Parte 1: Genisteína: uma potencial molécula de chumbo natural para o projeto e desenvolvimento de novos medicamentos para o tratamento do comprometimento da memória

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Abstrato: Genisteínaé uma molécula polifenólica de ocorrência natural noisoflavonasgrupo que é bem conhecido por sua neuroproteção. Nesta revisão, resumimos a eficácia da genisteína em atenuar os efeitos dacomprometimento da memória(MI) em animais. As bases de dados Scopus, PubMed e Web of Science foram usadas para encontrar os artigos relevantes e discutir os efeitos da genisteína no cérebro, incluindo sua farmacocinética, biodisponibilidade, efeitos comportamentais e alguns dos potenciais mecanismos de ação na memória em vários modelos animais. Os resultados dos estudos pré-clínicos sugeriram altamente que a genisteína é altamente eficaz em melhorar o desempenho cognitivo dos modelos animais de IM, especificamente no domínio da memória, incluindo memórias espaciais, de reconhecimento, retenção e referência, por meio de sua capacidade de reduzirestresse oxidativoe atenuarneuroinflamação. Esta revisão também destacou desafios e oportunidades para melhorar a administração de drogas de genisteína para o tratamento de infarto do miocárdio. Junto com isso, também são discutidas as possíveis modificações estruturais e derivados da genisteína para melhorar suas propriedades físico-químicas e farmacológicas. Os resultados da revisão provaram que a genisteína pode melhorar o desempenho cognitivo e melhorar o IM em diferentes estudos pré-clínicos, indicando assim seu potencial como líder natural para o design e desenvolvimento de uma nova droga neuroprotetora.

Palavras-chave: genisteína; isoflavona; comprometimento da memória; neuroproteção; fitomedicina

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1. Introdução

A memória é um estado de obtenção, retenção e recuperação de informações que inclui todo o conhecimento adquirido ao longo da experiência, como verdades conhecidas, incidentes lembrados e habilidades nutridas ao longo da vida. Dois tipos principais de memória são memórias declarativas e não declarativas, sendo as primeiras as memórias diárias enquanto as últimas consistem principalmente em memórias recuperadas reflexivamente[1. Distúrbios de memória, muitas vezes conhecidos como comprometimento da memória (IM), são indicadores-chave para o diagnóstico de certas etiologias associadas a síndromes. Alguns casos em questão incluemAlzheimer, Parkinson, doenças de Huntington, Korsakoff e Creutzfeldt-Jakob (Figura 1)[2-5]. O IM afeta principalmente a memória declarativa, como é o caso da amnésia e da demência, mas nem sempre é o caso desta última, pois a demência é definida como o declínio em duas ou mais áreas da cognição. Em outras palavras, a demência não se limita apenas ao transtorno de memória declarativa, pois também afeta outras partes da memória [1].

A demência pode afetar a memória de maneira primária e secundária. A deficiência de memória primária pode incluir o declínio da memória declarativa em que a doença de Alzheimer é uma boa demonstração, uma vez que a memória declarativa é uma das áreas cognitivas que sofrem com o declínio. Por outro lado, a maneira secundária em que a capacidade de memória é afetada é quando há déficits cognitivos que podem impedir o desempenho da memória, por exemplo, demência do transtorno de atenção que pode prejudicar vários aspectos do desempenho da memória [1].

Atualmente, não há tratamento confirmado que possa atenuar totalmente o desenvolvimento de Ml. No entanto, as terapias de melhora da memória são importantes para manter a função cognitiva do paciente com o objetivo de combater os fatores de risco do IAM. O estrogênio, que é um hormônio reprodutivo, possui amplo espectro de ação com seu papel neuroprotetor. No entanto, seu potencial como agente neuroprotetor pode ser melhorado pela proliferação e efeitos oncogênicos em certas células, causando a necessidade do desenvolvimento de moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs), incluindo os fitoestrógenos naturais [6] como a genisteína.

Genisteínaé uma isoflavona (Figura 2) predominantemente encontrada no extrato de Glycine max (soja) entre muitas outras fontes, como leguminosas, amendoim e ervilhas verdes. A genisteína é produzida seguindo o metabolismo da genistina glicosídica biologicamente ativa [7]. Como muitos alimentos tradicionais asiáticos são feitos de soja, por exemplo, natto, tofu e sufu [8], os países asiáticos registraram uma quantidade relativamente alta de genisteína (25-30 mg/dia) quando comparados aos países ocidentais (2 mg /dia). De fato, a fermentação da soja também é uma das melhores maneiras de liberar genisteína além da digestão [9].

As propriedades farmacológicas da genisteína revelaram que ela tem potencial para ser uma molécula líder no tratamento de uma ampla gama de doenças, incluindo sintomas da pós-menopausa, câncer, problemas ósseos, cerebrais e cardíacos [l0. Uma vez que acredita-se que a genisteína ultrapasse a barreira hematoencefálica para exercer seu efeito neuroprotetor, ela é amplamente aplicada na investigação do tratamento de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Huntington e doença de Sanfilippo (Figura 3)[11-13 ]. Investigações recentes se concentraram em seu efeito no MI, onde a genisteína protege contra o MI por （1） reduzindo a produção de proteína ß-amilóide (A ), (2) prevenindo neuro-inflamatória por inibir células B ativadas por fator nuclear (NF-kB) , (3) inibindo a atividade da acetilcolinesterase (AChE), (4) diminuindo a hiperfosforilação da proteína tau para prevenir o emaranhamento de fibras neuronais (NFT), (5) regulando positivamente a atividade da Apolipoproteína E (ApoE) para reduzir a deposição de A , e (6) exercendo suas propriedades antioxidantes e reduzindo o estresse oxidativo pela eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS) [14-19].

Uma visão geral de vários estudos sobre genisteína contra MI é oferecida nesta revisão para entender melhor as funções potenciais da genisteína na melhora do MI. O desenho do estudo de cada trabalho importante sobre Ml, em termos de modelos animais, metodologias de teste de memória e sua dose, também é resumido. Além disso, é apresentada uma visão geral dos dados coletados sobre a eficácia da genisteína no tratamento do MI. Os potenciais mecanismos de proteção conferidos pela genisteína também são destacados para fechar a lacuna de conhecimento, em relação ao seu uso como medicina complementar ou adjuvante para IM. Esta revisão também descreve alguns dos obstáculos e o potencial para melhorar a administração de drogas genisteína para o tratamento do MI. Além disso, várias modificações estruturais e derivados da genisteína foram discutidos a fim de aumentar sua segurança, eficácia, propriedades físico-químicas e semelhantes a drogas.

2. Descrição do Desenho do Estudo

2.1. Animais

Ratos e camundongos foram usados ​​na maioria das investigações. Todos os protocolos experimentais foram autorizados pelos comitês de bem-estar animal da instituição relevante e conduzidos de acordo com as diretrizes para o uso e cuidado de animais de laboratório.

2.2. Modelos MI

Cada estudo incluído focou em diferentes tipos de modelos de MI. Por exemplo, Rum-manet ai. [19] concentrou-se no Ml induzido por hipóxia, enquanto Luet al. [20] examinaram minuciosamente os déficits de memória induzidos pela privação crônica do sono (DAC). Dois estudos empregaram um modelo de IM induzido por estreptozotocina (STZ), onde Pierzynowska et al. [13] investigaram um modelo de doença de Alzheimer (DA) induzida por STZ enquanto Rajput et al. [21]focou-se no diabetes induzido por STZ para um modelo de MI. Por outro lado, outros modelos de MI incluíram comprometimento cognitivo induzido por escopolamina, lipopolissacarídeo (LPS), chumbo, ácido caínico (KA), envelhecimento e -amilóide [22-27].

2.3. Genisteína DOSE

During the course of the treatment, all of the selected investigations used purchased genistein (purity>98 por cento). A maioria das investigações utilizou genisteinato0.5-150 mg/kg. As duas doses mais comuns escolhidas em modelos de MI in vivo foram 10 e 20 mg/kg. Quanto à via de administração, oito investigações utilizaram (po)genisteína oral, enquanto em dois estudos foi administrada por via intraperitoneal (ip). Antes das avaliações comportamentais, o tratamento com genisteína foi realizado por no mínimo 4 dias e no máximo 90 dias.

2.4. Perfil de toxicidade da genisteína

Em um estudo in vivo, Ek et al. [28] investigaram o perfil de toxicidade e a farmacocinética da genisteína em camundongos. Camundongos BALB/c fêmeas foram usados ​​durante os estudos, nos quais cada camundongo recebeu uma injeção intraperitoneal com 0,2 mL(10 por cento) solução tampão de dimetilsulfóxido/fosfato (DMSO/PBS) contendo 0 ,2,20,200,400 e 800 ug de genisteína diariamente por 10 dias. Subsequentemente, os camundongos foram monitorados por 14 dias, após os quais quaisquer camundongos sobreviventes foram sacrificados para análise histológica. Os resultados indicaram que os camundongos tratados com genisteína não apresentaram sinais de toxicidade, nem ficaram frágeis, letárgicos ou perderam peso, mesmo após o tratamento com a dose mais alta de genisteína (40 mg/kg). Além disso, a genisteína foi bem tolerada nas investigações de segurança subcrônicas e crônicas in vivo em doses de até 500 mg/kg/dia administradas por via oral por até 52 semanas, de acordo com Nasri e Pohjanvirta [29].

2.5. Procedimento de teste de memória

Levin e Buccafusco [30] afirmaram que existem três principais disfunções cognitivas em estudos com modelos animais, a saber (1) modelos farmacológicos, (2) modelos toxicológicos e (3) modelos geneticamente modificados. As bases neurais de aprendizagem, memória e atenção foram determinadas usando modelos animais criticamente significativos de comprometimento cognitivo. Os modelos farmacológicos são os mais utilizados em estudos de distúrbios cognitivos, pois fornecem a base para a compreensão do papel do sistema neurotransmissor-receptor envolvido nos processos cognitivos, como aprendizado, memória e atenção [30].

"O sistema colinérgico (muscarínico e nicotínico) e os receptores de glutamato, principalmente os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) desempenham papéis neuronais críticos nas funções cognitivas. A acetilcolina é sintetizada a partir da colina dietética e acetil coenzima A através da enzima colina acetiltransferase (CAT).O metabolismo da acetilcolina ocorre na sinapse neuronal, facilitado pela enzima acetilcolinesterase.Até o momento, alguns inibidores da colinesterase foram desenvolvidos para melhorar a memória prejudicada, como donepezil, rivastigmina e galantamina [31].

Para induzir o comprometimento da memória em modelos animais do sistema colinérgico, agentes antimuscarínicos, incluindo escopolamina, atropina, pirenzepina, triexifenidil, benzotropina, biperideno e diciclomina [32], têm sido utilizados. Antagonistas de receptores nicotínicos, como mecamilamina (um antagonista não competitivo não seletivo de receptores nicotínicos), clorisondiamina e d-tubocurarina (antagonistas nicotínicos não específicos), bromidrato de dihidro- -eritroidina (Dh E; um receptor específico {{5) }} antagonista) e metil aconitina (MLA) (antagonista do receptor específico 7), foram todos utilizados para estimular defeitos cognitivos em modelos animais [33]. Da mesma forma, os receptores NMDA também desempenham um papel crítico nas funções cognitivas, uma vez que sua ativação está associada à potenciação de longo prazo (LTP) para fortalecer a transmissão do sinal entre os neurônios. Portanto, para estimular o comprometimento cognitivo em modelos animais por meio do sistema receptor de glutamato, muitos pesquisadores optaram pelo uso de antagonistas do receptor NMDA, como MK{10}}, cetamina e fenciclidina (PCP)[34].

A toxicologia neurológica tem sido aplicada com sucesso na investigação de disfunção cognitiva em modelos animais. A neurotoxicidade em modelos animais é alcançada usando neurotóxicos, como chumbo, mercúrio e bifenilos policlorados (PCBs), uma vez que os defeitos cognitivos foram bem modelados em modelos de macacos e roedores [30]. O chumbo, em particular, tem sido relatado em muitos estudos para induzir o estresse oxidativo. Induz o estresse oxidativo aumentando a vulnerabilidade às espécies reativas de oxigênio (ROS) e reduzindo antioxidantes como a catalase (CAT) e a superóxido dismutase (SOD). As EROs são geradas principalmente pela proteína quinase C (PKC) e células B ativadas por fator nuclear (NF-kB), que podem ser induzidas pela exposição ao chumbo. O chumbo também pode causar apoptose de células neuronais imitando íons de cálcio e ligando-se aos canais de íons de cálcio dependentes de voltagem, afetando assim o equilíbrio de neurotransmissores no hipocampo, o que pode causar apoptose e autofagia. Finalmente, o chumbo também pode induzir reações neuroinflamatórias pela ativação do NF-kB [24].

A estreptozotocina (STZ) é amplamente utilizada na indução de diabetes em modelos animais da doença de Alzheimer (DA). A injeção intracerebroventricular de STZ induz hiperfosforilação da proteína tau e acúmulo de -amilóide que pode levar a IM [13]. A STZ também é usada para induzir um estado diabético em modelos animais para estimular MI causando hiperglicemia e hipoinsulinemia. A glicose sanguínea consistentemente alta induz inflamação e estresse oxidativo, além de ativar várias quinases a jusante que ativam a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, IL-1 e TNF-, danificando ainda mais os neurônios (Figura 4). Embora a STZ possa causar perda de peso significativa em modelos animais, alinhada com um sintoma importante de hiperglicemia, o tratamento com anti-hiperglicêmicos e sensibilizadores de insulina pode melhorar os déficits cognitivos [35].

Modelos animais geneticamente modificados são cada vez mais usados ​​em estudos de comprometimento cognitivo, uma vez que podem imitar certos defeitos, incluindo doença de Alzheimer (DA), deposição de -amiloide, proteína precursora de amiloide (APP) e nocaute de receptor colinérgico, para serem empregados no desenvolvimento de novos medicamentos. 30]. Por outro lado, a memória é acessada usando diferentes procedimentos experimentais, incluindo (1) labirinto aquático de Morris (MWM), (2) teste de evitação passiva (PAT), (3) reconhecimento de objeto novo (NOR), (4) reconhecimento de localização de objeto (OLR), (5) discriminação de novos objetos (NOD), (6) labirinto em cruz elevado (EPM), (7) alternância espacial atrasada (DSA), (8) reforço diferencial de baixas taxas de resposta (DRL), (9) ) tarefa Labirinto do braço radial (RAM) e (10) Labirinto em Y. Entre esses estudos, MWM, NOR e OLR são os três métodos mais usados ​​para testes de memória.

2.5.1. Labirinto Aquático de Morris (MWM)

O labirinto aquático de Morris (MWM) é uma piscina circular de aço contendo água com diferentes diâmetros e alturas, variando de 100-160 cm de diâmetro e 38-80 cm de altura. A piscina é dividida em quatro quadrantes semelhantes (marcados como NE, SE, NW e SW) e uma plataforma será submersa no meio de um dos quadrantes indicados [19,22]. A plataforma é mantida no mesmo local durante toda a sessão de teste.

Os animais são treinados por alguns dias para determinar a localização da plataforma. Durante o treinamento, eles são liberados de diferentes quadrantes enquanto enfrentam os quadrantes e nadam em direção à plataforma submersa por 60,90, ou 120 s. Se os animais não conseguirem encontrar a plataforma durante o tempo alocado, eles serão colocados na plataforma por mais 10 ou 30 s para que se sintam familiarizados. A fase de treinamento continuará por alguns dias antes do julgamento real, onde uma tinta opaca inofensiva será colocada dentro da piscina para ocultar a localização da plataforma [22]. Os animais terão um certo tempo para determinar a localização da plataforma oculta submersa. O tempo gasto será registrado para avaliar a memória espacial de longo prazo. Outra avaliação também pode ser realizada para avaliar a retenção de memória, na qual durante a fase de teste, a plataforma será removida e o número de cruzamentos de animais na antiga localização da plataforma alvo será registrado por meio de uma câmera de vídeo [24].

2.5.2. Tarefa de Evitação Passiva (PAT)

A tarefa de evitação passiva (PAT) envolve o uso de um aparato que é dividido em compartimentos iluminados e escuros que são conectados por um pequeno portão. Durante a fase de aclimatação, os animais são colocados dentro do aparato por 15 minutos para se familiarizarem com o novo ambiente. Durante o teste de treinamento, os animais serão colocados dentro de um compartimento escuro, e um pequeno choque elétrico (39 V por 3s ou 1 mA por 1 s) será liberado em seus pés. Após 24 h do teste de treinamento, será realizado o teste propriamente dito, durante o qual cada animal será colocado no compartimento iluminado. O período de latência antes de entrar no compartimento escuro será registrado até um máximo de 300 s para avaliar a memória de retenção do animal do choque elétrico em evitar o compartimento escuro quando recebeu o choque [19,27].

2.5.3. Reconhecimento de Objetos Novos (NOR)

O novo teste de reconhecimento de objetos (NOR) é realizado para avaliar a memória de reconhecimento do animal. O teste é realizado em uma caixa retangular (40 cm × 50 cm × 50 cm) que é pintada de preto com uma câmera de vídeo montada acima da câmara para registrar o comportamento do animal. Na fase de habituação, os animais são colocados dentro da câmara sem a presença de nenhum objeto por pelo menos 10 min por três dias consecutivos. Durante a fase de teste, os animais poderão circular dentro da caixa contendo dois objetos idênticos (normalmente bolas de plástico) por 5 min. Após 30 min, será realizado o ensaio de teste onde um dos objetos será substituído por outro objeto de cor diferente. O comportamento exploratório dos animais será observado com base na ação de cheirar ou tocar o objeto. A duração do contato com cada um dos objetos será registrada para avaliar a memória de reconhecimento [19,20].

2.5.4. Reconhecimento de localização do objeto (OLR)

O teste de reconhecimento de localização de objetos é usado para avaliar a memória de reconhecimento, que é semelhante ao teste NOR. O aparato é uma caixa retangular (40 × 50 × 50 cm) com uma câmara pintada de escuro em seu interior e uma câmera de vídeo montada no topo da câmara para observar o comportamento exploratório dos animais. Os objetos utilizados são duas pequenas garrafas plásticas, idênticas em tamanho e forma, mas de cores diferentes. O método é dividido em três fases: habituação, familiarização e fases de teste [20].

Fase de habituação: Os animais podem circular livremente dentro da câmara sem objetos por 10 min por três dias consecutivos.

Fase de familiarização: No quarto dia, os animais são colocados dentro da câmara contendo dois objetos idênticos por 5 min.

Fase de teste: 30 minutos após o término da fase de familiarização, os animais serão colocados novamente dentro da câmara, mas um dos objetos originais será substituído por um objeto diferente enquanto o objeto original restante ainda é mantido dentro da câmara.

Para evitar possíveis indícios de odor, os objetos e o piso da câmara são limpos com etanol 70% ao final de cada sessão de teste. O comportamento exploratório dos animais durante a fase de teste é observado com base na ação de cheirar ou tocar o objeto usando o nariz dos animais [22].

2.5.5. Discriminação de Objetos Novos (NOD)

O novo teste de discriminação de objetos permite que os animais explorem dois objetos por 5 minutos durante a fase de familiarização. Após 4 h, um dos objetos será substituído por um novo. Posteriormente, será registrado o comportamento exploratório dos animais, como mastigar, lamber, cheirar ou tocar o objeto com o nariz [23].

2.5.6. Labirinto em cruz elevado (EPM)

O labirinto em cruz elevado envolve o uso de um aparelho em forma de mais elevado que consiste em quatro trilhos alongados (braços), dois dos quais são braços abertos e os outros dois, braços fechados. Os dois braços abertos estão situados um em frente ao outro, perpendiculares aos braços fechados com uma plataforma no meio [36]. Durante a fase de treinamento, os animais são colocados na extremidade do braço aberto, de costas para a plataforma central por três dias. O tempo de latência de transferência (TLT) é registrado como o tempo gasto pelos animais para entrar no braço fechado a partir do ponto inicial no braço aberto dentro dos 90 segundos. No quarto dia, durante o teste, o TLT é registrado 24 h após o dano cerebral global de isquemia-reperfusão (IR), que é o índice de memória [21].

2.5.7.Alternância Espacial Atrasada (DSA)/Reforço Diferencial de Baixas Taxas de Resposta (DRL)

A alternância espacial atrasada (DSA) e o reforço diferencial de baixas taxas de resposta (DRL) envolvem o uso de aparato semelhante, uma caixa de Skinner, contendo duas alavancas retráteis entre dispensadores de pellets com um par de luzes de sinalização diretamente acima de cada alavanca. Durante a fase de treinamento, os animais são treinados para pressionar a alavanca com base na luz de sinalização para pellets de alimentos como reforço, com base em um programa de automodelagem. Para evitar que os animais desenvolvam uma tendência lateral em direção à alavanca, a alavanca associada ao reforço é intercalada com cada cinco reforçadores entregues. A tarefa DSA envolveu um atraso na pressão da alavanca por 0,3,6,9 ou 18s. Os critérios de resposta lenta são divididos em seis sessões principais de treinamento, sendo que as duas primeiras sessões envolvem uma programação de razão fixa 1 para 200 tentativas ou 90 minutos. A terceira e quarta sessões são compostas por um esquema DRL-5s, enquanto o reforço depende de um atraso de 5s entre as respostas. O mesmo é aplicado às duas últimas sessões principais com programação de DRL{11}} que requer um atraso de 10 segundos entre as respostas. Os animais são testados na programação do DRL{13}}s por pelo menos 30 sessões [26].

2.5.8.Tarefa RAM

A tarefa do labirinto radial do braço (RAM) é empregada para avaliar a memória espacial e envolve o uso de um labirinto radial elevado de oito braços com cada braço estendido a partir da plataforma central octogonal. No final de cada braço, um recipiente de comida está disponível para o experimentador depositar comida para reforço. No entanto, durante a fase de teste, apenas alguns dos braços conterão pellets de alimentos no recipiente de alimentos.

Durante a fase de treinamento, os animais serão colocados na plataforma central e poderão explorar livremente o labirinto para adquirir pellets de alimentos. Durante o processo, os animais aprenderão a não voltar a entrar nos braços que visitaram na mesma tentativa na ausência de comida. No ensaio-teste, serão dados 10min para os animais explorarem o labirinto e consumirem todos os pellets colocados em alguns dos braços. As escolhas corretas e incorretas são usadas para avaliar o desempenho de cada um dos animais. Caso os animais voltem a entrar nos braços sem comida que visitaram, será considerado um erro [27].

2.5.9. Labirinto em Y

O teste do labirinto em Y é usado por Bagheri et al.[27] e Shahmohammadi et al.[23] para avaliar a memória de reconhecimento espacial dos animais. O aparato utilizado é um labirinto de três braços, onde cada braço está a 120 graus do outro e lembra a forma de um "Y" maiúsculo. Cada um dos braços é conectado por uma parte de interconexão. O protocolo foi conduzido para avaliar o aprendizado espacial utilizando a alternância espontânea em que os animais são ingênuos à natureza do labirinto. Os animais são colocados na extremidade de um braço e poderão se mover livremente em uma sessão de 8 minutos. As alternâncias são observadas como entradas bem-sucedidas em cada um dos três braços em conjuntos de trigêmeos sobrepostos, cada um com braços não repetitivos. A porcentagem de alternâncias é posteriormente calculada como a razão de alternâncias reais para possíveis × 100.

3. Eficácia da Genisteína

3.1. HipOoxia

Em um estudo de Rumman et al. [19] o impacto da genisteína no infarto do miocárdio induzido por hipóxia foi investigado usando camundongos albinos suíços machos. Os camundongos são tratados continuamente com 10,20 ou 30 mg/kg/dia de genisteína po por 28 dias. Um modelo de camundongos para amnésia foi desenvolvido com base na hipóxia, expondo os camundongos a um baixo nível de oxigênio (10%) diariamente por uma duração semelhante à do tratamento com genisteína. Labirinto aquático de Morris (MWM), teste de esquiva passiva (PAT) e reconhecimento de objeto novo (NOR) foram usados ​​para investigar os efeitos da genisteína na melhora de defeitos de memória em camundongos amnésicos.

Os resultados baseados em MWM mostraram que camundongos tratados com doses de genisteína de 20 e 30 mg/kg apresentaram baixa latência e aumento no número de cruzamentos no quadrante da plataforma. Quanto ao PAT, houve aumento da latência nos grupos de 20 e 30 mg/kg de genisteína. Por fim, em NOR, ambos os grupos de camundongos que receberam 20 e 30 mg/kg de genisteína mostraram um aumento no comportamento exploratório do novo objeto em comparação com o objeto familiar. No geral, os resultados sugeriram que o tratamento com genisteína pode ajudar a reduzir defeitos de memória no infarto do miocárdio induzido por hipóxia.

3.2. Depreciação Crônica do Sono (CSD)

Em outro estudo de Lu et al. [20] os efeitos da genisteína no MI induzido pela privação crônica do sono (CSD) foram investigados em camundongos machos do Institute of Cancer Research (ICR). Os camundongos foram tratados com genisteína (10,20 ou 40 mg/kg/dia) diariamente por 23 dias. A indução da DAC foi realizada usando um aparelho automatizado de interrupção do sono (SIA) que consistia em um rotador de aço inoxidável que gira por 1 min após uma pausa de 2 min por 24h/dia por um total de 14 dias. Labirinto aquático de Morris (MWM), reconhecimento de localização de objetos (OLR) e reconhecimento de novos objetos (NOR) foram usados ​​para avaliar a memória espacial e de reconhecimento dos camundongos induzidos por CSD.

Para MWM, o grupo tratado com genisteína, especialmente o grupo de 40 mg/kg, teve uma latência significativamente diminuída para encontrar a plataforma submersa. Adicionalmente, no teste da sonda onde a plataforma foi retirada, houve um aumento considerável nos números de cruzamentos no quadrante alvo entre as genisteínas 20 e 40 mg/kg. O grupo tratado com genisteína (20 e 40 mg/kg) apresentou um índice de discriminação notavelmente aumentado (DI em comparação com o grupo CSD em OLR. Na tarefa NOR, houve uma elevação significativa no DI, especialmente entre a genisteína 20 e Grupos de tratamento com 40 mg/kg Em geral, o tratamento com genisteína (especialmente 20 e 40 mg/kg) é eficaz no alívio de defeitos de memória induzidos por DAC.

3.3. Estreptozotocina (STZ)

Para investigar o efeito neuroprotetor da genisteína contra a disfunção cognitiva induzida por estreptozotocina (STZ), ratos Wistar machos foram administrados com estreptozotocina (STZ) por meio de uma injeção intracerebroventricular (icv) para uma dose cumulativa de 3 mg/kg em duas injeções com um intervalo de 48h [13 ]. Os ratos foram tratados com genisteína 150 mg/kg/dia po por 90 dias. O grupo tratado com genisteína apresentou menor latência para nadar em direção à plataforma durante o teste do labirinto aquático de Morris (MWM). No entanto, no teste de sonda, o tempo gasto pelos ratos tratados com genisteína no quadrante alvo foi significativamente maior do que os outros grupos, indicando que o tratamento com genisteína mostrou resultados promissores na melhora do IM induzido por STZ.

3.4. Escopolamina

Lu et al.[22] investigaram os efeitos da genisteína no infarto do miocárdio induzido por escopolamina em camundongos machos do Institute of Cancer Research. Os camundongos foram administrados intraperitonealmente (ip) com escopolamina 0,75 mg/kg/dia por sete dias consecutivos. A genisteína (10, 20 ou 40 mg/kg/dia, po) foi administrada diariamente aos camundongos por 24 dias. Os testes comportamentais envolvidos foram reconhecimento de localização objeto (OLR) e labirinto aquático de Morris (MWM) para avaliação da memória espacial. Na tarefa de ROL, o grupo tratado com genisteína (40 mg/kg) apresentou aumento significativo no índice de discriminação (ID). Tanto no teste quanto no teste de MWM, o grupo tratado com genisteína apresentou menor latência de escape para localizar a plataforma submersa e apresentou números de cruzamento mais altos no quadrante alvo, indicando que o tratamento com genisteína pode melhorar o desempenho cognitivo.

3.5. Lipopolissacarídeos (LPS)

Shahmohammadi et ai. [23] realizaram um estudo sobre o efeito do tratamento com genisteína na neuroinflamação induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em ratos Wistar albinos machos. A neuro-inflamação foi induzida pela introdução de 500 ug/kg/dia de LPS(ip). O tratamento subsequente com genisteína foi realizado por sete dias a 10,50 ou 100 mg/kg/dia. As memórias espaciais e de reconhecimento foram avaliadas usando labirinto em Y, discriminação de objetos novos (NOD) e tarefa de evitação passiva (PAT). que o tratamento com genisteína pode aliviar a disfunção cognitiva.

3.6. Diabetes induzida por estreptozotocina (STZ)

Um estudo in vivo foi conduzido por Rajput et al. [21] para investigar o papel neuroprotetor da genisteína no diabetes induzido por SIZ em camundongos suíços albinos machos. O diabetes nos camundongos foi induzido pela introdução de 200 mg/kg de STZ através de um iproute. O diabetes foi induzido a causar hiperglicemia nos camundongos, que por sua vez pode causar danos neuronais induzidos por isquemia-reperfusão (IR). Posteriormente, o tratamento com genisteína foi administrado por via ip aos camundongos diabéticos (2,5,5 ou 10 mg/kg/dia) por 14 dias. As memórias espaciais e de retenção foram então avaliadas usando um labirinto em cruz elevado (EPM) que resultou em um declínio no tempo de latência de transferência para os grupos de tratamento com genisteína (5 e 10 mg/kg) em camundongos diabéticos com IR. No geral, os resultados sugerem fortemente que os déficits cognitivos podem ser reduzidos com o tratamento com genisteína.

3.7. Liderar

Su et ai. [24] avaliaram o efeito protetor do tratamento com genisteína no nível de chumbo como tóxico. Ratos machos Sprague-Dawley foram administrados oralmente (po) com chumbo e genisteína a 1 mg/kg/dia por 56 dias. Um labirinto aquático de Morris (MWM) foi usado para avaliar o desempenho cognitivo dos ratos e a influência do chumbo. O tratamento com genisteína diminuiu significativamente a latência para a plataforma e causou maiores números de cruzamentos no quadrante alvo em ambos os testes de tentativa e sonda, sugerindo assim que o tratamento com genisteína pode reduzir o efeito do MI.

3.8. Convulsão Induzida por Ácido Caínico (KA)

Em um estudo de Khodamoradi et al. [25], o tratamento com genisteína foi investigado por seu possível efeito na convulsão induzida por ácido caínico (KA) em ratas Wistar. A convulsão induzida por KA resultou em IM e lesões neuronais. A KA foi administrada aos ratos através da via intracerebroventricular（icv）(0,5 ug/μL）). Subsequentemente, a introdução de KA aos ratos foi realizada quatro dias após o tratamento com genisteína em 0,5 e 5 mg/kg/dia através de ip A Morris water maze (MWM) foi usado para avaliar a memória espacial. No geral, os resultados sugerem efeitos positivos da genisteína para os camundongos convulsivos induzidos por KA.

3.9. Envelhecimento

Neese et ai. [26] investigaram os déficits cognitivos relacionados ao envelhecimento e estudaram os potenciais efeitos protetores da genisteína no alívio dos déficits. Eles utilizaram 14-ratos Long-Evans fêmeas de meses de idade para simular os efeitos do envelhecimento no desempenho cognitivo. Tanto o pressionamento de alavanca quanto a alternância espacial atrasada da caixa de Skinner (DSA) e o reforço diferencial de baixas taxas de resposta (DRL) foram usados ​​para avaliar a memória de trabalho. No entanto, os resultados indicaram que a genisteína não é eficaz em melhorar os déficits cognitivos em um modelo de MI de rato envelhecido.

3.10.-. Amilóide

Bagheri et ai. [27] examinaram minuciosamente o efeito neuroprotetor do tratamento com genisteína no IAM induzido por -amiloide. -amilóide 1-40 foi injetado icv （4 μL） em ratos Wistar machos, seguido pela introdução oral de genisteína (10 mg/kg/dia). Testes de labirinto em Y, teste de esquiva passiva (PAT) e labirinto de braço radial (RAM) foram usados ​​para avaliar o desempenho cognitivo em que os ratos tratados com genisteína apresentaram incrementos significativos de parâmetros tanto no labirinto em Y quanto no PAT, enquanto no RAM não houve aumento significativo nas escolhas corretas de armas ou diminuição nas escolhas incorretas de armas. No geral, os resultados sugeriram que o tratamento com genisteína pode prevenir o infarto do miocárdio induzido por -amiloide.

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