(Parte I) Potencial Farmacológico Prospectivo do Resveratrol no Retardo do Envelhecimento do Rim
Mar 23, 2022
Abstrato:O envelhecimento é uma parte inevitável da vida. Quanto mais envelhecemos, mais suscetíveis nos tornamos a várias complicações e danos aos órgãos vitais, incluindo orins. Os medicamentos existentes paradoenças renaissão em sua maioria de origem sintética; assim, compostos naturais com efeitos colaterais mínimos têm atraído crescente interesse da comunidade científica e das empresas farmacêuticas. Uma pesquisa na literatura foi realizada para coletar informações de pesquisas publicadas sobre os efeitos do resveratrol emenvelhecimento renal. Recentemente, o resveratrol surgiu como um potencial agente antienvelhecimento. Este polifenol versátil exerce seus efeitos antienvelhecimento intervindo em várias patologias e sistemas de multisinalização, incluindo sirtuína tipo 1, proteína quinase ativada por AMP e fator nuclear-κB. Os pesquisadores estão tentando descobrir os mecanismos detalhados e possíveis intervenções mediadas pelo resveratrol em vias divergentes no nível molecular. Esta revisão destaca (i) os fatores causadores implicados naenvelhecimento renale os aspectos terapêuticos do resveratrol, e (ii) a eficácia do resveratrol em retardar o processo de envelhecimento dorimenquanto minimiza todos os efeitos colaterais possíveis.
Palavras-chave:antioxidante; anti-envelhecimento; IRA; DRC; envelhecimento renal; Resveratrol; rim
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IntroduçãoA população idosa está se expandindo exponencialmente em todo o mundo [1]. Recentemente, o envelhecimento saudável tem sido considerado uma questão crítica devido ao aumento da população idosa. O risco dedoenca renalentre os idosos vem aumentando.Rimo envelhecimento está associado a comorbidades relacionadas à idade. Embora o mecanismo molecular detalhado subjacente ao envelhecimento renal ainda não seja conhecido,lesão renal(IRA) e crônicadoenca renal(DRC) compartilham muitas semelhanças fenotípicas com o envelhecimento, incluindo senescência celular, inflamação, fibrose, rarefação vascular, perda de glomérulos e disfunção tubular [2,3]. A interrupção do ciclo celular leva ao acúmulo de tecidos senescentes em vários órgãos, incluindo orim,com o avançar da idade [4]. A transformação estável da estrutura renal e de suas funções em idosos apresenta uma redução significativa no número de glomérulos (responsáveis pela nefroesclerose), volume cortical, taxa de filtração glomerular (TFG) e múltiplos cistos renais [3,5,6]. O envelhecimento prematuro e uma alta taxa de mortalidade são exacerbados pela inflamação que leva à disfunção de múltiplos órgãos ou doenças [7]. Assim, os mecanismos associados às doenças renais podem ajudar na compreensão das vias moleculares envolvidas naenvelhecimento renal. Ao mesmo tempo, um regime terapêutico promissor é urgentemente necessário para normalizar os problemas associados à idade, incluindo o envelhecimento renal [3]. O resveratrol (3,40 ,5-triidroxi-trans-estilbeno), um composto fenólico versátil encontrado em várias frutas, especialmente uvas vermelhas e vegetais, possui efeitos antienvelhecimento e, portanto, pode promover o tempo de vida através da modulação de importantes características do envelhecimento, por exemplo, inflamação, estresse oxidativo e fibrose, angiotensina II (Ang II), senescência celular, atrito dos telômeros, disfunção mitocondrial, angiogênese e agregação plaquetária [8-11]. O resveratrol tende a restringir o envelhecimento das células e inibe o desenvolvimento do fenótipo secretor associado à senescência [12]. A restrição calórica (CR) e o resveratrol possuem propriedades antienvelhecimento semelhantes, prolongando a vida útil [13]. Além disso, em um modelo de senescência celular de células IMR{14}}, 10 µM de resveratrol diminuiu mais efetivamente a senescência celular e a apoptose do que o CR [13]. Esses achados indicam que o resveratrol pode ser uma potencial terapia antienvelhecimento alternativa. Além disso, mais de 244 ensaios clínicos, juntamente com 27 experimentos em andamento, investigaram a segurança e eficácia do resveratrol juntamente com suas funções pleiotrópicas. É relatado como seguro em doses de até 5 g/dia e mostra potencial terapêutico contra vários tipos de câncer, diabetes, obesidade, hipertensão, doenças cardiovasculares, doenças renais, doenças inflamatórias, doença de Alzheimer e assim por diante [14-16]. Nihei e colegas relataram que o tratamento oral com resveratrol melhora os parâmetros clínicos da síndrome nefrótica, incluindo proteinúria e hipoalbuminemia, e dislipidemia normalizada em ratos [17]. O resveratrol é mostrado para atenuar a LRA regulando os mecanismos antioxidantes e anti-inflamatórios em ratos [18,19]. Recentemente, os benefícios para a saúde do resveratrol para o tratamento de várias doenças renais foram revisados [20-22]. Considerando seu potencial farmacológico em todos os sistemas do corpo e diversas condições, aqui discutimos principalmente as perspectivas do resveratrol no manejo terapêutico do envelhecimento renal e suas anormalidades associadas.
2. MétodosUma busca na literatura foi realizada para coletar informações de pesquisas publicadas sobre os efeitos do resveratrol emrimenvelhecimento a partir de bases de dados on-line disponíveis, como PubMed, Google Scholar e Scopus, utilizando as palavras-chave resveratrol nas doenças renais e resveratrol no processo de envelhecimento norimtais como encurtamento dos telômeros, dano ao DNA, dano mitocondrial da senescência celular, estresse do retículo endoplasmático (estresse do RE), disfunção da autofagia, estresse oxidativo, inflamação, fibrose, extensão do tempo de vida, restrição calórica e modulação epigenética. Todas as figuras foram geradas usando BioRender.com (acessado em 31 de julho de 2021).
3. Efeitos farmacológicos do resveratrol em doenças renaisPacientes com história de LRA podem desenvolver DRC progressiva [23]. A DRC é caracterizada por dano mitocondrial, estresse do RE, disfunção da autofagia, estresse oxidativo, inflamação e fibrose. Os efeitos protetores do resveratrol em várias doenças renais, como LRA e DRC, in vitro e in vivo, foram relatados [20] e agora estão resumidos abaixo.
3.1. Lesão Renal AgudaA LRA é uma doença renal comum geralmente associada a um aumento da taxa de mortalidade [24,25]. A redução da função glomerular e do débito urinário são os principais sinais de LRA [26]. A gravidade desta doença pode ser estimada através de um estudo que demonstra que uma porcentagem alarmantemente alta de pessoas (16,9% a 31,{6}}% nos países ocidentais) sofre desta condição [27].
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Muitos estudos mostraram que compostos, como o resveratrol, podem nos fornecer uma ampla gama de opções terapêuticas para atuar contra vários fatores que estão ligados a diferentes doenças [28,29]. a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) [30]. Nanopartículas carregadas de resveratrol podem prevenir lesão renal induzida por isquemia/reperfusão (I/R) em um modelo de rato [31]. Outro estudo em coelhos mostrou que o resveratrol reduziurimhipóxia, disfunção mitocondrial e apoptose de células tubulares renais [32]. O resveratrol também foi considerado um agente eficaz para regular negativamente o fator de necrose tumoral- (TNF-&x), interleucina (IL)-1 elesão renalexpressão de molécula (KIM)-1 em AKI [33]. O resveratrol pode diminuir a taxa de mortalidade de ratos sépticos e aliviar a IRA, aliviando o estresse do RE, inibindo a ativação da via NF-κB e mitigando a resposta inflamatória [34]. Todos esses estudos indicam que o resveratrol pode ser um potencial agente no combate à LRA. Um estudo in vitro mostrou que o resveratrol mostrou aumentar a viabilidade celular enquanto reduz a fosforilação do fator nuclear-κB (NF-κB) e a produção de fatores inflamatórios em resposta ao lipopolissacarídeo (LPS), e reduz o dano ao rim humano induzido por tunicamicina 2 (HK-2) através da inibição da ativação da enzima 1 que requer inositol (IRE1) [35]. Enquanto o resveratrol reduziu as EROs mitocondriais induzidas por cádmio e a apoptose, ele aumentou a biogênese mitocondrial, bem como a viabilidade celular em células epiteliais renais TCMK-1 [36]. Além disso, o resveratrol diminuiu a produção de ROS intracelular induzida pela ocratoxina A (uma nefrotoxina) e o dano celular nas células HEK293 [37]. No entanto, uma investigação detalhada é necessária para elucidar um mecanismo preciso de ação do resveratrol na LRA.
3.2. CIrômica Doença RenalA DRC é conhecida por alterar a função regular e a estrutura do rim, geralmente de forma irreversível [38]. Várias condições, como diabetes, hipertensão, proteinúria, redução da depuração de citocinas e infecções crônicas, são os fatores de risco mais comuns para DRC[39-4l]. Demonstrou-se que o resveratrol aumenta a expressão do dedo anelar 1 do músculo (MuRF1) e inibe a fosforilação de NF-xB em um modelo in vivo de DRC[42]. Existe uma ligação entre a disfunção mitocondrial e a patogênese da DRC. O resveratrol demonstrou desempenhar um papel significativo na recuperação da DRC, melhorando a função mitocondrial através de um mecanismo que envolveu a preservação da perda de potencial da membrana mitocondrial, aumentando o nível de ATP, reduzindo a geração de ROS e facilitando a fosforilação oxidativa em ratos nefrectomizados I3]. As nanopartículas de resveratrol podem ser um melhor candidato para prevenir a DRC através da atenuação do domínio da pirina da família NLR contendo o inflamassoma 3 (NLRP3) [44].
Indivíduos que sofrem de DRC podem apresentar uma redução da função de defesa antioxidante devido à redução do consumo de vitaminas e minerais antioxidantes, como vitamina C e selênio. O consumo de vinho branco e azeite juntos reduziu os biomarcadores plasmáticos de DRC, sugerindo um possível efeito anti-inflamatório em pacientes com DRC [47]. Um estudo relatou que o resveratrol reduziu efetivamente o grau de dano tubular renal em ratos fibróticos induzidos por obstrução ureteral unilateral [48]. O pterostilbeno, um análogo do resveratrol, previne a fibrose renal e a transição epitelial para mesenquimal (EMT) em camundongos [A9]. Todas essas evidências sugerem que o resveratrol pode atuar como um agente potencial contra a DRC.
Em células HK-2, o resveratrol reduziu o estresse oxidativo induzido por glicose (como níveis de MDA e ROS) aumentando a superóxido dismutase (SOD) e a catalase [50]. Além disso, o resveratrol reduziu a EMT induzida pelo fator de crescimento transformador (TGF-) em células HK-2 de maneira dose-dependente [51]. O resveratrol diminuiu a lesão celular induzida pela cisplatina e a apoptose em células tubulares proximais de camundongos [52. O resveratrol inibiu citocinas inflamatórias induzidas por oxalato, colonização e nível de proteína hialuronana, enquanto aumentou várias atividades de enzimas antioxidantes em células epiteliais renais humanas [53].
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O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) é um potente estímulo para a proliferação de células mesangiais e está envolvido na patogênese da glomerulonefrite [54]. O tratamento de células mesangiais com resveratrol inibiu a proliferação celular induzida por PDGF pela regulação de PI3K, Akt, ERK1/2 e c-Src [54]. Em podócitos, o resveratrol reduziu o estresse mitocondrial induzido por glicose alta, produção de ROS mitocondrial, disfunções mitocondriais e apoptose [55]. ].No entanto, a exposição a longo prazo （72 h） a altas doses（40-80 μM） de resveratrol aumentou os níveis de EROs mitocondriais, fibróticos e apoptóticos, enquanto reduziu as proteínas antiapoptóticas e a função mitocondrial em HK{{4} } células [51]. Uma vez que níveis mais altos de ROS causam uma explosão de ROS levando a danos mitocondriais [57], níveis mais altos de ROS induzidos por resveratrol nas mitocôndrias podem aumentar o dano mitocondrial nas células. Além disso, o resveratrol em altas doses (50–75 µM) aumentou os efeitos inflamatórios mediados por NF-κB em células mesangiais tratadas com IL-1 ou TNF- - e células tubulares proximais LLCPK1 do rim [58]. No entanto, considerando as doses críticas de resveratrol para induzir efeitos protetores ou citotóxicos, pesquisas substanciais são necessárias para descartar os efeitos controversos causados pelo tratamento com resveratrol e recomendar o uso clínico.
4. Efeitos farmacológicos do resveratrol nos biomarcadores do envelhecimento no rimO resveratrol possui uma vasta gama de benefícios em vários órgãos, incluindo cérebro, fígado, coração, pulmão e pâncreas, conferindo marcos antienvelhecimento [14-16](mostrado na Tabela ]). Ele também possui vários pontos de referência antienvelhecimento no rim [20-22](mostrado na Tabela 2). As propriedades antienvelhecimento do resveratrol foram revisadas [59]. Um crescente corpo de evidências sugere que o resveratrol exerce seus efeitos protetores contra o envelhecimento renal, regulando o sistema renina-angiotensina (RAS) e aliviando a inflamação, estresse oxidativo e senescência ællular J10,1ll. Os benefícios para a saúde do resveratrol em células epiteliais renais, corpúsculos renais, fibroblastos renais e células cancerígenas renais, mesmo em nível molecular, tanto in vivo quanto in vitro, foram relatados [20]. O potencial farmacológico do resveratrol contra alguns fatores plausíveis (como encurtamento dos telômeros, senescência celular por danos no DNA, disfunção mitocondrial, estresse do RE e disfunção da autofagia estresse oxidativo, inflamação e fibrose, como mostrado na Figura 1) responsáveis pelo envelhecimento renal são delineados nesta secção.
4.1. Encurtamento dos telômerosThe 6-bp recurred sequence, TTAGGG, which is known as the telomere, constructs the end of each mammal's chromosome. Mitotic cell division is a fundamental process, and during each cycle of division, almost 50-200 bp telomeric sequences tend to be eroded due to the"end replication problem", causing telomere shortening [89, The mechanism of limiting transcription by DNA polymerase is associated with replicative senescence, apoptosis, cancer, and CKD [90,91]. Thus, the telomeric length is considered to be a probable biomarker of kidney aging [92]. The most consolidated telomerase function having unlimited replicative dynamics is demonstrated in human cancers[91,93]. Telomeric shortening is ultimately responsible for significant changes in the kidney, such as decreases in GFR, urinary concentration, urinary acidification, kidney mass, and blood flow [o4.951. A critically short telomere evokes cell-cycle inhibitor p21 and CDKIs, which play a crucial role in arresting the cell cycle progression, resulting in apoptosis of kidney cells [96,97]. An inhibitory protein named p16INK4a is responsible for inhibiting the activity of CDK4 and CDK6 [96]. The manifestations of p21 and p16INK4a become exacerbated by activation of p53, with serious impacts on vital organs, such as the kidneys, in the elderly population [98]. The propensity to shortening of the telomeres is commensurate to kidney aging, along with aging in most other organs, tissues, and cells, including the lung, pancreas, liver, muscle, hepatocytes, intestinal epithelial cells, peripheral blood cells, lymphocytes, and vascular endothelial cells [99,100]. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme (TERT)that adds repetitive sequences to telomeres in dividing cells to prevent the telomeres from shorteningJ101]. In CKD patients, the lowest levels of telomerase activity (TLMA) and TERT expression were detected, while they had the highest IL-6 and C-reactive protein (CRP) levels [102]. Resveratrol activates telomerase activity in epithelial [103] and endothelial progenitor cells [104]. Direct modulation of p53 by resveratrol has also been observed [52]. Resveratrol treatment promoted p53 deacetylation and thereby attenuated cisplatin-induced kidney apoptosis and improved the GFR [52]. However, in cancer, most cancer cells with limitless proliferative capacity protect their telomeres by expressing high TLMA. Resveratrol at higher concentrations (>2,5 ug/mL) induziu uma regulação negativa substancial e dependente da concentração de TLMA em linhas celulares de carcinoma, com 100 por cento de inibição a 40 ug/mL 【105. Além disso, o resveratrol também demonstrou ser eficaz na regulação negativa da expressão da proteína h-TERT em células de carcinoma epidermóide humano A431 [106].
4.2. Senescência celular e danos no DNAO acúmulo aberrante de células senescentes crônicas em resposta à sinalização prolongada promove a doença renal também está ligada a declínios relacionados à idade na função renal [107]. A senescência celular é um estado em que a diferenciação e proliferação celular são inibidas. O dano ao DNA é um mediador onipresente tanto para a aposentadoria replicativa que é provocada pela senescência celular prematura quanto pelo encurtamento dos telômeros induzido por vários fatores patogênicos, como estresse oxidativo, mutações e falha nos mecanismos de reparo do DNA [108]. No rim, as células senescentes G1- e G2-paradas se acumulam com o avanço da idade e doença renal []. Um sinal de resposta de dano de DNA persistente (DDR) é fornecido por células senescentes para desencadear a parada direcionada. A ativação do DDR afeta a cromatina do DNA danificado e todo o genoma também [109]. 53-via de dano de DNA dominada[110]. O estresse oxidativo atua como um catalisador no processo de senescência celular, e essa situação leva ao dano renal, que eventualmente se transforma em envelhecimento renal.
A sepse é um estado de homeostase inflamatória interrompida causando falência de múltiplos órgãos, onde o tratamento com resveratrol se destina a aliviar o dano oxidativo do DNA [78.111] O tratamento com resveratrol atenua a desregulação dos reguladores envolvidos no ciclo celular e nas vias de senescência [112]. Além disso, o tratamento com resveratrol impede a senescência celular induzida por alta glicose (-galactosidase) nos rins [113]. A administração de resveratrol resultou na desregulação de reguladores envolvidos no ciclo celular e vias de senescência, como quinase dependente de ciclina (CDK4 e 6), ciclina D1, p21 e p16, levando à senescência em vez de apoptose no câncer gástrico in vivo e in vitro. 112].
4.3. Dano mitocondrialAs mitocôndrias são consideradas organelas altamente dinâmicas porque têm inúmeras funções dentro de uma célula [114]. O dano mitocondrial tem um impacto significativo na função renal. Embora as EROs mitocondriais desempenhem um papel protetor até certo nível, podem causar disfunção mitocondrial e danos celulares após exceder o limite [115]. A taxa de mutação do DNA mitocondrial (mtDNA) é 10 a 1000 vezes maior que a do DNA cromossômico. Tanto estímulos exógenos (UV, análogo de base, ROS e outros) quanto endógenos (quebra de fita simples ou dupla, incompatibilidade no par de bases) podem causar danos ao mtDNA[116]. Assim, uma potencial opção terapêutica que pode melhorar a aptidão mitocondrial é necessária para tratar doenças renais [117].
O resveratrol preserva a integridade mitocondrial e aumenta a autofagia através da inibição de sinais de danos nas mitocôndrias, como a produção de IL-1 derivada do inflamassoma NLRP3 e piroptose em macrófagos[84]. O resveratrol suporta a fuga de mtDNA de ROS, reduzindo H,O e níveis celulares [118,119]. O resveratrol aumenta a expressão de proteínas envolvidas na cadeia de transporte de elétrons, o conteúdo mitocondrial e marcadores de biogênese mitocondrial [118]. Além disso, o resveratrol mostrou ativar a autofagia para atenuar a disfunção mitocondrial e a apoptose [73]. A administração de resveratrol melhora a função mitocondrial nos rins através da regulação positiva da sirtuína tipo 1 (SIRT1) e desacetilação de PGC{10}}, que constituem um dos mecanismos de proteção renal mais significativos do resveratrol [43].
4.4. Estresse ERO papel do estresse do RE é comum a várias doenças renais, incluindo fibrose renal, glomerulopatias, glomerulonefrite primária, nefropatia diabética e assim por diante. o estresse induz a apoptose das células renais, levando a danos nos rins [120-122]. O estresse de férias é um fator contribuinte que envolve um desequilíbrio da homeostase proteica e modificação pós-traducional de proteínas no rim que leva ao estresse do RE [123]. Mesmo a autofagia ou microautofagia ligeiramente diminuída acelera a inflamação e o estresse do RE no tecido adiposo com o envelhecimento [124]. O mecanismo envolvido no estresse do RE no rim está relacionado a uma complicada cadeia/pool de redes de sinalização de estresse, onde vários parâmetros, como estresse oxidativo, via Akt e alterações lipídicas e epigenéticas, tornam o rim suscetível ao estresse por hipóxia [125]. ]. Além disso, os mecanismos de sinalização redox envolvidos na cascata de ROS tornam-se exacerbados pelo estresse do RE, que não apenas causa lesão renal, mas também resulta em vários distúrbios em humanos [126].
Procurando uma solução, devido a terapias baseadas em mecanismos limitados visando doenças renais/envelhecimento, a modulação do estresse do RE usando regimes farmacológicos pode ser uma opção/abordagem promissora [121,127]. Além disso, a eliminação de proteínas que expressam o estresse do ER, por exemplo, reticulon 1 (RTN1), pode contribuir para interromper o estresse, além de minimizar os riscos renais [128]. Além disso, o resveratrol, como tratamento natural, demonstrou um efeito benéfico no alívio do estresse do RE e, assim, melhorando a função renal e a lesão das células tubulares [35]. O resveratrol provou reduzir os níveis de fatores relacionados ao estresse do ER, que por sua vez atenuam a proteína urinária, glicose no sangue, danos nos rins e LRA, juntamente com a taxa de mortalidade [34]. O resveratrol ainda protege contra o estresse do RE induzido por cádmio (Cd) e a nefrotoxicidade [129]. Além disso, o estresse do RE induzido por H, O{12}}também é aliviado pelo tratamento com resveratrol, melhorando o equilíbrio redox em células epiteliais mamárias bovinas[130].
