168,169]. No entanto, os ensaios clínicos mais recentes não confirmaram os efeitos adversos das isoflavonas e outros fitoestrogênios em mulheres com risco e cânceres dependentes de estrogênio ativos [170,171]. De acordo com os relatórios mais recentes, alimentos e suplementos ricos em isoflavonas são fatores dietéticos seguros para mulheres na peri e pós-menopausa e pacientes com endometriose [99,172].

Em nossa opinião, é improvável que as terapias naturais para endometriose sirvam como uma estratégia terapêutica exclusiva e exerçam um potente efeito curativo, mas podem superar os sintomas relacionados à endometriose. Combinados com métodos médicos de precisão adaptados individualmente para ajustar as necessidades dos pacientes, os compostos naturais podem constituir parte integrante e uma direção central do desenvolvimento de futuros conceitos terapêuticos da endometriose.

Financiamento: Esta publicação foi cofinanciada no âmbito do programa do Ministério da Ciência e Ensino Superior da Polônia: "Excelência da Iniciativa Regional" nos anos 2019-2022(Nº 005/RID/2018/19)", valor do financiamento 12 000 000 PLN. Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse.