Parte Ⅰ: Hialuronano, uma faca de dois gumes nas doenças renais
Apr 06, 2023
Abstrato
Ao longo dos anos, o ácido hialurônico (AH) tornou-se uma importante molécula em estudos de nefrologia e urologia envolvendo organização da matriz extracelular (MEC), inflamação, regeneração tecidual e percepção viral. Durante esse tempo, muitos observaram a complexa natureza de dois gumes da molécula, às vezes promovendo eventos pró-fibróticos e às vezes promovendo eventos anti-fibróticos. Diferentes pesos moleculares de HA podem ser atribuídos a essas diferenças, embora a maioria dos estudos ainda não tenha focado nessa sutileza. No caso do rim, o HA é induzido durante a fase de resposta inicial da lesão e posteriormente diminuído durante a progressão da doença em IRA, DRC e nefropatia diabética. Essas e outras doenças renais obrigam os pacientes, principalmente os pediátricos, a enfrentar diálise, cirurgia e, eventualmente, transplante de órgãos. Para resumir a literatura atual para pesquisadores e nefrologistas pediátricos, este artigo visa elucidar o papel paradoxal do AH em múltiplas doenças renais, destacando o peso molecular do AH.
Palavras-chave
Lesão renal aguda (LRA); Doença renal crônica (DRC); Nefropatia diabética; ácido hialurônico (HA); nefropatia por IgA; Cancêr de rins; Fibrose renal; uropatia obstrutiva; Refluxo vesicoureteral (RVU);Benefícios Cistanche.
Introdução
Embora as origens da lesão renal sejam diversas, a maioria leva à insuficiência renal, manifestando-se principalmente como fibrose [1]. entre 1995 e 2010, a incidência de doença renal crônica estágio 5 na infância (ckd5) aumentou de 14,6 para 15,7 casos por milhão de habitantes e a prevalência de 71 para 89 casos por milhão de habitantes somente nos Estados Unidos. Coletivamente, esses números representam uma carga significativa de saúde e psicossocial para pacientes jovens e suas famílias. Decifrar como a lesão renal promove a fibrogênese é fundamental para o desenvolvimento de terapias inovadoras para prevenir a insuficiência renal.
O ácido hialurônico (AH), um glicosaminoglicano comumente expresso na maioria dos vertebrados, possui múltiplas estruturas e funções e tem sido cada vez mais implicado na patogênese da fibrose. Por um lado, o AH demonstrou mediar respostas inflamatórias e pró-fibróticas [3]; por outro lado, as variantes ha de alto peso molecular (HMW-HA) têm efeitos antiinflamatórios e antifibróticos [4,5]. Portanto, entender como diferentes variantes de peso molecular (MW) de HA transduzem sinais que levam a respostas regenerativas ou fibróticas pode ajudar a combater a carga clínica e econômica da doença renal.
A seção a seguir abordará o entendimento atual do AH em doenças relacionadas ao rim enquanto discute seu papel fisiopatológico como mediador ou citoprotetor nessas doenças.
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Ácido hialurônico e suas propriedades biológicas e fisiológicas
O ácido hialurônico (HA) é um glicosaminoglicano (GAG) não sulfatado composto por resíduos de [glucuronídeo- 1,3- n-acetilglucosamina- 1,4-) de repetição linear sem um núcleo proteína [6]. Cada unidade dissacarídica da cadeia HA contém um grupo carboxila, dando ao polissacarídeo uma carga global negativa e permitindo que ele atue como um reservatório dentro da matriz extracelular (ECM) para fornecer hidratação e suporte estrutural e mecânico [7]. Embora a maioria dos estudos tenha enfatizado a correlação entre a quantidade de AH e os achados patológicos, poucos consideraram a importância da massa molecular e estrutura do AH [8].
Síntese, degradação e inibição do hialuronano
Apesar da estrutura central simples do HA, os processos biológicos de sua síntese e degradação são rigidamente controlados para regular sua estrutura e função biológica. HA sintase (HAS) produz HA e hialuronidase (HYAL) degrada HA, que juntos regulam o nível basal de HA e o peso molecular de HA. Historicamente, pensava-se que HA de alto peso molecular (HMW) (> 2000 kDa) era sintetizado exclusivamente por HAS1 e 2, e HA de baixo peso molecular (LMW) era principalmente sintetizado por HAS3 [9]. No entanto, Itano et al. relataram que todas as três enzimas Has contribuem para a síntese de HMW-HA, com Has2, em particular, produzindo variantes de HA maiores que 2000 kDa [10].
Funcionalmente, as proteínas HAS 1-3 exibem um perfil de expressão único durante o desenvolvimento. Um grupo estudou a expressão de todas as três sintases de HA no estágio da embriogênese do camundongo e mostrou que cada sintase é expressa diferencialmente em termos de órgão, ponto de tempo e concentração (Tabela 1) [11]. Conforme observado aqui, Has1-3 é expresso no dia embrionário (E) 9, mas camundongos knockout Has2 exibem letalidade embrionária. Em contraste, nocautes Has1 e Has3 e nocautes duplos Has1/3 não mostraram tais anormalidades [12]. Esses estudos sugerem que o HAS2 desempenha um papel fundamental na embriogênese.
Tabela 1: Perfis de expressão dos genes HAS 1 - 3 durante o desenvolvimento do embrião de camundongo. (As marcas "mais" indicam a concentração relativa de cada molécula.) Todas as três sintases Has estavam presentes nos órgãos indicados em diferentes momentos durante o desenvolvimento embrionário. Os principais achados incluem a maior expressão de todas as três sintases Has no coração em E9 e a maior expressão na pele em relação a outros órgãos de E11 a pelo menos E17. Em E17, a primeira observação de HAS1-3 no rim e no vítreo.
HAS1 sintetiza menos HA fisiologicamente do que HAS2 e HAS3, mas sua atividade aumenta durante eventos patológicos. Em apoio a essas observações, as funções de HAS1 são resumidas como segue: (1) HA sintetizado por HAS1 atrai mais leucócitos; (2) a ativação de Has1 é preferencialmente induzida por respostas inflamatórias; e (3) isoformas de proteína HAS1 completas e com splicing alternativo são observadas no câncer [13]. Mais estudos são necessários para determinar a função exclusiva da HA sintase, especialmente no contexto de lesão ou doença.
Enzimas catabólicas de HA, especificamente HYALs 1 e HYALs 2, clivam HMW-HA em LMW-HA e oligossacarídeos [14,15], cuja falta leva à disfunção de órgãos no rim [16], coração [17] e pulmão [ 18]. Em contraste, nenhum acúmulo de HA foi observado em camundongos nocaute Hyal3 [15], sugerindo que Hyal1 e Hyal2 podem compensar a perda de Hyal3. Na próxima seção, discutiremos as funções paradoxais do HA devido à sua variação de MW e complexos mecanismos de ligação.
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Como o peso molecular se relaciona com a função HA
A abordagem de dois gumes desta revisão decorre do fato de que o AH pode influenciar as respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias/fibróticas. Estudos reconciliaram esse paradoxo classificando o HA como pró-inflamatório/fibrótico LMW-HA ou anti-inflamatório/fibrótico HMW-HA [10,19,20]. De acordo com a literatura, o tamanho dos oligossacarídeos é de 1.7-6.1 kDa [21], com LMW-HA de tamanho <120 kDa [22] e HMW-HA de > 900 kDa [23].
HMW-HA (mais de; 900 kDa) é a variante predominante observada em tecidos sólidos saudáveis da espécie [24], e HMW-HA aumenta com o dano corporal. Mostramos que a síntese de HMW-HA pode ser regulada positivamente por IL-10 e melhora o reparo regenerativo em vários órgãos [19,22]. Em modelos animais [25], o HMW-HA também demonstrou melhorar a cicatrização de feridas diabéticas e restaurar a integridade da pele que normalmente é perdida devido à fibrose. Em contraste, LMW-HA geralmente produz um estado pró-inflamatório, que pode inicialmente ser benéfico, pois ativa uma resposta imune a patógenos claros e previne infecções após lesões [26]. No entanto, a persistência de LMW-HA no estado de doença leva a dano tecidual e má remodelação.
Com base em estudos em outros órgãos, esperávamos que a mudança na distribuição de AH de alto para baixo peso molecular estivesse associada à doença renal. Nosso modelo de camundongo de obstrução ureteral unilateral (UUO) mostra consistentemente um aumento no HMW-HA nos primeiros momentos após a lesão renal, seguido por uma quebra em uma fração LMW-HA, conforme mostrado na Figura 1 [22]. Essa transição indica a resposta natural do corpo à lesão, na qual um ambiente pró-inflamatório é um passo necessário para a infecção e cicatrização rápida [27,28]. No entanto, no caso de lesão crônica, o HMW-HA é necessário para promover a regeneração em vez da cicatrização fibrótica [22].
Receptores de hialuronano
O HA promove interações multifacetadas em tecidos danificados ao direcionar especificamente os receptores para sinalização. a dicotomia entre as ações de LMW-HA e HMW-HA depende em parte dos receptores aos quais eles se ligam preferencialmente. lMW-HA tende a se ligar a TLRs 2/4 [29], que são ativados por produtos bacterianos e ainda induzidos por sinalização para macrófagos a jusante e células dendríticas [30]. imunidade inata. A ativação excessiva de macrófagos e células dendríticas leva a uma cicatrização lenta de feridas crônicas [31]. Em contraste, o HMW-HA geralmente se liga ao CD44 e leva a uma resposta antiinflamatória para reduzir a infiltração de macrófagos e a fibrose [29].
Notavelmente, embora CD44 seja o receptor primário para HMW-HA, sua ligação não é exclusiva, de modo que a sinalização de LMW-HA de vias inflamatórias pode ser transduzida periodicamente através do mesmo receptor. Isso explica a diversidade de respostas celulares à lesão, variando desde a indução de um ambiente anti-inflamatório e promoção da inativação de células imunes [32,33] até causar remodelação tecidual desfavorável [34,35]. Além disso, o splicing seletivo de RNA e o processamento pós-traducional das moléculas do receptor CD44 podem gerar diferentes variantes que alteram a transdução da sinalização de HA e outros ligantes.
Outros receptores de ligação a HA incluem o receptor motor mediado por HA (RHAMM), o receptor 1 de hialuronano de células endoteliais linfáticas (LYVE1) e o receptor de endocitose de hialuronano (HARE). Esses receptores estão presentes em vários órgãos e em muitos tipos de células, e o HA pode agir de maneira diferente, dependendo do receptor e da célula em que está localizado. Por exemplo, a ligação do HA ao LYVE1 promove a proliferação do tecido linfóide [37], enquanto a ligação do HA ao HARE internaliza e elimina o HA nos gânglios linfáticos [38].
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Proteínas de ligação de hialuronano
HA é conhecido por reticular com uma variedade de proteínas, incluindo alfa-tripsina inter inibidor (II), tending, TSG-6, pentraxina e TSP-1 [9]. II promove a formação de uma matriz pericelular ao redor dos fibroblastos e suporta a estabilidade do HMWHA [39], ambos associados à cicatrização de feridas sem cicatrizes [19]. Os proteoglicanos, incluindo biglicano, versicano, agrecano e neurocan, representam uma molécula única da ECM que interage com o HA para direcionar o desenvolvimento e a resposta à doença [40].
Como mencionado anteriormente, o papel do HA é múltiplo, pois suas variantes de MW e interações de auxinas determinam as vias de sinalização a jusante e a progressão da doença. Os mecanismos pelos quais o AH promove inflamação renal e fibrose são discutidos especificamente nas seções a seguir
Hialuronano no rim
Nos últimos 15 anos, observou-se que o AH induz diferentes efeitos na lesão e na doença renal, dependendo em grande parte do modelo estudado, mas amplamente influenciado por seu MW. Por exemplo, Ito et al. mostraram que a ligação de HMW-HA a CD44 promove a migração de células tubulares proximais (PTC) in vitro via ativação de MAPK [41]. Embora seus dados apoiem a noção de que a resposta celular à lesão é impulsionada por alterações nas variantes de HA MW [42-44], o mecanismo de como HA MW afeta a lesão renal não é claro. Abordaremos essa lacuna de conhecimento explorando as funções multifacetadas do AH na patogênese das doenças renais mais comuns nas seções a seguir.
Mecanismos potenciais de HA em lesão renal e doença
Como um receptor de HA principal, o CD44 foi amplamente imitado em vários estudos de doenças nos quais as interações receptor-ligante homólogo levam ao aumento da cicatrização. Um desses estudos mostrou que a expressão de CD44 foi aumentada nos rins lesionados de camundongos normais e que os camundongos CD44 KO sofreram aumento da lesão tubular e apoptose, mas reduziram a fibrose renal após UUO [59]. O desenvolvimento de doença glomerular fibrótica há muito tem sido associado a células glomerulares CD44 plus [60], pois células que promovem a cicatrização após a lesão podem ser recrutadas, como os macrófagos. Outro estudo descobriu que Hyal2 em combinação com a isoforma CD44 CD44v7/8 medeia a proteína morfogenética óssea-7 (BMP7), regulando a diferenciação de miofibroblastos e sua capacidade de conduzir a fibrose [61].
Da mesma forma, o TLR2 medeia uma resposta inflamatória significativa após lesão renal e, no modelo de camundongo knockout para TLR2, a lesão de isquemia/reperfusão (I/R) leva a uma redução de leucócitos, quimiocinas e citocinas no local da lesão. A lesão renal foi reduzida em camundongos knockout para TLR2 em comparação com os controles. a proteína de ligação HA Biglycan induz a inflamação via TLR2/4, recrutando as subpopulações pró-inflamatórias Th1 e Th17 e, finalmente, levando à fibrose renal [62-65]. Em contraste, um estudo de hialuronidase mostrou que a falta de Hyals 1 e 2 aumentou a inflamação e a actina de músculo liso (a-SMA) em um modelo de camundongo de lesão I/R. Isso enfatiza o papel dos Hyals 1 e 2 na prevenção do acúmulo excessivo de HA para reduzir a inflamação e a fibrose [66].
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Aditya Kaul1, Kavya L. Singampalli1,2,3, Umang M. Parikh1, Ling Yu1, Sundeep G. Keswani1, Xinyi Wang1
1. Laboratório de Reparação Regenerativa de Tecidos, Divisão de Cirurgia Pediátrica, Departamento de Cirurgia, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, EUA
2. Programa de Treinamento de Cientistas Médicos, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, EUA
3. Departamento de Bioengenharia, Rice University, Houston 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, EUA
