1. Açúcar ou gordura? Metabolismo Tubular Renal Revisado em Saúde e Doença

Abstrato

O rim é um órgão altamente ativo metabolicamente que depende de células epiteliais especializadas compostas de túbulos renais para reabsorver a maior parte da água filtrada e solutos. Grande parte dessa reabsorção é mediada pelo túbulo proximal, que requer uma grande quantidade de energia para facilitar o movimento do soluto. Portanto, o túbulo proximal usa a oxidação de ácidos graxos como sua via metabólica preferida, e a oxidação de ácidos graxos produz mais trifosfato de adenosina (ATP) do que o metabolismo da glicose. Após lesão renal, alterações metabólicas resultam em diminuição da oxidação de ácidos graxos e aumento da produção de lactato. Esta revisão discute as diferenças metabólicas entre os segmentos tubulares proximais e distais da unidade renal saudável. Além disso, são discutidas as alterações metabólicas na lesão renal aguda e na doença renal crônica, bem como como essas alterações metabólicas afetam o reparo tubular e a progressão da doença renal crônica.

Palavras-chave

Túbulo proximal; lesão renal aguda; doença renal crônica; oxidação de ácidos graxos; lesão renal; metabolismo renal;Benefícios Cistanche.

Introdução

Os rins recebem 25% do débito cardíaco e filtram cerca de 180 litros de água por dia, mas excretam apenas 1 - 2 litros. Além disso, mais de 1,6 kg de sal é filtrado, mas apenas 3 - 20 g é excretado. Além da glicose e outros solutos filtrados, muita energia é gasta para preservar uma porcentagem tão grande de água e sal. O rim humano é um órgão complexo com aproximadamente 1 milhão de néfrons, cada um compreendendo um glomérulo e subsequentemente um segmento tubular. O compartimento tubular consiste nos túbulos proximais (segmento S1 mais próximo do glomérulo, S2 e S3), os colaterais de Henle, os túbulos contorcidos distais e os ductos coletores. Os túbulos renais são responsáveis ​​por preservar 99% da água e solutos no filtrado glomerular e manter o equilíbrio ácido-base. Os requisitos metabólicos e as preferências de substrato (por exemplo, glicose e ácidos graxos) dependem de segmentos tubulares específicos.

O rim pode ser danificado agudamente por isquemia, toxinas, drogas e infecções, ou cronicamente por diabetes, hipertensão, glomerulonefrite ou lesão renal aguda grave. Os túbulos renais, especialmente os túbulos proximais, são locais suscetíveis para doença renal aguda (LRA) e doença renal crônica (DRC). Há fortes evidências de que o metabolismo tubular renal está alterado tanto na LRA quanto na DRC. Evidências emergentes sugerem que a correção de algumas dessas alterações metabólicas pode reduzir lesões ou promover a recuperação, mas ainda restam dúvidas sobre quais distúrbios metabólicos são adaptativos e mal adaptativos. Esta revisão discutirá o que se sabe sobre o metabolismo dos túbulos renais saudáveis, como o metabolismo tubular é alterado na lesão renal e como as alterações metabólicas afetam as questões não respondidas de reparo tubular e progressão da fibrose intersticial tubular (uma característica da DRC).

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Metabolismo no Rim Saudável

1. Oxidação de ácidos graxos

As principais células responsáveis ​​pela grande capacidade reabsortiva do rim são os túbulos proximais, que reciclam aproximadamente 70% dos solutos filtrados e da água. Para facilitar o transporte de grandes quantidades de água e solutos, são necessários transportadores que consomem grandes quantidades de ATP. As mitocôndrias são abundantes nos túbulos proximais para produzir o ATP necessário. semelhante aos cardiomiócitos metabolicamente ativos, os túbulos proximais são dependentes da oxidação de ácidos graxos (FAO), pois essa fonte de combustível fornece 106 unidades de ATP, enquanto o metabolismo da glicose fornece 36 unidades de ATP (Figura 1A). A maior parte do rim externo, ou córtex, é composta de túbulos proximais. Consistente com um grande número de túbulos proximais, estudos iniciais mostraram que dois terços do consumo de oxigênio no rim humano vem da oxidação de ácidos graxos.

Figura 1. Metabolismo no néfron não lesado e túbulo proximal. (A) O segmento do túbulo proximal tem capacidade gliconeogênica e usa preferencialmente a oxidação de ácidos graxos para gerar ATP. Em contraste, os túbulos distais não têm potencial gliconeogênico, mas são mais bem equipados para gerar ATP por meio da glicólise. (B) Esquema do metabolismo dentro do túbulo proximal mostrando que a glicose é captada no lado apical pelos transportadores SGLT1/2 e liberada no lado basal através do CLUT1/2. Os ácidos graxos (AG) atravessam a membrana plasmática através de CD36, proteínas de ligação a ácidos graxos (FABP e proteínas transportadoras de ácidos graxos (FATP), convertem-se em acetil-CoA e são transportados para dentro da mitocôndria através do transporte de carnitina envolvendo as carnitina palmitoil-transferases CPTla e CPT2. A oxidação beta de acil graxo CoA produz acetil-CoA que entra no ciclo do TCA (ácido tricarboxílico). A oxidação de acetil-CoA pelo TCA produz NADH que entra na cadeia de transporte de elétrons (EIC) para gerar ATP. Criado com BioRen-com .

Os ácidos graxos podem ser captados pelos túbulos renais principalmente por meio de receptores CD36 expressos na membrana plasmática, mas também por proteínas de ligação a ácidos graxos (FABPs) e proteínas transportadoras de ácidos graxos (FATPs) (Figura 1B). Além disso, podem ser produzidos pela ácido graxo sintase no citoplasma e também pelo metabolismo dos fosfolipídios pela fosfolipase A2. Os ácidos graxos de cadeia longa (LCFA), como o ácido palmítico, requerem o transporte de carnitina para a mitocôndria, onde ocorre a oxidação e a produção de ATP. O transporte de carnitina consiste em carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1) localizada na membrana mitocondrial externa, que converte acil CoA lipídica em acilcarnitina de cadeia longa, permitindo o movimento para a matriz mitocondrial. A enzima carnitina palmitoiltransferase 2 (CPT2) então reconstitui a acil CoA, que sofre oxidação na mitocôndria. A acetil coenzima a sintetizada entra no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e é oxidada, levando à redução de NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo) e FAD (flavina adenina dinucleotídeo) a NADH e FADH, respectivamente.NADH e FADH então entram no transporte de elétrons (ETC) e fornecem elétrons para gerar o gradiente eletroquímico que leva à produção de ATP.

Acredita-se que a CPT1 seja a enzima limitante da taxa na oxidação de ácidos graxos. existem três isoformas de CPT1 (a, b e c), CPT1a é altamente expresso no rim, fígado e outros órgãos, enquanto CPT1b é expresso predominantemente no músculo esquelético, coração e tecido adiposo, e CPT1c é localizado no cérebro e testículo. Estudos recentes de transcriptoma de célula única em camundongos adultos e rins humanos confirmaram a predominância da isoforma CPT1a e sua expressão geral no rim.CPT1 é necessário para a importação mitocondrial de LCFA, mas não para ácidos graxos de cadeia média (MCFA). Com base em estudos de marcação isotópica, rins de ratos perfundidos foram capazes de absorver LCFA (palmitato) e MCFA (octanoato). Os ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) podem ser oxidados pelos peroxissomos, mas essas organelas carecem de enzimas da cadeia respiratória e, portanto, não podem gerar ATP. Em contraste, os produtos da oxidação peroxissômica podem ser transportados para as mitocôndrias para posterior oxidação em acetil coenzima a e produção de ATP via ETC. A maior densidade de peroxissomos no rim está localizada no túbulo proximal, sugerindo que a oxidação tubular proximal de ácidos graxos (FAO) pode ser mediada por mitocôndrias e peroxissomos. A oxidação peroxissomal de ácidos graxos de cadeia longa, como o ácido palmítico, pode compensar a oxidação mitocondrial prejudicada, que tem implicações importantes para a lesão renal. Embora todos os segmentos tubulares renais sejam capazes de oxidar ácidos graxos, a taxa de oxidação parece estar diretamente relacionada ao conteúdo mitocondrial, que é maior nos segmentos tubulares proximais e nos segmentos tubulares distais. Dada a capacidade limitada dos túbulos proximais saudáveis ​​de metabolizar a glicose, a FAO é o substrato energético preferido para esse segmento tubular.

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2. Metabolismo da Glicose

A FAO pode ser o substrato energético preferido para o túbulo proximal, mas o rim é um órgão importante para a reabsorção, produção e utilização de glicose. A maior parte da glicose filtrada, totalizando 180 g por dia, é recuperada por um dos dois cotransportadores de glicose dependentes de sódio (SGLT) localizados na superfície apical do túbulo proximal. O SGLT2 é uma proteína transportadora de baixa afinidade e alto volume localizada principalmente nos segmentos S1 e S2 do túbulo proximal. O SGLT2 acopla o transporte de sódio e glicose em uma proporção de 1:1 e reabsorve até 90% da glicose filtrada. Em contraste, SGLT1 é uma proteína transportadora de alta afinidade e baixo volume localizada no segmento S3 do túbulo proximal que transporta sódio e glicose em uma proporção de 2:1. Nos últimos anos, o SGLT2 ganhou atenção como alvo de muitos medicamentos (por exemplo, empagliflozina e dapagliflozina) que são nefroprotetores e cardioprotetores mesmo em pacientes sem diabetes. Os mecanismos de proteção mediados por SGLT2-contra DRC e insuficiência cardíaca estão além do escopo desta revisão, mas enfatizam a importância do tratamento renal da glicose.

Grandes quantidades de glicose entram no túbulo proximal, mas, conforme descrito anteriormente, pouca glicose é metabolizada no túbulo proximal não danificado. Em contraste, a família GLUT de proteínas transportadoras facilitadas está localizada na membrana basolateral e permite que a glicose desça o gradiente de concentração de volta à circulação.GLUT2 é um transportador encontrado nos segmentos túbulos proximais S1 e S2 que correspondem aos segmentos de alto volume e baixo fluxo de glicose por afinidade iniciado por SGLT2 na superfície apical. Da mesma forma, o GLUT1 fornece uma via de saída para a glicose através do SGLT1 no segmento S3. Assim, o túbulo proximal depende principalmente da FAO para obter energia, mas ocorre um fluxo substancial de glicose nessas células, e a interrupção desse movimento da glicose tem sido usada para tratar a DRC e a insuficiência cardíaca.

O rim e o fígado são os dois únicos órgãos capazes de liberar glicose na circulação, já que outros tecidos não possuem glicose 6-fosfatase, que é necessária para a formação de glicose-6-fosfato. A glicose pode ser produzida por glicogenólise ou por gliconeogênese. O glicogênio é decomposto em glicose-6-fosfato na glicogenólise, mas o rim não tem reservas significativas de glicogênio. Na gliconeogênese, substratos como lactato, glicerol, alanina e glutamina podem levar à produção de glicose-6-fosfato. No rim, estudos demonstraram que o lactato é o principal precursor da gliconeogênese. Estudos iniciais medindo as concentrações de glicose arterial e venosa renal não encontraram muita variação líquida de glicose no rim. No entanto, estudos usando glicose marcada isotopicamente mostraram que os rins produzem e metabolizam quantidades consideráveis ​​de glicose. Métodos semelhantes em humanos sugerem que os rins respondem por aproximadamente 25% de toda a glicose liberada na circulação. Em pacientes diabéticos, há evidências de que a gliconeogênese é ainda mais regulada pelos rins e fígado. Esses resultados sugerem que a gliconeogênese renal pode estar associada à hiperglicemia em pacientes diabéticos. Em pacientes diabéticos com doença renal crônica, a perda da atividade gliconeogênica renal pode levar a episódios de hipoglicemia e redução da depuração de insulina devido ao comprometimento da função renal.

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O rim produz e consome glicose, mas essas atividades são estritamente divididas em tipos específicos de células tubulares. A gliconeogênese é restrita aos túbulos proximais que expressam as principais enzimas necessárias para esse processo: glicose-6-fosfatase, fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) e frutose-1,6 -difosfatase (Figura 2). Em contraste, no rim saudável, a utilização da glicose como combustível metabólico é restrita aos túbulos distais. A glicólise é a conversão metabólica da glicose em piruvato, que pode ser ainda mais oxidado ou metabolizado em lactato por meio do ciclo do TCA. Enzimas glicolíticas como hexoquinase, fosfofrutoquinase e piruvato quinase são mais expressas no ramo ascendente bruto, distal e nos túbulos coletores. Consistente com os níveis de expressão enzimática, a oxidação da glicose e a gliconeogênese do ATP foram significativamente menores nos túbulos proximais de ratos microdissecados do que nos segmentos tubulares distais. Estudos demonstraram que os túbulos distais podem metabolizar a glicose em lactato mesmo em condições aeróbicas, e essa capacidade é muito aumentada pela ação da antimicina A, que previne a respiração oxidativa. Em contraste, em túbulos proximais de ratos microdissecados, a glicose produziu pouco lactato e a antimicina A falhou em induzir lactato elevado, sugerindo que os túbulos proximais saudáveis ​​têm uma capacidade limitada de metabolizar a glicose em lactato. Assim, a glicose é produzida pelo túbulo proximal via gliconeogênese, enquanto o segmento distal da unidade renal é metabolizado via glicólise.

Figura 2. Metabolismo e produção de glicose nos túbulos renais. A glicose é metabolizada em glicose-6-fosfato, que pode entrar na via das pentoses fosfato ou ser metabolizada em piruvato (glicólise). As principais enzimas necessárias para a glicólise estão listadas em vermelho, e essas enzimas são predominantemente expressas nos túbulos distais do rim. O piruvato pode ser convertido em lactato (glicólise anaeróbica) ou entrar na mitocôndria, onde é convertido em acetil-CoA pela piruvato desidrogenase (PDH) e oxidado pelo ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). As enzimas associadas à gliconeogênese são mostradas em azul e sua expressão no rim é restrita aos túbulos proximais. Fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), piruvato desidrogenase quinase (PDK). Criado com BioRender.com.

3. Metabolismo de aminoácidos

Quase 70 g por dia de aminoácidos livres são filtrados pelo glomérulo e sua reabsorção do lúmen é mediada principalmente pelo túbulo proximal. Os aminoácidos são absorvidos nos túbulos renais por difusão, difusão facilitada e transporte ativo dependente de sódio. As proteínas transportadoras de aminoácidos são altamente expressas na borda em escova do lúmen do túbulo proximal, mas as proteínas transportadoras basolaterais de aminoácidos também reabsorvem aminoácidos para funções específicas. Como mencionado acima, alguns desses aminoácidos reabsorvidos podem atuar como substratos para a cicloisomerização. Além disso, os aminoácidos podem entrar no ciclo do TCA e serem oxidados em diferentes pontos. Aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), consistindo de leucina, valina e isoleucina, também são importantes fontes de energia. Os BCAAs sofrem metabolismo inicial de transaminase pela aminotransferase de cadeia ramificada (BCAT) para formar -cetoácidos de cadeia ramificada, que são então oxidativamente descarboxilados pelo complexo desidrogenase de ácido ceto de cadeia ramificada (BCKDH). Os metabólitos do BCAA entram no ciclo do TCA como acetil coenzima a ou succinil Os metabólitos do BCAA entram no ciclo do TCA na forma de acetil coenzima a ou succinil coenzima a, onde sofrem oxidação. bCAT e BCKDH são expressos e ativos no rim, onde o fluxo oxidativo de BCAA é maior do que em qualquer outro tecido, exceto o coração e a gordura marrom. Estima-se que aproximadamente 8-13 por cento do metabolismo do BCAA humano ocorra nos rins.

O metabolismo de certos aminoácidos facilita outras funções biológicas independentes da produção de energia, como o papel do metabolismo da glutamina na homeostase ácido/base. A glutamina pode ser metabolizada pelo túbulo proximal em glutamato, que por sua vez é convertido no intermediário do ciclo do TCA -cetoglutarato. Essas reações também produzem amônia, parte da qual entra na urina via trocador sódio-hidrogênio-3 (NHE3), e bicarbonato, que é reabsorvido na circulação via cotransportador basolateral de bicarbonato acoplado ao sódio, isômero 1A (NBCe{{ 6}}A). Durante a acidose, o metabolismo túbulo renal proximal da glutamina para produzir amônia e a reciclagem do bicarbonato é regulado positivamente para ajudar a manter a homeostase ácido/base. Isso é obtido pela regulação positiva da glutaminase (a enzima que catalisa o metabolismo da glutamina) e pelo aumento da expressão de proteínas transportadoras basolaterais de glutamina para aumentar a absorção no túbulo proximal. O metabolismo de outros aminoácidos também contribui para a ação da amônia e reabsorção de bicarbonato, mas a glutamina é a principal fonte.

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O rim é um local importante para o metabolismo de outros aminoácidos e desempenha um importante papel biológico. A citrulina é produzida pelos enterócitos do intestino delgado, absorvida principalmente pelos rins e metabolizada em arginina. A arginina é um precursor do óxido nítrico (NO), que é importante para a função endotelial e regulação do fluxo sanguíneo, bem como para outros efeitos (resposta imune, síntese de proteínas). O rim também converte fenilalanina em tirosina via fenilalanina hidroxilase, que é expressa tanto no rim quanto no fígado. A tirosina desempenha um papel importante na produção de neurotransmissores e hormônios tireoidianos, e a conversão de fenilalanina em tirosina é reduzida em 50% em pacientes com doença renal terminal em comparação com a função renal normal. Esses não são os únicos exemplos da importância do metabolismo renal de aminoácidos, que foi revisado mais extensivamente por outros. Embora a glicose e os ácidos graxos possam ser fontes mais importantes de energia para rins saudáveis, o metabolismo renal de aminoácidos desempenha um papel integral na homeostase intra-organismo.

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