Parte dois O papel da heme oxigenase-1 como um imunomodulador na doença renal

HO-1 e doença anti-GBM

A doença anti-GBM, anteriormente conhecida como doença de Goodpasture, é um tipo de vasculite autoimune pouco frequente que envolve pequenos vasos. Afeta principalmente os rins e os pulmões, resultando em glomerulonefrite crescêntica rapidamente progressiva induzida por complemento e/ou sangramento pulmonar difuso se não for tratado prontamente [40].

Dados epidemiológicos sugerem que o anti-GBM afeta ambos os sexos, mas em diferentes espectros de idade. Especificamente, há uma clara predominância de anti-GBM em pacientes do sexo masculino com idade entre 20 e 40 anos e em pacientes do sexo feminino com mais de 60 anos [40].

O anti-GBM é causado por autoanticorpos que são direcionados contra um epítopo específico do colágeno tipo IV presente na membrana basal glomerular, bem como na membrana alveolar dos pulmões (autoanticorpos contra o domínio NC1 de uma cadeia -3 do tipo Colágeno IV) Postula-se que a predisposição genética e a exposição a certos agentes ambientais desencadeiam seu aparecimento. Vários fatores exógenos, como infecções; fumar; e drogas, como alemtuzumab, um anticorpo monoclonal anti-CD52 usado nas terapias de leucemia de células B e formas recorrentes de esclerose múltipla, foram implicadas. Em relação ao background genético dos pacientes, a literatura relacionada demonstra que existe uma correlação entre o fenótipo HLA e a predisposição para desenvolver a doença quando expostos a um fator causal exógeno. Em particular, foi demonstrado que as pessoas que apresentam os tipos HLA DR15 e HLA DR4 apresentam maior predisposição [41].

O diagnóstico de anti-GBM é confirmado com uma biópsia renal e imunoensaios de anticorpos anti-GBM nas amostras de soro do paciente. Os achados histopatológicos característicos na microscopia de luz de seções renais com doença anti-GBM incluem intensa inflamação com lesões focais segmentares e necróticas e a presença de formações lunares difusas chamadas crescentes. A coloração por imunofluorescência revela uma deposição linear de GBM de IgG, principalmente do tipo 1 (IgG1) e, em quase 40% dos casos, C3 [40]. Os níveis de creatinina sérica no momento do diagnóstico estão diretamente correlacionados com a porcentagem de formações crescentes na biópsia.

Para investigar esses mecanismos imunológicos complicados, modelos animais induzidos por anti-GBM foram amplamente desenvolvidos. Em 1962, Steblay e cols. foram os primeiros a reconhecer que a inoculação de GBM humano, juntamente com o adjuvante de Freund em ovelhas, induzia doença crescente anti-GBM [42]. Ryan et ai. conseguiu induzir anti-GBM em ratos por meio da administração de um anticorpo recombinante de rato anti- 3 (IV) NC1, provando que modelos experimentais murinos de anti-GBM podem ser usados ​​para avaliar respostas imunes que podem espelhar as respostas imunológicas em humanos [43].

Clique aqui para obterBenefícios Cistanche

Todas as três vias da cascata do complemento (clássica, alternativa e lectina) parecem estar envolvidas em lesões histopatológicas características mediadas pelo complemento, como visto na imunofluorescência de glomérulos patológicos tanto em ratos quanto em humanos, levando à montagem do MAC do complemento [ 44].

Como mencionado acima, o principal efeito imunomodulador do HO-1 é a inibição indireta do MAC via regulação positiva do DAF [16]. Sogabe et ai. usaram camundongos nocaute para glicosilfosfatidilinositol (GPI)-DAF para avaliar a correlação entre o regulador de complemento DAF e as lesões glomerulares na nefrite anti-GBM experimental. Amostras de biópsia de tecido renal de camundongos nocaute para GPI-DAF/induzido por anti-GBM e tipo selvagem/induzido por anti-GBM foram examinadas sob microscopia óptica. Os glomérulos de camundongos nocaute para GPI-DAF apresentaram aumento da celularidade do mesângio, bem como glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). Pelo contrário, os glomérulos de camundongos de tipo selvagem mostraram sinais patológicos mínimos no dia oito pós-imunização. A coloração de imunofluorescência demonstrou deposições lineares de IgG ao longo dos GBMs em ambos os grupos, mas apenas em camundongos knockout foram observadas deposições de C3 e fibrinogênio [45].

A nefrite anti-GBM induzida experimentalmente forneceu muitas evidências de uma coestimulação de enzimas citotóxicas, como óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e moléculas citoprotetoras, como HO-1 [46]. iNOS e HO-1 são ambas hemoproteínas que, junto com outras moléculas contendo heme, são reguladas positivamente pelo estresse oxidativo e pela inflamação. A ativação de HO-1, como mencionado acima, catalisa o heme livre, tornando-o menos disponível para síntese e alterando a funcionalidade das enzimas contendo heme, bloqueando assim a formação de subprodutos oxidativos [47]. Por outro lado, o NO parece aumentar a produção de HO-1 em células mesangiais [48] e em células epiteliais tubulares renais [49] sugerindo complicadas interações regulatórias entre os dois sistemas (iNOS e HO-1 ) e apoiando o potencial de HO-1 como um alvo para futuras estratégias terapêuticas inovadoras [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dL) no início da doença são prejudiciais para a sobrevivência renal, sublinhando a necessidade de um tratamento mais direcionado e eficaz da doença [51].

Suplementos Cistanche

HO-1 e nefrite lúpica

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica complexa, de etiologia desconhecida, que afeta predominantemente mulheres jovens. Existe uma ampla gama de manifestações clínicas e patogênese involuta como resultado de interações entre fatores genéticos, epigenéticos, étnicos, imunorreguladores e ambientais [52]. A nefrite lúpica (NL) ocorre em cerca de 20 a 40% dos pacientes com LES e continua sendo o principal fator de risco para aumento da morbidade e mortalidade, apesar dos avanços em seu diagnóstico e tratamento [53].

A patogênese da NL é caracterizada por múltiplas interações entre células imunes ativadas (extra e intrarrenais), produção de autoanticorpos e liberação de mediadores inflamatórios. A deposição de imunocomplexos (ICs) ativa a cascata do complemento dentro dos glomérulos ou no espaço intratubular, resultando em inflamação tecidual [54].

Foi feito progresso na decodificação dos papéis das células imunes inatas e adaptativas (particularmente neutrófilos, monócitos/macrófagos e células T e B) na patogênese do LES [54]. Em particular, o papel dos monócitos/macrófagos na patogênese do LES tem sido amplamente estudado, mas seu papel inflamatório exato permanece incerto devido à sua participação em vários níveis de desenvolvimento da doença (fagocitose, recrutamento de outras células imunes, secreção de citocinas, reparo tecidual, e fibrose) [55].

Monócitos de pacientes com LES - independentemente da atividade da doença - exibiram níveis de HO-1 significativamente reduzidos em comparação com os de controles saudáveis, sugerindo que essa baixa expressão e ação de HO-1 poderia contribuir para a alteração da função dos monócitos no LES e doença de Lupus. [13]. Kishimoto e outros. também demonstrou que macrófagos glomerulares semelhantes a M2-de pacientes com NL exibem níveis mais baixos de expressão de HO-1. Este estudo mostrou que um repressor HO-1 transcricional chamado Bach-1 pode ser induzido por interferon tipo I. Camundongos MRL/lpr com deficiência de Bach-1-exibiram alta expressão de HO-1 nos rins com biomarcadores clínicos melhorados e níveis inalterados de anticorpos anti-dsDNA [56]. Assim, Bach-1 sugere um potencial alvo terapêutico que poderia restaurar a função de macrófagos tipo M2- que está ligada ao aumento da expressão e atividade de HO-1 [56].

Estudos adicionais de pacientes com NL por Cuisine et al. confirme a baixa expressão de HO-1 em monócitos pró-inflamatórios e neutrófilos ativados com função desequilibrada, como aumento da fagocitose e produção de ROS [57]. Curiosamente, a protoporfirina de cobalto (Co-PP) parece induzir a expressão de HO-1 com uma modificação subsequente da atividade fagocítica de monócitos LN para um nível semelhante ao de controles saudáveis. Assim, podemos especular que o comprometimento da atividade de monócitos e neutrófilos LN poderia ser em parte explicado por níveis reduzidos de HO-1 [57]. No entanto, mais estudos são necessários para confirmar essa hipótese.

Na NL, os eventos primários são a produção de autoanticorpos e a deposição glomerular de imunocomplexos (ICs) que ativam a cascata do complemento e as células imunes portadoras de receptores FC (FC Rs) [58]. Células dendríticas, células T auxiliares, células B e células plasmáticas contribuem para a autoimunidade policlonal irregular que é mediada por interações célula a célula, tolerância imunológica e mecanismos apoptóticos [58]. Células dendríticas tolerogênicas (tolDCs) especializadas em suprimir a resposta imune podem ser uma estratégia promissora no tratamento do LES [59]. Funes et ai. avaliaram o efeito terapêutico de tolDCs gerados com o indutor HO-1, CoPP, bem como, com dexametasona e rosiglitazona, em dois modelos de camundongos com LES [60]. A geração de tolDCs pelo uso dos agentes acima mostrou um perfil tolerogênico eficiente in vitro, mas não melhorou a gravidade ou progressão da NL, embora tenha melhorado outros sintomas da doença, como lesões cutâneas [60]. Em outro estudo com camundongos com LES, a administração de hemina, substrato e indutor natural do HO-1, atenuou a progressão da doença. Foi observada uma redução acentuada na proteinúria e na deposição de imunocomplexos glomerulares e uma redução concomitante da expressão induzível de NOS no rim e no baço [61]. Além disso, também foi identificada uma redução de autoanticorpos. Esses achados demonstram um papel duplo, anti-inflamatório e imunomodulador da indução de HO-1, destacando seu potencial como um novo alvo terapêutico na NL [61].

Herba Cistanche

Além disso, a administração de CO (um produto da degradação do heme catalisada pela HO-1) pode atenuar a autoimunidade e prevenir a manifestação clínica da doença em camundongos deficientes em Fc RIIb, que é outro modelo de LES [62]. Os efeitos da exposição ao CO em camundongos com LES incluíram diminuição das células B220 mais CD3 mais CD4-T ativadas nos pulmões e rins, juntamente com níveis baixos de autoanticorpos [63].

Em pacientes com LES, a NL afeta igualmente ambos os sexos, é mais grave em crianças e homens e menos grave em adultos mais velhos. Aproximadamente 10% dos pacientes com NL irão progredir para ESRD [64], no entanto, isso depende da classificação da doença de acordo com a avaliação histológica. O risco de ESRD em 15 anos foi tão alto quanto 44 por cento na classe IV LN [65]. Os pacientes com LES têm uma expectativa de vida menor em comparação com aqueles sem nefrite e têm uma taxa de mortalidade padronizada de 6 a 6,8, em comparação com as taxas de 2,4 no lúpus sem manifestações renais [66]. Um aumento dessa proporção para 14 é relatado para pacientes com DRC e 63 para pacientes com insuficiência renal terminal [67]. No entanto, se a remissão da LN for alcançada por meio de tratamento, a sobrevida de 10-anos dobra para 95% [68].

Embora a nefrite possa ser caracterizada por sintomas clínicos e marcadores laboratoriais, a biópsia renal é necessária para confirmação, subclassificação, prognóstico e opções de tratamento. O grau e o tipo de envolvimento glomerular correlacionam-se diretamente com a apresentação clínica e orientam as decisões de tratamento. A NL é atualmente classificada pelo sistema da Sociedade Internacional de Nefrologia (ISN)/Sociedade de Patologia Renal (RPS), que se baseia na histologia glomerular usando microscopia de luz e imunofluorescência [69]. As recomendações de tratamento são baseadas na classificação de biópsia ISN/RPS. Todos os pacientes com LES devem ser tratados com hidroxicloroquina ou um antimalárico equivalente, a menos que haja contraindicação. Em geral, a terapia imunossupressora das manifestações extra-renais do lúpus é suficiente para NL classes I e II. Uma combinação de altas doses de corticosteroides mais um agente imunossupressor é usada principalmente para pacientes com NL proliferativa focal ativa (classes IIIA e IIIA/C), NL proliferativa difusa ativa (classes IVA e IVA/C) ou lúpus membranoso (classe V). O tratamento da NL focal ou difusa tem duas fases. A terapia inicial ou de indução com um agente anti-inflamatório e imunossupressor, que aborda doenças agudas que ameaçam a vida ou órgãos, e o tratamento imunossupressor de longo prazo, que previne recaídas e consolida remissões. De acordo com as diretrizes mais recentes para o tratamento da nefrite lúpica, os pacientes com NL classe III ou IV ativa, com ou sem componente membranoso, devem ser tratados inicialmente com glicocorticoides mais uma ciclofosfamida intravenosa de baixa dose ou um análogo do ácido micofenólico (MPAA). . Um regime imunossupressor alternativo que inclui um inibidor de calcineurina (CNI) (geralmente tacrolimus ou ciclosporina) com dose reduzida de MPAA e glicocorticóides é reservado para pacientes que não toleram a dose padrão de MPAA ou não são adequados para regimes à base de ciclofosfamida. Há também um papel emergente para os produtos biológicos direcionados aos linfócitos B no tratamento da NL. O belimumabe pode ser adicionado à terapia padrão no tratamento da NL ativa e o rituximabe pode ser considerado para pacientes com atividade persistente da doença ou surtos repetidos. A terapia de manutenção seria baseada em um regime de MPAA ou azatioprina. Os glicocorticóides devem ser reduzidos para a menor dose possível [18].

extrato de cistanche

HO-1 e Lesão Renal Aguda (LRA)

A LRA, caracterizada por um rápido aumento da creatinina sérica e/ou diminuição da produção de urina, é comum em pacientes críticos e está associada ao aumento da morbidade e mortalidade. A fisiopatologia da LRA é complexa, envolvendo ativação e interação entre múltiplas vias, incluindo inflamação e estresse oxidativo. HO-1 regula o estresse oxidativo, a autofagia e a inflamação. Além disso, controla a progressão do ciclo celular direta e indiretamente [70]. Estudos recentes revelaram que a expressão de HO-1 em monócitos/macrófagos pode ser benéfica, pois demonstrou aliviar a resposta inflamatória na LRA [13]. Os macrófagos que expressam HO-1- demonstraram possuir uma tendência para uma polarização do fenótipo M2 que contribui para a regulação positiva da expressão de citocinas anti-inflamatórias (IL-10), supressão da secreção de citocinas pró-inflamatórias (TNF), e expressão de genes reparadores que são benéficos para a recuperação tecidual após LRA [71,72]. Além disso, os efeitos citoprotetores do HO-1 atribuídos aos subprodutos da degradação do heme também podem exercer efeitos modulatórios na LRA [73]. Foi demonstrado que o CO exibe fortes efeitos antiproliferativos nas células T por meio da regulação negativa de IL-2, que diminui a inflamação [74]. HO-1 propriedades citoprotetoras foram identificadas pela primeira vez no rim em um modelo de IRA induzida por heme-proteína [75]. Vários estudos confirmaram o grande potencial da indução de HO-1, tanto farmacológica quanto geneticamente, para regular as respostas imunes contra IRA [71]. No entanto, modos bem estabelecidos para regulação positiva de HO-1, em termos de tolerância e eficácia, são essenciais para iniciar a tradução de seu potencial terapêutico em terapias eficazes para pacientes com LRA.

HO-1 na lesão de isquemia/reperfusão renal (IRI)

A IRI é uma condição patológica caracterizada por uma restrição inicial do fornecimento de sangue a um órgão e uma subsequente restauração da perfusão e reoxigenação [76]. Envolve a ativação de programas de morte celular, disfunção endotelial, reprogramação transcricional e ativação do sistema imunológico [77]. A IRI é uma das causas mais comuns de LRA. O conhecimento atual do papel de HO-1 na doença renal induzida por IRI é amplamente baseado na experiência com modelos animais de doença renal. A inibição química da atividade HO-2 e HO-1 no rim saudável resulta na redução do fluxo sanguíneo medular, apoiando assim o papel do HO-1 na manutenção da perfusão medular sob condições fisiológicas. Uma redução da gravidade da IRI via HO-1 também foi demonstrada com o uso de indutores químicos HO-1 [78]. No entanto, os mecanismos subjacentes exatos pelos quais HO-1 exerce seu efeito protetor contra IRI permanecem desconhecidos. Na tentativa de elucidar os mecanismos moleculares do efeito citoprotetor de HO-1 em IRI, um estudo anterior utilizou um modelo de IRI em camundongos HO-1 mais /- e, em seguida, mediu os níveis de uréia no sangue nitrogênio (BUN) e creatinina sérica (SCr). Além disso, esse estudo investigou a gravidade das alterações histológicas, bem como os níveis de expressão da proteína HO-1 e da molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), a expressão do fator inflamatório e os efeitos do VCAM{{17 }} bloqueio. Esse estudo relatou níveis elevados de expressão de VCAM-1 em camundongos HO- 1 plus /- durante IRI e um aumento na extensão do dano do tecido renal e ativação da resposta inflamatória [79]. Outro estudo importou um modelo experimental de episódios repetidos de RI com intervalos de 10-dias e descobriu que induziu proteção renal de longo prazo acompanhada de superexpressão de HO-1 e aumento de macrófagos M2. O estudo supracitado investigou a transição entre LRA e DRC e envolveu a indução de LRA por meio de um único episódio de IR bilateral (1IR) ou três episódios de IR separados por 10-intervalos de dias (3IR) de leve (20 min) ou grave (45 min) isquemia [80].

A IRI também desempenha um papel importante no transplante renal e afeta a função renal retardada após o transplante. O papel protetor de HO-1 na lesão mediada por IRI durante o transplante renal foi demonstrado em um estudo recente que utilizou um modelo de camundongo com restrição mielóide de deleção de HO-1 (HO-1M- KO). A IRI nos camundongos HO-1M-KO resultou em dano histológico renal significativo, respostas pró-inflamatórias e estresse oxidativo 24 h após a reperfusão. Uma avaliação dos animais em um ponto de tempo seguinte de sete dias depois revelou que os camundongos HO-1M-KO apresentaram reparo tubular prejudicado e aumento da fibrose renal [81]. Além disso, o mesmo estudo mostrou que a indução de HO-1 mediada por hemina em camundongos WT, resultando em regulação positiva de HO-1 dentro do subconjunto CD11b mais F4/80lo das células mieloides renais [81]. As descobertas apoiaram o crescente potencial de HO-1 como alvo de estratégias terapêuticas no campo do transplante renal.

HO-1 Polimorfismos e Doença Renal

Como mencionado anteriormente, existe uma associação direta entre repetições curtas (GT)n e uma maior taxa de indução de HO-1 e progressão da nefropatia por IgA [10]. O genótipo HO-1 é um fator de risco para insuficiência renal de nefropatia por IgA no momento do diagnóstico, que é um forte preditor de mortalidade [10]. Outro estudo investigou o genótipo (GT)n de repetição curta, que promove a indução de HO-1, em transplante renal e rejeição de aloenxerto. O estudo relatou que o efeito benéfico do genótipo HO-1 foi atribuído ao genótipo do doador e não ao receptor quando um aloenxerto foi exposto a isquemia fria prolongada. Além disso, os aloenxertos de doadores L resultaram em mais rejeições, enquanto os rins que apresentavam o alelo S eram menos suscetíveis a lesões, resultando assim em taxas reduzidas de rejeição de aloenxerto [82].

Cistanche em pó

Aplicações clínicas

A manipulação da expressão/atividade de HO-1 para possíveis estratégias terapêuticas já foi explorada. HO-1 pode ser ativado por meio de uma ampla variedade de compostos de ocorrência natural e sintetizados quimicamente. Os indutores/indutores de HO-1 mais usados ​​são as metaloporfirinas (MPs). Estes são todos análogos do heme que diferem principalmente na porção metálica da estrutura da porfirina. No entanto, vários outros compostos de ocorrência natural foram relatados como indutores de HO-1, incluindo curcumina, resveratrol, quercetina, ácido carnósico, carnosol e antocianina [83]. Ambas as MPs, assim como todos os outros compostos de ocorrência natural, foram propostas para seu uso no tratamento de várias doenças imunomediadas, incluindo doença renal [84], bem como outras doenças imunomediadas, como esclerose múltipla ( MS), diabetes tipo 1, artrite reumatóide, lúpus e doença inflamatória intestinal [83]. O potencial terapêutico de HO-1 também foi destacado por outros estudos que propuseram o uso potencial de MPs com formas não imunomediadas da doença, como a doença hepática gordurosa não alcoólica [85]. Finalmente, a manipulação da reação HO também permitiu a pesquisa de estratégias terapêuticas potenciais via liberação de CO via administração de molécula liberadora de CO (CORM) em modelos pré-clínicos de diabetes tipo 1 [86] e em EM [87,88], bem como em modelos de hepatite autoimune [89].

Conclusões

Além de seu papel estabelecido como forte antioxidante e enzima antiapoptótica, HO-1 agora também é reconhecido como um importante modulador de várias vias e respostas imunes. Além disso, sua maior indutibilidade por meio de vários tipos variados de indutores o torna um alvo altamente interessante para novas estratégias terapêuticas contra doenças imunomediadas, incluindo doenças renais. Mais pesquisas são necessárias para desvendar os mecanismos exatos de imunomodulação na doença renal, o que permitirá a tradução em estratégias de tratamento inovadoras contra a doença renal imunomediada.

Referências

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Gita, D. Avanços na Compreensão da Patogênese e Tratamento da Doença Renal Imunomediada: Uma Revisão. Sou. J. Kidney Dis. Desligado. J. Natl. Rim Encontrado. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Doença da membrana basal antiglomerular: uma atualização sobre subgrupos, patogênese e terapias. Nefrol. Discar. Transplante. Desligado. Publ. EUR. Discar. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Associado 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Glomerulonefrite induzida em ovinos por injeções de membrana basal glomerular heteróloga e adjuvante completo de Freund. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Expressão e caracterização de alfa 3(IV)NC1 de rato recombinante e seu uso na indução de glomerulonefrite autoimune experimental. Nefrol. Discar. Transplante. Desligado. Publ. EUR. Discar. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Associado 2001, 16, 253–261. [CruzRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi, MP; Trouw, Los Angeles; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Claassens, J.; Verbeek, JS; e outros Ambos os receptores de complemento e IgG fc são necessários para o desenvolvimento de nefrite atenuada anti-membrana basal glomerular em camundongos. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Sol, X.; Miwa, T.; Madaião, MP; Song, WC Aumento da suscetibilidade de camundongos deficientes no fator de aceleração da deterioração à glomerulonefrite anti-membrana basal glomerular. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli sintetiza nitrito na nefrite de Heymann ativa; a fonte está se infiltrando em macrófagos. Rim Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA A indução da heme oxigenase-1 atenua a expressão induzível da sintase do óxido nítrico e a proteinúria na glomerulonefrite. Geléia. Sociedade Nefrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CruzRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA O óxido nítrico induz a expressão do gene da heme oxigenase-1 em células mesangiais. Rim Int. 1999, 55, 1734-1739. [CruzRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Mecanismos subjacentes à indução da heme oxigenase-1 pelo óxido nítrico em células epiteliais tubulares renais. Sou. J. Physiol. Ren. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CruzRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Interações entre óxido nítrico sintase induzível e heme oxigenase-1 na glomerulonefrite. Rim Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; e outros Glomerulonefrite antimembrana basal glomerular: um estudo na vida real. Frente. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Um ano em revisão 2022: Lúpus eritematoso sistêmico. Clin. Exp. Reumatol. 2022, 40, 4–14. [CruzRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, CA; Tobon, GJ Mortalidade no lúpus eritematoso sistêmico: causas, preditores e intervenções. Especialista Rev. Clin. imunol. 2018, 14, 1043–1053. [CruzRef]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Atualização sobre os aspectos celulares e moleculares da nefrite lúpica. Clin. imunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Macrófagos renais e células dendríticas na nefrite do LES. atual Reumatol. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; e outros Macrófagos heme oxigenase-1(baixo) semelhantes a M2-desregulados aumentam a nefrite lúpica via Bach1 induzida por interferons tipo I. Artrite Res. Lá. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisóstomo, N.; São Francisco, SE; Valenzuela, RA; Mendez, GP; Llanos, C. A heme-oxigenase-1 está diminuída nos monócitos circulantes e está associada à fagocitose prejudicada e à produção de ROS na nefrite lúpica. Frente. imunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ A patogênese da nefrite lúpica. Geléia. Sociedade Nefrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CruzRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Imune checkpoints e a regulação de tolerogênicos em células dendríticas: Implicações para autoimunidade e imunoterapia. Autoimune. Rev. 2019, 18, 359–368. [CruzRef]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernández-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepúlveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; e outros A transferência de células dendríticas tolerogênicas melhora o lúpus eritematoso sistêmico em camundongos. Immunology 2019, 158, 322–339. [CruzRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. A indução química de HO-1 suprime a nefrite lúpica reduzindo a expressão local de iNOS e a síntese de anticorpo anti-dsDNA. Clin. Exp. imunol. 2004, 138, 237–244. [CruzRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM A exposição ao monóxido de carbono melhora a função imunológica em camundongos propensos ao lúpus. Immunology 2013, 140, 123–132. [CruzRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, GP; Llanos, C.; Kalergis, AM O monóxido de carbono inibe a ativação de células T em órgãos-alvo durante o lúpus eritematoso sistêmico. Clin. Exp. imunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Baé, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; e outros A frequência e o resultado da nefrite lúpica: resultados de um estudo internacional de coorte inicial. Reumatologia 2016, 55, 252–262. [CruzRef]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Risco de Doença Renal em Estágio Final em Pacientes com Nefrite Lúpica, 1971-2015: Uma Revisão Sistemática e Metanálise Bayesiana. Artrite Reumatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Análise de sobrevivência e causas de mortalidade em pacientes com nefrite lúpica. Nefrol. Discar. Transplante. Desligado. Publ. EUR. Discar. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Associado 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Efeito da doença renal na taxa de mortalidade padronizada e expectativa de vida de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Artrite Reuma. 2013, 65, 2154–2160. [CruzRef]

68. Chen, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Grupo de Estudos Colaborativos. Valor da remissão completa ou parcial na nefrite lúpica grave. Clin. Geléia. Sociedade Nefrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CruzRef]

69. Bajema, IM; Guilherme, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Cozinhe, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; e outros Revisão da classificação da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal para nefrite lúpica: Esclarecimento das definições e índices modificados de atividade e cronicidade dos Institutos Nacionais de Saúde. Rim Int. 2018, 93, 789–796. [CruzRef]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxigenase 1 como Alvo Terapêutico na Lesão Renal Aguda. Sou. J. Kidney Dis. Desligado. J. Natl. Rim Encontrado. 2017, 69, 531–545. [CruzRef]

71. Casco, TD; Kamal, AI; Bodu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; Jorge, JF; e outros A heme oxigenase-1 regula o tráfico de células mieloides na IRA. Geléia. Sociedade Nefrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CruzRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC Macrófagos que expressam heme oxigenase-1 melhoram a função renal em lesões de isquemia/reperfusão. Mol. Lá. Geléia. Sociedade Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CruzRef]

73. Kwong, AM; Lucas, PPW; Bhattacharjee, RN Mecanismo de monóxido de carbono de proteção contra isquemia renal e lesão de reperfusão. Bioquim. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Canção, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Bilhar, TR; Otterbein, LE; Choi, AM O monóxido de carbono inibe a proliferação de linfócitos T por meio de uma via dependente de caspase. J. Immunol. 2004, 172, 1220-1226. [CruzRef]

75. Nath, KA Heme oxigenase-1 e lesão renal aguda. atual Opin. Nefrol. Hipertensos. 2014, 23, 17–24. [CruzRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Isquemia e reperfusão – do mecanismo à tradução. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CruzRef]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Atualização em lesão de isquemia-reperfusão no transplante renal: Patogênese e tratamento. Mundo J. Transplante. 2015, 5, 52–67. [CruzRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoxigenase-1 e lesão renal de isquemia-reperfusão. Néfron. Exp. Nefrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Ele, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1 knockdown aumenta a expressão de VCAM-1 para induzir o recrutamento de neutrófilos durante a lesão renal de isquemia-reperfusão. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Repetidos episódios de isquemia/reperfusão induzem heme-oxigenase-1 (HO-1) e respostas antiinflamatórias e protegem contra a doença renal crônica. Int. J. Mol. ciência 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares, deputado; Roumeguere, T.; Léo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM Expressão específica da heme oxigenase-1 por células mieloides modula lesão renal de isquemia-reperfusão. ciência Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Papel fundamental da HO-1 na autoproteção dos aloenxertos renais. Sou. J. Transplante. Desligado. Geléia. Sociedade Transplante. Sou. Sociedade Transpl. Cirurg. 2004, 4, 811–818. [CruzRef]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernández-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM Indutores de Heme-Oxigenase 1 Derivados Naturalmente e Sua Aplicação Terapêutica em Doenças Imunomediadas. Frente. imunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Heme Oxigenase 1 Regula positivamente a expressão do fator de aceleração da decadência glomerular e minimiza a deposição e lesão do complemento. Sou. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CruzRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Indutores de heme oxigenase de produtos naturais como tratamento para doença hepática gordurosa não alcoólica. Int. J. Mol. ciência 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. A aplicação farmacológica de monóxido de carbono melhora a autoimunidade dirigida por ilhotas em camundongos por meio de efeitos antiinflamatórios e antiapoptóticos. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CruzRef]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romão, CC; Nicoletti, F. Prevenção de sinais clínicos e histológicos de encefalomielite alérgica experimental (EAE) induzida por proteína proteolipídica (PLP) em camundongos pela molécula liberadora de monóxido de carbono solúvel em água (CORM)-A1. Clin. Exp. imunol. 2011, 163, 368–374. [CruzRef]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; Soares, MP Heme oxigenase-1 e monóxido de carbono suprimem a neuroinflamação autoimune. J. Clin. Investigar. 2007, 117, 438-447. [CruzRef]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mamamana, S.; Basílio, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; e outros Envolvimento do eixo Nrf2/HO-1/CO e intervenção terapêutica com a molécula liberadora de CO CORM-A1, em modelo murino de hepatite autoimune. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CruzRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 e Maria G. Detsika 2,

1. Departamento de Nefrologia, Faculdade de Medicina, Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas, Aretaieion University Hospital, 11528 Atenas, Grécia

2. 1º Departamento de Medicina Intensiva e Serviços Pulmonares, GP Livanos e Laboratórios M Simou, Hospital Evangelismos, Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas, 10675 Atenas, Grécia