Parte I.:Peptidase dipeptidyl de longo prazo 4 Inibição piora hipertensão e anormalidades renais e cardíacas em ratos de insuficiência cardíaca obesivamente hipertensiva

Contato: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K.Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

FUNDO:Os efeitos a longo prazo dos inibidores dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) sobre a pressão arterial e a saúde cardiovascular e renal permanecem controversos, hereín, investigamos os efeitos prolongados (>182 dias) da inibição de DPP4 em um modelo de hipertensão espontânea, insuficiência cardíaca, diabetes melitus, obesidade e hiperlipidemia.

MÉTODOS E RESULTADOS:Os ratos de insuficiência cardíaca hipertensivas adultas (SHHF) foram implantados com transmissores de rádio para medição das pressões sanguíneas arterials. Duas semanas depois, o SHHF foi randomizado para receber um inibidor de DPP4 (sitagliptina, 80 mg/kg por dia em água potável) ou um placebo. Ao final das medições de radiotelememetria, foram avaliadas as medidas de função renal e cardíaca e histologia, bem como outros parâmetros bioquímicos relevantes. Nos primeiros 25 dias, as pressões sanguíneas médias arterials foram semelhantes em tratados com sitagliptina versus controle SHHF; depois, as pressões sanguíneas médias aumentaram mais no SHHF tratado com sitagliptina (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

CONCLUSÕES:Esses achados indicam que, em alguns contextos genéticos, o tratamento inibidor dpp4 de longo prazo é prejudicial e identifica um modelo animal para estudar mecanismos e testar formas de prevenir condições patológicas induzidas pelo inibidor DPP4.

Palavras-chave:peptidase dipeptidyl 4 inibidores, danos cardíacos, hipertensão, danos nos rins, ratos de insuficiência cardíaca espontaneamente hipertensos

Efeito protetor renal de Cistanche

Os inibidores dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (DPP4ls; por exemplo, sitagliptina, saxagliptina e alogliptina) são uma classe amplamente utilizada de drogas antidiabéticas que aumentam os níveis de incretina inibindo seu metabolismo por DPP4. Como a ativação dos receptores de incretina aumenta a liberação de insulina e suprime a secreção glucagon, a terapia DPP4I melhora a homeostase de glicose.1.2

Há evidências consideráveis, no entanto, de que os DPP4s produzem desfechos cardiovasculares e renais subótimos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Por exemplo, o estudo SAVOR-TIMI 53 (Avaliação da Saxagliptina dos Desfechos Vasculares Registrados em Pacientes com Diabetes Mellitus [SAVOR]-Trombolyse no Infarto do Miocárdio [TIM]53) relatou que a saxagliptina aumentou significativamente a hospitalização por insuficiência cardíaca, induziu anormalidades renais e tende a aumentar a mortalidade por todas as causas. Embora uma análise do estudo EXAMINE (Exame de Desfechos Cardiovasculares Com Alogliptina vs Padrão de Cuidado em Pacientes com Diabetes Melltus Tipo 2 e Síndrome Coronariana Aguda) concluiu que alogliptina não aumenta a internação geral por insuficiência cardíaca,4 essa análise revelou uma taxa significativamente aumentada de internação por insuficiência cardíaca em um subgrupo de pacientes sem histórico de insuficiência cardíaca que foram tratados com alogliptina.4 De fato, um comitê consultivo da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA concluiu que a alogliptina aumenta a hospitalização por insuficiência cardíaca. Em consonância com essa conclusão, vários estudos observacionais concluíram que os DPP4Is aumentam a internação por insuficiência cardíaca.5.6A meta-análise abrangente envolvendo 54 estudos que inscreveram 74.737 pacientes observaram um risco quase significativo de 10,6% de internação por insuficiência cardíaca em pacientes que tomam DPP4ls.7 Além disso, Chen et al concluíram que a sitagliptina não tinha benefícios cardiovasculares, mas aumentou o risco de infarto recorrente do miocárdio e revascularização coronariana, e o estudo PRÓLOGO (Programa de Avaliação Vascular sob Controle de Glicose pelo Inibidor DPP-4) não encontraram evidências de que a sitagliptina diminua a progressão da espessura carótida intima-medial.9 Na melhor das hipóteses, estudos de desfecho cardio-vascular sugerem que os DPP4ls não melhoram a mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou derrame não fatal.2 Isso contrasta com os agonistas receptores glucagon-1 (GLP-1RAs), que claramente proporcionam benefícios cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ativando diretamente receptores de incretina.2

Cistanche acteoside para a saúde renal

Uma melhor compreensão do porquê os DPP4ls têm baixo desempenho, em relação aos GLP-1RAs, no que diz respeito à melhoria dos desfechos cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 pode revelar pistas importantes sobre as causas e tratamentos para doenças cardiovasculares e renais e pode sugerir maneiras de melhorar os resultados com a terapia DPP4I. O que é necessário para alcançar esses objetivos é um modelo animal confiável no qual os DPP4ls aumentam o controle glicêmico e pioram os desfechos cardíacos e renais. Utilizando tal modelo animal, pode ser possível esclarecer o seguinte:(1) quais sistemas bioquímicos ativados por DPP4ls neutralizam os efeitos cardiovasculares e renais benéficos dos DPP4ls em pacientes; (2) quais pacientes se beneficiariam mais com a terapia DPP4I; e (3) quais co-terapias poderiam ser combinadas com DPP4ls para melhorar os resultados dos pacientes.

Infelizmente, em contraste com os pacientes diabéticos, os modelos animais de diabetes mellitus são esmagadores e consistentemente mostram resultados renais e cardiovasculares significativamente melhorados com a terapia DPP4I.10-22 No entanto, nosso trabalho recente demonstra efeitos dependentes do contexto do tratamento de longo prazo com sitagliptina na pressão arterial em modelos animais. Nesse sentido, observamos que a sitagliptina aumenta a pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), tem pouco efeito sobre a pressão arterial em ratos normotensos de Wistar-Kyoto (WKY), e é anti-hipertensiva em ratos com uma versão poligeneticamente impulsionada da síndrome metabólica (Zucker diabetic Sprague-Dawley rats).23 Porque esses estudos usaram a mesma droga, mesma dose, e mesmo desenho experimental, ainda assim produziu efeitos qualitativamente diferentes sobre a pressão arterial, concluímos que os efeitos dos DPP4ls são dependentes do contexto.24

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O fato de que a sitagliptina piora a hipertensão arterial no SHR, mas não afeta negativamente a pressão arterial em ratos de WKY ou Zucker diabéticos Sprague-Dawley, motivou o presente estudo a investigar os efeitos "estendidos" a longo prazo da sitagliptina em ratos obesos espontaneamente hipertensos de insuficiência cardíaca (SHHF). Como o SHHF obeso tem um fundo genético SHR, eles devem ser sensíveis aos efeitos adversos dos DPP4ls. Além disso, como o SHHF tem um fenótipo que inclui a síndrome metabólica (obesidade, diabetes mellitus, dislipidemia e hipertensão) e características patológicas cardíacas e renais e disfunção,25 devem ser mais sensíveis aos efeitos cardiovasculares e renais negativos dos DPP4ls e devem modelar melhor a demografia dos pacientes frequentemente prescritos DPP4ls. Por isso, supumos que este modelo animal pode ser ideal para revelar os efeitos negativos dos DPP4ls. O presente estudo mostra inequivocamente que, no contexto genético adequado, a administração estendida de DPP4ls aumenta a pressão arterial e piora a estrutura e função cardíaca e renal. Esses achados têm implicações para o uso atual de DPP4Is e sugerem que o SHHF obeso pode ser um modelo pré-clínico útil para obter uma melhor compreensão das características farmacológicas dos DPP4ls. Essa melhor compreensão pode, por sua vez, melhorar os paradigmas de tratamento com DPP4ls e identificar novos alvos para medicamentos destinados à prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares e renais.

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