Parte Um Disfunção das Células Endoteliais e Aumento do Risco Cardiovascular em Pacientes com Doença Renal Crônica

Abstrato

O endotélio é considerado o guardião da parede do vaso, mantendo e regulando a integridade vascular. Em pacientes com doença renal crônica, as funções protetoras das células endoteliais são prejudicadas devido ao ambiente pró-inflamatório, pró-trombótico e urêmico causado pelo declínio da função renal, somando-se ao aumento de complicações cardiovasculares nessa população de pacientes vulneráveis. Nesta revisão, discutimos o funcionamento das células endoteliais em condições saudáveis ​​e a contribuição da disfunção das células endoteliais para a doença cardiovascular. Além disso, resumimos as alterações fenotípicas do endotélio em pacientes com doença renal crônica e a relação da disfunção das células endoteliais com o risco cardiovascular na doença renal crônica. Também revisamos os mecanismos subjacentes às alterações endoteliais na doença renal crônica e consideramos possíveis intervenções farmacológicas que podem melhorar a saúde endotelial.

Palavras-chave

aterosclerose, doenças cardiovasculares, doenças renais crônicas, células endoteliais, rigidez vascular.

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RISCO CARDIOVASCULAR AUMENTADO NA DOENÇA RENAL CRÔNICA

A doença renal crônica (DRC) é definida por danos nos rins ou redução da função de filtração renal (taxa de filtração glomerular<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

É digno de nota que pacientes com DRC moderada a avançada apresentam risco cardiovascular aumentado em comparação com a população em geral e pacientes com DRC leve, com taxa de filtração glomerular estimada mais baixa e albuminúria mais alta identificadas como fatores de risco para mortalidade cardiovascular e por todas as causas, independente de doenças cardiovasculares tradicionais. fatores de risco.5,6 No geral, 33,3% a 37,1% dos pacientes com DRC3(a/b) e 39,9% dos pacientes com DRC4 morrem de doenças cardiovasculares (DCV) em comparação com 21,7% a 26% da população em geral (Figura 1B). 3 Para pacientes com doença renal em estágio terminal com idades entre 25 e 34 anos, a mortalidade anual aumenta de 500 a 1.000 vezes em comparação com controles de idade semelhante com função renal saudável e é comparável a 85- anos de idade na população em geral, ressaltando a alta carga cardiovascular na DRC.6

Na população em geral, infarto do miocárdio e eventos cerebrovasculares são as causas cardiovasculares mais importantes de morte, subjacentes a ≈75% de todas as mortes relacionadas a DCV (Figura 1C).4 Além disso, em pacientes com DRC5 em diálise (CKD5D), esses tipos de DCV permanecem importantes porque representam 45 por cento (enfarte do miocárdio) e 13 por cento (eventos cerebrovasculares) das mortes por causas cardiovasculares, embora com uma responsabilidade conjunta de ≈58 por cento de todas as mortes associadas a DCV, têm uma importância relativa reduzida em comparação com o geral população. Em vez disso, os pacientes com DRC5D apresentam um aumento relativo de morte súbita cardíaca e insuficiência cardíaca, sendo responsáveis ​​por 28% e 9% de todas as mortes associadas a doenças cardiovasculares, em comparação com 2% e 7% observados na população em geral (Figura 1C).4 Isso revela um aumento elevado, especialmente no risco de morte súbita cardíaca na DRC avançada.4

1. Aterosclerose e Infarto do Miocárdio

A principal causa subjacente tanto de infarto do miocárdio quanto de acidente vascular cerebral é a aterosclerose, uma doença inflamatória das artérias de médio a grande porte desencadeada por lipídios, desencadeando o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas.7 Essas lesões crescem gradualmente com o tempo e podem, por fim, restringir o fluxo sanguíneo ou desencadear trombose por ruptura ou erosão da placa.7,8 Pacientes com DRC3-5 apresentam uma prevalência aumentada de lesões ateroscleróticas subclínicas em comparação com a população em geral, com um aumento maior em estágios mais avançados de DRC após ajuste para sexo, idade e diabetes. 9,10 Além disso, em comparação com pacientes sem progressão da DRC, os pacientes com progressão da DRC ao longo de 24 meses também apresentaram mais frequentemente uma progressão de lesões ateroscleróticas detectadas por ultrassom.10,11 Após o infarto agudo do miocárdio, os pacientes com DRC apresentam uma sobrevida reduzida ao longo do tempo em comparação com pacientes não-CKD, com um risco aumentado de morte, bem como eventos cardíacos não fatais com o aumento do estágio de CKD.12

2. Morte Súbita Cardíaca e Cardiomiopatia Urêmica

Na população em geral, a doença coronariana é responsável por 80% das mortes súbitas cardíacas.13 O aumento desproporcional da morte súbita cardíaca em pacientes com DRC avançada sugere diferenças em sua fisiopatologia e causas conforme o declínio da função renal. A hipertrofia ventricular esquerda está significativamente associada a um risco aumentado de morte súbita cardíaca na população em geral14 e pode ser causada por pré-carga cardíaca (sobrecarga de volume intravascular), pós-carga cardíaca (sobrecarga de pressão) ou fatores independentes de pós-carga/pré-carga.15 Pacientes com DRC apresentam-se mais frequentemente com hipertrofia ventricular esquerda, com uma prevalência de até 40 por cento e até 75 por cento em pacientes em CKD5D.16 Juntamente com a fibrose cardíaca, a hipertrofia ventricular esquerda é uma das características da cardiomiopatia urêmica e pode desencadear distúrbios elétricos cardíacos e letal arritmias.15

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3. Disfunção endotelial (célula) como contribuinte para o risco cardiovascular

Um dos principais contribuintes para o aumento do risco cardiovascular é a disfunção das células endoteliais, que abrange toda uma série de alterações mal-adaptativas no fenótipo funcional das células endoteliais associadas ao aumento do risco cardiovascular. Este termo foi sugerido em uma excelente revisão por Gimbrone et al17 para fornecer uma distinção do termo mais restrito "disfunção endotelial", que normalmente tem sido usado para se referir a anormalidades endoteliais que desencadeiam uma redução na biodisponibilidade de óxido nítrico e relaxamento vascular associado. Heterogeneidade endotelial significativa existe em toda a árvore vascular, por exemplo, ao comparar artérias versus veias, bem como a microvasculatura (incluindo as grandes artérias de conduto elástico e muscular) versus a microvasculatura (incluindo os capilares, arteríolas e vênulas) e ambas a disfunção das células endoteliais no nível macro e microvascular contribui para o aumento do risco cardiovascular. Nesta revisão, discutimos a contribuição da disfunção das células endoteliais para a DCV com foco especial em pacientes com DRC. Revemos os achados sobre os mecanismos moleculares subjacentes à disfunção das células endoteliais na DRC, bem como discutimos o impacto das intervenções farmacológicas.

DISFUNÇÃO DA CÉLULA ENDOTELIAL COMO CONTRIBUIDOR PARA O RISCO CARDIOVASCULAR

1. Disfunção das Células Endoteliais e Risco Aterosclerótico

A camada de células endoteliais da vasculatura fornece uma barreira semipermeável permitindo uma troca regulada de fluidos, moléculas e células e desempenha um papel importante na manutenção da saúde vascular (Figura 2). A disfunção das células endoteliais macrovasculares é um evento precoce no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. Por um lado, é influenciado por fatores hemodinâmicos: nas áreas das artérias resistentes à aterosclerose, um fluxo sanguíneo laminar contribui para um fenótipo protetor das células endoteliais. No entanto, as regiões propensas à aterosclerose da vasculatura arterial são expostas a um fluxo sanguíneo oscilatório perturbado e estresse de cisalhamento associado a um baixo tempo médio, que induzem estresse oxidativo, alterações fenotípicas endoteliais e alterações nas junções celulares, bem como renovação celular endotelial (como discutido com mais detalhes na revisão de Gimbrone et al17). Além disso, desencadeadores inflamatórios, como citocinas pró-inflamatórias, oxLDL (proteína de baixa densidade oxidada), bem como diferentes fatores de risco cardiovascular, como distúrbios metabólicos e tabagismo, contribuem para a disfunção das células endoteliais. Além disso, estiramento excessivo nos vasos sanguíneos pode desencadear permeabilidade endotelial, respostas inflamatórias e estresse oxidativo.18 Combinados, isso desencadeia sinalização pró-inflamatória em células endoteliais com uma regulação positiva de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL [interleucina]-1, IL{ {8}}), quimiocinas (por exemplo, CC motif chemokine ligand 2) e moléculas de adesão endotelial-leucocitária (VCAM-1 [molécula de adesão celular vascular 1], ICAM-1 [molécula de adesão intercelular 1] , P-selectina), reduz a produção endotelial de óxido nítrico ateroprotetor e aumenta a permeabilidade endotelial. Como resultado, os leucócitos inflamatórios são recrutados, aderem ao endotélio inflamado e se infiltram na parede vascular, onde, juntamente com os lipídios acumulados, contribuem para o desenvolvimento e progressão das lesões ateroscleróticas.7 O fenótipo ateroprotetor do endotélio é regulado por fatores mestres de transcrição como KLF (fator semelhante a Kruppel)-2, KLF-4 e NRF (fator nuclear eritroide 2-fator relacionado)-2, enquanto NF-κB (fator nuclear-κB ) é um fator de transcrição chave que conduz à inflamação endotelial.17 Além disso, as células endoteliais demonstram uma desdiferenciação e aumento da heterogeneidade durante a progressão da aterosclerose, com também sinais de transição endotelial para mesenquimal. A transição endotelial para mesenquimal é caracterizada pela aquisição de funções de células mesenquimais como produção de ECM (matriz extracelular) e é impulsionada principalmente pelos fatores de transcrição Snail, Slug e Twist1. Sua extensão tem sido associada à gravidade das placas de aterosclerose em artérias humanas,19,20 e estudos em animais investigando os principais reguladores da transição endotelial para mesenquimal sugeriram um papel importante na progressão da placa20 e na calcificação,21 conforme discutido em detalhes em uma excelente revisão por Souilhol et al.22

É importante observar que a disfunção das células endoteliais não contribui apenas para o início, progressão e desestabilização da placa com subseqüente ruptura da placa, mas também para a erosão da placa aterosclerótica, que se espera ser responsável por um terço das síndromes coronarianas agudas. Aqui, a ativação endotelial crônica de baixo grau por, por exemplo, ligantes TLR (receptor toll-like)-2 combinados com apoptose de células endoteliais e catabolismo de componentes da membrana basal podem desencadear o descolamento de células endoteliais com subsequente formação de trombo na área desnudada.8

2. Disfunção das Células Endoteliais e Risco Trombótico

Uma camada endotelial saudável e funcional nos níveis macro e microvascular é crucial na regulação da hemostasia e interfere tanto no nível da hemostasia primária quanto na secundária para prevenir a ativação e coagulação plaquetária indesejada (Figura 2). Ao nível da hemostasia primária, o endotélio provoca forte inibição plaquetária pela secreção contínua de óxido nítrico (NO) e prostaciclina causando um aumento nos níveis intraplaquetários de cGMP (monofosfato de guanosina cíclico) e cAMP (monofosfato de adenosina cíclico), respectivamente.23 Para prevenir ativação plaquetária por ATP extracelular e ADP, a camada endotelial expressa CD39 e CD73, exonucleases que convertem ATP e ADP em adenosina, um inibidor de plaquetas que, ao aumentar os níveis de cAMP plaquetário, eleva o limiar de ativação plaquetária.24 Além disso, o glicocálix endotelial repele as plaquetas por sua carga negativa e, como tal, auxilia na prevenção da adesão plaquetária.25,26 Ao nível da hemostasia secundária, dentro do glicocálix, os proteoglicanos sulfato de heparano ligam-se e promovem a atividade de ATIII (antitrombina III), um potente inibidor de múltiplos fatores de coagulação incluindo trombina, FIXa, FXa, FXIa e FXIIa.26,27 Além disso, as células endoteliais expressam TFPI (inibidor da via do fator tecidual), uma serina protease que, como o próprio nome sugere, interfere na coagulação induzida pelo TF (fator tecidual) e, assim, limita a atividade da via extrínseca.27 Ao lado do TFPI, as células endoteliais expressam constitutivamente a trombomodulina, uma proteína ligada à membrana que captura a trombina da circulação e, após a ligação, aumenta a afinidade da trombina pela proteína anticoagulante C. Juntamente com a proteína S, ativado a proteína C desativa FVa e FVIIIa.27

Após distúrbios no metabolismo lipídico, inflamação, estresse oxidativo e estresse de cisalhamento fisiopatológico, a disfunção das células endoteliais se desenvolve, caracterizada por uma diminuição das propriedades antitrombóticas e anti-inflamatórias e degradação do glicocálix. Concomitantemente, o endotélio disfuncional assume características pró-inflamatórias e pró-trombóticas (Figuras 3 e 4).27 Como resultado, a produção de NO e prostaciclina diminui, enquanto a secreção de moléculas pró-trombóticas e pró-inflamatórias como vWF (fator de von Willebrand) e quimiocina CC motif ligando 2 aumenta.27 Além disso, a expressão de trombomodulina é fortemente regulada para baixo na disfunção da célula endotelial, resultando em uma regulação para baixo da ativação da proteína C, enquanto a expressão de TF é regulada para favorecer a ativação da coagulação.27 Já durante os estágios iniciais da aterogênese, os neutrófilos armadilhas extracelulares estão implicadas na disfunção das células endoteliais e alimentam a resposta tromboinflamatória.28

Em suma, essas respostas pró-trombóticas e pró-inflamatórias do endotélio disfuncional ficam fora de controle, criando um círculo vicioso no qual a disfunção das células endoteliais progride e a integridade vascular é perdida, resultando em um risco trombótico fortemente aumentado.

3. Disfunção endotelial, vasorrelaxamento reduzido, aumento da rigidez vascular e risco cardiovascular

O envelhecimento, bem como a remodelação fisiopatológica da parede vascular por fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, diabetes, doença renal) induz o enrijecimento arterial, o que reduz a complacência arterial e aumenta o cisalhamento pulsátil e a pressão na vasculatura. Em um nível estrutural, a rigidez arterial é caracterizada pela deposição de colágeno e degradação de elastina na MEC.29 Além disso, o tônus ​​das células musculares lisas vasculares (VSMC) e a disfunção endotelial afetam a reatividade vascular, com uma capacidade de relaxamento prejudicada de VSMCs, bem como um endotélio reduzido vasorelaxamento dependente de vasocontribuindo para a rigidez arterial. As células endoteliais desempenham um papel importante no vasorrelaxamento através da produção de NO pela eNOS (endothelial NO sintase; Figura 2), com produção reduzida e/ou biodisponibilidade de NO ou outras substâncias vasodilatadoras reduzindo a capacidade de relaxamento vascular (Figura 5).

O padrão-ouro para quantificar a rigidez arterial é a análise da taxa de fluxo sanguíneo, medida como velocidade da onda de pulso (VOP, analisada como VOP carótida-femoral ou VOP braquial-tornozelo). Alternativamente, a forma da forma de onda da pressão arterial (análise da onda de pulso) fornece informações sobre a rigidez arterial por meio da quantificação do índice de aumento. A função endotelial em termos de respostas vasodilatadoras pode ser medida de forma invasiva ou não invasiva nas artérias coronárias epicárdicas, nas artérias de conduto periférico (analisando a dilatação mediada por fluxo [FMD] da artéria braquial como padrão-ouro) ou na microvasculatura coronária ou periférica. Figura 6). Relatou-se que a disfunção endotelial periférica e coronariana se correlacionam entre si,30,32 embora outros tenham relatado correlações bastante modestas entre disfunção endotelial periférica e coronariana e sugeriram um reflexo potencial de diferentes patologias ou leitos vasculares.33 Além disso, enquanto a VOP e o aumento índice mostraram uma boa correlação, nem sempre foi o caso do índice de aumento e do "índice de hiperemia reativa" como leitura funcional endotelial não invasiva na periferia, possivelmente devido ao impacto de outros fatores além da função endotelial na rigidez vascular.34

A rigidez vascular é um marcador prognóstico precoce de doença coronariana.35 A rigidez vascular aumenta a carga sobre o coração; ela exige uma maior demanda de energia para a ejeção cardíaca e desencadeia a hipertrofia cardíaca.29 Com o aumento da rigidez arterial sendo associado a uma redução da função de Windkessel (ou seja, uma redução na capacidade elástica de amortecimento necessária para amortecer as flutuações da pressão arterial), a rigidez arterial também impõe um aumento pulsatilidade na microcirculação e aumento do estiramento cíclico nas células endoteliais. Recentemente, foi demonstrado que este último desencadeia a secreção da proteína GAS6 (growth-stop-specific 6) por células endoteliais com subsequente sinalização pró-inflamatória GAS6/Axl em monócitos e sua transformação em macrófagos e células dendríticas. Conforme mostrado em um modelo de camundongo de remodelação aórtica crônica induzida por angiotensina II, isso contribuiu para a inflamação vascular e renal,36,37 ligando a rigidez arterial a mais danos aos órgãos-alvo.

Como a disfunção endotelial é um evento precoce na DCV que precede as complicações macrovasculares, também as análises funcionais endoteliais em termos de regulação do tônus ​​vascular têm sido intensamente estudadas para uma capacidade preditiva de risco cardiovascular além dos fatores de risco cardiovascular tradicionais. Em vários estudos, a disfunção endotelial macro e microvascular pode predizer independentemente eventos cardiovasculares em pacientes com risco de doença arterial coronariana.31 Por exemplo, em relação à reatividade endotelial das artérias do conduto (microvasculatura), função endotelial média a baixa registrada pela DMF da artéria braquial foi associado a um risco aumentado de eventos cardíacos em pacientes com doença arterial periférica submetidos a cirurgia vascular.38 Também em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a disfunção endotelial analisada por FMD braquial e radial foi associada a futuros eventos cardíacos ou mortalidade.39–41 Outros mostraram função endotelial saudável registrada por FMD braquial em indivíduos aparentemente saudáveis ​​para resultar em uma sobrevida significativamente maior em um acompanhamento de 5-ano, mesmo após o ajuste para fatores de risco tradicionais.42,43 Assim, a disfunção das células endoteliais pode adicionar informações importantes no risco cardiovascular além dos fatores de risco tradicionais.30 É importante observar que esse valor da análise de disfunção endotelial para previsão de risco cardiovascular parece ser influenciado pela coorte de pacientes analisada, uma vez que outros não puderam confirmar um valor de previsão de risco cardiovascular para análise de disfunção endotelial baseada em FMD em uma coorte de idosos, possivelmente devido à redução da complacência arterial (ou seja, a capacidade vascular de se expandir com o aumento da pressão) em indivíduos idosos.44 No entanto, este estudo relatou uma associação de disfunção endotelial microvascular periférica com risco cardiovascular aumentado, conforme discutido no próximo parágrafo com mais detalhes.

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4. Disfunção Microvascular e Risco Cardiovascular

Enquanto as artérias maiores são predominantemente afetadas por alterações ateroscleróticas, a disfunção da microvasculatura – a rede de arteríolas, capilares e vênulas que permitem a perfusão tecidual – é diferente. A disfunção microvascular (MVD) pode desenvolver-se ao nível da microcirculação coronária, bem como na periferia na ausência ou presença de doença arterial obstrutiva dos grandes vasos. O desenvolvimento da DMV é multifatorial e pode ser resultado de alterações funcionais, estruturais ou uma combinação delas, dependendo da doença de base. Em termos de alterações funcionais, as respostas vasodilatadoras prejudicadas - pelo menos parcialmente dependentes do endotélio - estão por trás da MVD. Além disso, aumentos nos níveis de substâncias vasoconstritoras em combinação com maior capacidade de resposta a esses estímulos têm sido implicados na DVM, contribuindo para a ocorrência de espasmos vasculares. As alterações estruturais associadas à MVD abrangem o estreitamento luminal da microvasculatura devido ao remodelamento vascular adverso e à fibrose perivascular; compressão microvascular; rarefação microvascular resultando em perda de árvores microvasculares coerentes (capilares, pequenas arteríolas e vênulas); e microembolização de material aterosclerótico e trombótico.45-48

Quanto à disfunção endotelial macrovascular, também a disfunção endotelial microvascular foi associada ao risco cardiovascular.49 Este foi, por exemplo, o caso de um estudo prospectivo de base populacional, no qual a disfunção endotelial microvascular periférica - mas não a análise da função endotelial mediada pela FMD de artérias de conduto —correlacionou-se com eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte) em pacientes idosos durante 5 anos de acompanhamento, mesmo além dos principais fatores de risco cardiovascular do escore de risco de Framingham.44 Na mesma linha, disfunção endotelial microvascular periférica previu isquemia cardíaca doença arterial coronariana e até mesmo teve um desempenho melhor na previsão de risco cardiovascular futuro em doença arterial coronariana não obstrutiva em comparação com outros escores de risco.50 Além disso, a disfunção endotelial arteriolar da retina predisse independentemente MACE em pacientes com ou com alto risco de doença arterial coronariana.51

Ainda sobre a insuficiência cardíaca, tanto os pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida quanto os pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada apresentam disfunção microvascular. Na insuficiência com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida, a análise da função endotelial microvascular periférica foi associada a uma taxa aumentada de eventos relacionados à IC.52 Pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada apresentam disfunção tanto de grandes vasos quanto microvascular.53 Além disso, eles exibem uma redução na densidade microvascular cardíaca54, bem como um aumento nos marcadores de disfunção das células endoteliais em biópsias miocárdicas, incluindo a regulação positiva de moléculas de adesão endotelial (E-selectina, ICAM-1), reguladores pró-oxidativos (NOX{{ 7}}) e desacoplamento da eNOS.55 Foi proposto que a disfunção microvascular coronariana contribui para o enrijecimento da parede cardíaca e disfunção diastólica em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. No entanto, se isso envolve uma relação causal real ou uma associação não causal entre disfunção microvascular coronariana e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada permanece em debate.56,57 Vale ressaltar que a disfunção microvascular coronariana também pode ter um papel fisiopatológico e prognóstico em outros tipos de DCV, para o qual nos referimos a uma excelente revisão recente de Del Buono et al.46

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5. Disfunção das Células Endoteliais e Envelhecimento Vascular

A disfunção das células endoteliais com redução da capacidade de vasodilatação endotelial, aumento da inflamação e permeabilidade e aumento das propriedades pró-trombóticas, todas descritas acima, é uma marca importante do envelhecimento vascular. A disfunção das células endoteliais não é observada apenas na macrocirculação, mas também contribui para a disfunção microvascular com o envelhecimento. Além disso, o envelhecimento vascular é caracterizado por alterações funcionais e estruturais da parede vascular e adventícia por processos de, por exemplo, inflamação, calcificação vascular e remodelação da ECM, que contribuem ainda mais para o aumento da rigidez vascular e risco cardiovascular.58

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Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels