Parte 1: Efeitos protetores dos flavonóides contra mitocondriopatias e patologias associadas: foco na abordagem preditiva e prevenção personalizada

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Abstrato: O dano mitocondrial multifatorial exibe um "círculo vicioso" que leva a uma progressão da disfunção mitocondrial e efeitos adversos em vários órgãos. As deficiências mitocondriais (mitocondriopatias) estão associadas a patologias graves, incluindo, mas não restritas a câncer, doenças cardiovasculares e neurodegeneração. No entanto, o tipo e o nível de patologias em cascata são altamente individuais. Consequentemente, a estratificação do paciente, a avaliação de risco e as medidas de mitigação são fundamentais para uma proteção individualizada com boa relação custo-benefício. Portanto, a mudança de paradigma da medicina reativa para a medicina preditiva, preventiva e personalizada (15h) é inevitável na assistência médica avançada.Flavonóides demonstrar evidenteantioxidantee a atividade de eliminação é de grande utilidade terapêutica contra danos mitocondriais e patologias em cascata. No contexto das 15h, esta revisão se concentra em dados de pesquisa pré-clínica e clínica que avaliam a eficácia dos flavonóides como um potente protetor contra mitocondriopatias e patologias associadas.

Palavras-chave: substâncias naturais; fitoquímicos; flavonóides; atividade antioxidante; genoproteção; estresse; comprometimento mitocondrial; mitocondriopatia; função mitocondrial; disfunção; lesão; tumorigênese; Câncer; doença cardiovascular; neurodegeneração; medicina personalizada preventiva preditiva (PPPM/3PM); estratificação do paciente

1. Introdução

Os termos função e disfunção mitocondrial são amplamente empregados em bioenergética e biologia celular. Anormalidades nos processos mitocondriais, incluindo geração de adenosina trifosfato (ATP), apoptose, regulação do cálcio da matriz citoplasmática e mitocondrial, geração e desintoxicação de espécies reativas de oxigênio (ROS), síntese de metabólitos e transporte intracelular, podem ser denominadas disfunção mitocondrial [1. A disfunção mitocondrial afeta vários órgãos e tecidos, incluindo cérebro, músculo, retina, cóclea, fígado e rim, que são mais suscetíveis a defeitos de fosforilação oxidativa (OXPHOS). Pacientes com distúrbios mitocondriais (mitocondriopatias) apresentam vários sintomas, incluindo surdez, deficiência visual, problemas cardíacos, hepáticos e renais, acidente vascular cerebral, enxaqueca, diabetes, epilepsia, ataxia, atraso no desenvolvimento motor e mental e déficit de crescimento, todos eles freqüentemente observada em vários distúrbios não mitocondriais [2]. Portanto, o manejo eficaz das mitocondriopatias é um grande desafio na medicina.

Atualmente, os distúrbios mitocondriais são diagnosticados com base em estudos funcionais, exames clínicos, bioquímicos, histopatológicos e testes genéticos moleculares [3]. No entanto, técnicas de diagnóstico que utilizam ácidos nucleicos livres de células ou biofluidos, como sangue, urina, saliva, líquido cefalorraquidiano, suor ou lágrimas, podem substituir as biópsias teciduais invasivas [4-7]. A mudança de paradigma da medicina reativa para a medicina preditiva, preventiva e personalizada (15h) é baseada em abordagens de saúde que alavancam medidas preventivas direcionadas que levam em conta doenças crônicas e aspectos éticos e econômicos dos serviços médicos [8,9]. envolve o perfil individualizado do paciente, o que é importante para a estratificação do paciente, caracterização da predisposição individual e tratamentos personalizados [10]. Além disso, as abordagens de diagnóstico em vários níveis incluem caracterização biológica molecular, novas ferramentas de diagnóstico baseadas em eHealth, questionários e imagens médicas [9].

Nos últimos anos, os efeitos benéficos à saúde dos flavonóides, compostos polifenólicos de ocorrência natural, têm atraído pesquisas médicas, incluindo sua utilização em patologias associadas a deficiências mitocondriais [11] como câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas [12]. A eficácia dos flavonóides é apoiada por extensas evidências pré-clínicas que representam a base para futuras pesquisas sobre o potencial uso futuro desses compostos em terapia específica direcionada e personalizada de mitocondriopatias de acordo com a abordagem das 15h [13-19].

Esta revisão discute a eficácia dos flavonóides em mitocondriopatias comoCâncer, doenças cardiovasculares(DCVs) e distúrbios neurodegenerativos, destacando a necessidade de implementação avançada das 15h.

2. Danos mitocondriais e deficiências associadas

Em organismos eucarióticos, as mitocôndrias têm um papel essencial nas funções celulares, como metabolismo energético, biossíntese, regulação iônica, oxidação e/ou redução e vias de sinalização associadas à comunicação celular, envelhecimento, respostas imunes, apoptose, sobrevivência e morte. . As principais funções das mitocôndrias são a síntese de ATP através de OXPHOS, oxidação de metabólitos pelo ciclo de Krebs e oxidação de ácidos graxos [20]. O genoma mitocondrial codifica proteínas chave da cadeia de transporte de elétrons (ETC) que desempenham um papel essencial na produção de energia em organismos aeróbicos [21]. O DNA mitocondrial humano (mtDNA) é uma molécula circular de fita dupla que consiste em 16.569 pares de bases. Em condições normais, as mitocôndrias contêm várias cópias (100 a 10,{10}} por célula) de seu DNA [23].

A ETC também é uma fonte de ROS e espécies reativas de nitrogênio (RNS), subprodutos de OXPHOS que causam danos ao DNA, RNA e proteínas [24]. A incapacidade do reparo por excisão de base (BER) de reparar o mtDNA danificado leva à interrupção da ETC associada à produção de ROS (mostrada na Figura 1). Além disso, a atividade da ETC também pode atuar como um preditor e alvo da sensibilidade à droga (venetoclax) em pacientes com mieloma múltiplo [25]. Além disso,estresse oxidativoand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>A mutação G pode levar a fenótipos clínicos relacionados a duas síndromes clínicas: diabetes e surdez de herança materna (MDD) e encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e síndrome de acidente vascular cerebral (MELAS) [29]. Além disso, algumas características clínicas das síndromes mitocondriais associadas a mutações no mtDNA incluem uma história familiar materna devido ao padrão materno de herança mitocondrial. A simplicidade da análise do sequenciamento do genoma mitocondrial devido à disponibilidade da sequência humana de consenso pode ajudar a reconhecer os distúrbios do mtDNA em termos de hereditariedade. Outras mutações do mtDNA associadas à disfunção mitocondrial são adquiridas durante a vida pelo processo de envelhecimento. Essas mutações adquiridas no mtDNA estão frequentemente ligadas a doenças relacionadas à idade, como diabetes. Portanto, o progresso no entendimento da genética mitocondrial básica é considerado uma importante ferramenta para análise da relação entre mutações mitocondriais herdadas e fenótipos de doenças através da identificação de mutações adquiridas no mtDNA[30,31]. variantes em genes nucleares associados à manutenção do mtDNA, incluindo aqueles que codificam enzimas de replicação do mtDNA, proteínas que funcionam na manutenção do pool de nucleotídeos mitocondrial e proteínas que participam da fusão mitocondrial (mostrada na Figura 1)[32]. Além disso, o processo de envelhecimento está ligado a uma diminuição da biogênese mitocondrial (fusão e fissão) e também a um processo crítico de eliminação de mitocôndrias disfuncionais caracterizadas como mitofagia [20]. Além disso, a incidência e a frequência de mutações no mtDNA aumentam acentuadamente com a idade, contribuindo para a senescência celular [33].

Como discutido acima, as deficiências mitocondriais estão associadas a várias doenças altamente heterogêneas em termos de suas diferentes características clínicas e etiologia genética. Portanto, a análise e/ou elucidação dos mecanismos moleculares associados às deficiências mitocondriais podem representar os desafios para o diagnóstico e posterior manejo clínico [34]. Finalmente, a disfunção mitocondrial é uma marca registrada de muitas doenças conhecidas como mitocondriopatias, incluindo malignidades, doenças cardiovasculares e neurodegeneração. Portanto, é imperativo encontrar novas terapias visando os mecanismos da doença mitocondrial.

2.1. As mitocondiopatias estão envolvidas no desenvolvimento do câncer

As mitocôndrias têm funções essenciais nas vias apoptóticas e nos mecanismos do fenótipo Warburg, processos que estão intimamente relacionados comCâncer. As mitocôndrias desempenham um papel essencial na via intrínseca de morte celular apoptótica associada à permeabilização da membrana externa mitocondrial, liberação de citocromo c, formação de apoptossomas, ativação de caspase e morte celular. A evasão da apoptose é uma marca registrada do desenvolvimento do câncer humano. As células cancerosas alavancam várias estratégias de sobrevivência, incluindo a ativação da sinalização antiapoptótica e pró-sobrevivência através da inibição da apoptose mitocondrial. Portanto, as vias apoptóticas intrínsecas (mitocondriais) representam um alvo promissor para estratégias anticancerígenas [36].

Em 1956, Otto Warburg descreveu o processo pelo qual as células cancerosas sustentam a rápida proliferação; esse processo, conhecido como efeito Warburg, é caracterizado pelo aumento da captação de glicose e secreção de lactato (glicólise aeróbica) mesmo em condições normóxicas, sugerindo que defeitos na respiração mitocondrial podem promover tumorigênese [37,38]. Em mamíferos, a modulação de proteínas quinases (PK), como PKL, PKR, PKM1 e PKM2, aumenta o efeito Warburg em células cancerígenas [39]. Além disso, a depleção de mtDNA leva a alterações na função mitocondrial em câncer de mama, renal, próstata e outros cânceres e doenças relacionadas à idade, ressaltando o papel das mitocôndrias na tumorigênese [40-43]. Além disso, várias mutações nas enzimas do ciclo de Krebs, incluindo succinato desidrogenase (SDH), fumarato hidratase (FH) e isocitrato desidrogenase 1 (IDH1) e 2 (IDH2), são descritas em células cancerígenas [44]. Mutações de SDH estão associadas à ativação da via de hipóxia, que pode alterar a fusão e fissão mitocondrial, mitofagia e OXPHOS. Além disso, as mutações FH e IDH levam à iniciação do tumor através da repressão da diferenciação celular, e as mutações IDH1 e DH2 causam uma mudança de energia nas células cancerígenas [45,46]. Anormalidades nas enzimas do ciclo de Krebs mencionadas promovem a carcinogênese através da produção de um metabólito, incluindo 2-hidroxiglutarato e citrato, aumento da oxidação de ácidos graxos e indução da transição epitelial-mesenquimal (EMT) [47].

Além disso, mutações no mtDNA, especialmente nos genes para os complexos I, IⅢ, IV e V, que estão intimamente associados com OXPHOS e regulação redox, foram observadas em células de câncer endometrial, cervical, de mama e de ovário epitelial [44,46,48 ]. Especificamente, as mutações no complexo I estão associadas a uma razão -cetoglutarato/succinato mais alta, que promove a tumorigênese através da desestabilização do fator 1 induzível por hipóxia (HIF1) [49]. Embora as mutações no mtDNA levem à disfunção mitocondrial e ao potencial para o desenvolvimento de câncer, essas mutações também afetam a expressão do gene nuclear por meio de sinalização retrógrada [44].

2.2. Disfunção Mitocondrial em Doenças Cardiovasculares

As DCV são a principal causa de mortalidade e morbidade global [50]. As mitocôndrias têm um papel fundamental na homeostase do coração. A morfologia mitocondrial é responsiva a alterações nos cardiomiócitos [51]. As doenças mitocondriais que afetam preferencialmente o coração estão associadas a disfunções mitocondriais, como rupturas no OXPHOS ou na ETC[52]. Alterações estruturais e funcionais nas organelas mitocondriais causam cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral [53].

Além disso, interrupções na dinâmica mitocondrial, incluindo fusão mitocondrial, fissão, biogênese e mitofagia, levam ao desenvolvimento e progressão de doenças cardiovasculares, como cardiomiopatia diabética, aterosclerose, danos por isquemia-reperfusão, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca descompensada. Vários genes nucleares que regulam a manutenção e replicação do mtDNA, incluindo o fator de transcrição mitocondrial A (TFAM), mtDNA polimerase （POLG） e PEO1 （Twinkle）, são alterados em CVDs 【55】. Além disso, mutações no mtDNA que desregulam a expressão do gene mtDNA promovem a patogênese do acidente vascular cerebral e do infarto do miocárdio [56]. Além disso, a hipóxia causa mudanças nos mecanismos celulares que levam ao estresse oxidativo e subsequente disfunção mitocondrial [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Uma mutação no tRNA valina codificado mitocondrialmente (MT-TV) e mutações patogênicas no membro da família BolA 3 (BOLA3) e tafazzin TAZ. Crianças com mutações mitocondriais mencionadas têm maior risco de cardiomiopatia e mortalidade associada. Portanto, a análise genética com fenotipagem detalhada das deficiências mitocondriais pode ser útil para o prognóstico da cardiomiopatia [62]. Além disso, várias mutações em genes nucleares podem afetar diretamente a cadeia respiratória mitocondrial e seus componentes. As alterações nos genes do complexo I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), complexo IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), complexo V (ATP12, TMEM70), tradução mitocondrial (TACO1, EFG1) e biossíntese de cardiolipina (TAZ ) estão associados à cardiomiopatia [59]. Além disso, as mitocôndrias intermiofibrilares representam uma rede bem organizada de organelas longas e densas e miofilamentos contráteis. Na insuficiência cardíaca, um distúrbio nas interações físicas e químicas entre as mitocôndrias intermiofibrilares e o reticular sarcoplasmático reduz a contratilidade do cardiomiócito e induz a morte celular[63]. Além disso, a insuficiência cardíaca pode ser caracterizada por sobrecarga de cálcio mitocondrial, maior liberação de ROS e produção reduzida de ATP [64]. Durante a insuficiência cardíaca, a sobrecarga de cálcio comumente aumenta a fissão e a disfunção mitocondrial. Posteriormente, esses processos levam a uma diminuição da atividade do coração que é caracterizada por uma capacidade reduzida de encher o ventrículo esquerdo e ejetar sangue para atender às demandas do corpo. Essa demanda metabólica do coração pode estar associada a alterações na frequência cardíaca, estado inotrópico do miocárdio e tensão da parede miocárdica que, em conclusão, promovem lesão cardíaca. O acúmulo de cálcio também está associado a uma redução na energia mitocondrial (produção de ATP) que leva a alterações negativas na ETC e OXPHOS associadas à geração de ROS prejudiciais às células e indução de apoptose [65]. Além disso, a cardiolipina é um fosfolipídio mitocondrial chave na membrana mitocondrial interna necessária para a atividade da ETC. A perda de cardiolipina causa a produção de ROS associada à interrupção da peroxidação da cardiolipina e liberação de citocromo c levando à apoptose de cardiomiócitos. Na insuficiência cardíaca, esse ciclo vicioso leva à disfunção mitocondrial e subsequente morte do cardiomiócito [66].

2.3. Mitocondriopatias na Neurodegeneração

A dinâmica mitocondrial normal é importante para manter a polaridade em neurônios altamente polarizados [67,68]. A morte de células neuronais em distúrbios cerebrais (neurodegeneração) e lesões (neurotoxicidade e isquemia) está ligada a várias mudanças na homeostase e/ou função mitocondrial que incluem tráfego, controle de qualidade, turnover, bioenergética, transporte de elétrons e sinalização [69]. Os neurônios dependem mais de OXPHOS para atender suas demandas de energia do que outros tipos de células [70]. Os distúrbios neurodegenerativos também são caracterizados pelo acúmulo gradual de mutações no mtDNA que podem potencialmente diminuir a eficiência da produção de ETC e ATP e aumentar a produção de ROS [71]. Um nível mais alto de ROS pode causar mais mutações no mtDNA em um "círculo vicioso" que leva à morte celular [72]. Além disso, anormalidades da proteína tau associada aos microtúbulos (tau) foram observadas em vários distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e doença de Pick [73]. A disfunção mitocondrial está intimamente associada à patologia da tau na DA; Sugere-se que a superexpressão de tau hiperfosforilada e agregada danifica o transporte axonal e causa a distribuição anormal das mitocôndrias [74].

A disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo contribuem para a DA e a DP, as duas doenças neurodegenerativas mais comuns relacionadas à idade [71]. A DA, uma forma de demência senil, é caracterizada pelo acúmulo de mitocôndrias danificadas durante o envelhecimento. A deposição extracelular de placas de peptídeo amiloide(A) e a formação intracelular de emaranhados neurofibrilares (NFIs) ocorrem no córtex cerebral de pacientes com DA [75]. Na DA, os oligômeros de A com pTau hiperfosforilada causam perda da função sináptica e comprometimento cognitivo [76,77]. Várias mutações estão intimamente associadas à função mitocondrial, incluindo aquelas nos genes que codificam a proteína precursora de -amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) e 2 (PSEN2) e apolipoproteína E (APOE4), levam ao desenvolvimento de DA. Várias mutações missense ou deleção da APP mitocondrial causam a forma hereditária de AD[73]. Além das mutações de APP, mutações em PSENI e PSEN2 são observadas na DA familiar de início precoce [78]. Além disso, a contribuição da APOE4 para a patogênese da DA está relacionada às alterações mediadas pela APOE4-de agregação e depuração de A. Mutações APOE4 constituem um dos principais fatores de risco genético para DA esporádica de início tardio [79].

Além disso, as características patológicas da DP incluem a perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e a presença de -sinucleína mal dobrada (c-syn) em inclusões intracitoplasmáticas conhecidas como corpos de Lewy [80]. A DP surge de várias disfunções mitocondriais, incluindo defeitos bioenergéticos e transcricionais, e alterações na dinâmica (fusão ou fissão), tamanho, morfologia, tráfego, transporte e movimento. Sem dúvida, mutações no mtDNA, DNA nuclear e proteínas mitocondriais são bem descritas na DP[81]. Portanto, mutações ou distúrbios em E3 ubiquitina ligase (Parkin), c-syn, uma proteína associada a parkin envolvida com estresse oxidativo (DJ1), ubiquitina carboxi-terminal hidrolase L1 (UCHL1), auxilina (DNAJC6), putativa serina-treonina quinase (PINKT), sinaptojanina1 (SYN1), serina peptidase 2 (HTRA2) e endofilina A1 (SH3GL2) interrompem várias funções mitocondriais e podem causar o desenvolvimento de DP [12].

3. Classificação e Funções dos Flavonóides

Os flavonóides representam uma importante classe de substâncias naturais. Todos os flavonóides são sintetizados em plantas como metabólitos secundários bioativos e contêm um esqueleto flavano básico que consiste em uma 15-cadeia fenilpropanóide de carbono (sistema C6-C3-C6) com uma estrutura polifenólica característica que consiste em de dois anéis fenil e um anel pirano heterocíclico [82,83]. Os flavonóides podem ser divididos em seis grupos principais: isoflavonóides, flavanonas, flavonóides, flavonóides, flavonas e antocianidinas. Outras classes menores de flavonóides incluem chalconas, diidrochalconas e auronas são categorizadas em flavonóides menores [85,86]. Além disso, os flavonóides são abundantes em alimentos à base de plantas e, portanto, são consumidos através de frutas, vegetais, nozes, sementes, grãos, cascas, raízes, caules, flores, chá e vinho. As estruturas químicas gerais [83] e os principais representantes das seis principais classes de flavonóides [87,88] são apresentados na Figura 2.

Os flavonóides têm muitas propriedades benéficas, como antioxidante, eliminação de radicais livres, hepatoprotetor, cardioprotetor, anti-inflamatório, imunomodulador, antiangiogênico, antiviral, atividades anticancerígenas e efeitos semelhantes a antidepressivos [82,89-91]. Vários flavonóides (vitexina e baicalina) e outros compostos fitoquímicos, como curcumina (diarilheptanoide), licopeno (caroteno) e ginsenosídeo (triterpenos), têm efeitos neuroprotetores contra lesões induzidas por isquemia [92]. Além disso, os flavonóides podem modular várias vias enzimáticas mitocondriais chave [93]. Os potenciais redox associados à estrutura química dos flavonoides permitem que esses compostos eliminem termodinamicamente ROS, incluindo radicais hidroxila, superóxido, alcoxila, alquil-peroxila e óxido nítrico [94]. Por outro lado, os subprodutos reativos oxidados dos mecanismos redox e de eliminação de flavonóides desestabilizam quimicamente esses compostos [95]. Notavelmente, as propriedades redox dos flavonóides variam com as condições celulares, dosagem, tempo de tratamento, modelo experimental, estado tumorigênico e outros fatores. Sob condições celulares específicas, como a ocorrência de fatores ambientais ou estressores, os antioxidantes podem atuar também como pró-oxidantes. A atividade pró-oxidante de flavonóides, por exemplo, luteolina e fisetina, pode ser caracterizada pela capacidade de sofrer autoxidação catalisada pelos metais de transição para produzir ânions superóxido [96,97]. Para a determinação do estado pró-oxidante é importante avaliar vários marcadores redutores-oxidantes como glutationa (GSH) para GSSG, NADPH para NAPD- e NADH para NAD-[98]. As propriedades pró-oxidantes dos flavonóides podem causar danos oxidativos por meio de reações com diferentes biomoléculas, como lipídios, proteínas e DNA [99,100].

Os flavonóides geralmente exibem baixa biodisponibilidade oral devido à sua baixa solubilidade aquosa. A composição de suas fontes também pode afetar sua biodisponibilidade. Portanto, o microbioma intestinal é crucial para a absorção e metabolismo dos flavonóides [101]. As antocianidinas e proantocianidinas têm a biodisponibilidade mais baixa, enquanto os glicosídeos de quercetina, catequina, flavanonas, isoflavonas e ácido gálico têm a maior [102]. Esta é a questão que deve ser considerada do ponto de vista biotecnológico para aumentar sua biodisponibilidade e facilitar a implementação clínica.

Os flavonóides fornecem uma contribuição valiosa para a estrutura das 15h. O papel do 3 PM é introduzir abordagens analíticas preditivas por meio de prevenção direcionada com custo-benefício e personalização de serviços médicos. Predisposições e diagnósticos precoces, visando indivíduos de alto risco, perfil individualizado do paciente e estratificação do paciente podem melhorar significativamente as estratégias terapêuticas para várias doenças [12]. Apesar das limitações acima mencionadas, os flavonóides representam substâncias ecologicamente corretas e econômicas com efeitos colaterais mínimos durante a administração a longo prazo. Os efeitos benéficos dos flavonóides para a saúde são promissores para os conceitos de 3 PM, incluindo abordagens preditivas, prevenção direcionada e personalização de serviços médicos, que podem influenciar positivamente as estratégias preventivas e terapêuticas, por exemplo, efeitos anticancerígenos dos flavonóides que podem inibir o início da metástase e sua propagação em indivíduos de alto risco [86].