Parte Ⅱ Eficácia e segurança de uma dieta com baixo teor de sódio e espironolactona em pacientes com doença renal crônica em estágio 1-3a: um estudo piloto
May 12, 2023
Resultados
1. Disposição e características do paciente
Avaliamos 452 pacientes para elegibilidade. Destes, 368 foram excluídos por falta de consentimento informado assinado (n=42), terapia atual com esteroides ou imunossupressores (n=300), tumores avançados (n enviados para revisão (n =5) , residência remota inconveniente- =11) e outros motivos (n=10). Um total de 84 pacientes foram randomizados em três grupos com 28 pacientes por grupo e iniciaram o período inicial, com sete desistências. Finalmente, 77 pacientes iniciaram o período de intervenção, incluindo 27, 26 e 24 nos grupos de baixo teor de sódio mais placebo, médio teor de sódio mais SPL e baixo teor de sódio mais SPL, respectivamente. Durante o período de intervenção, dois pacientes e um paciente abandonaram o grupo de sódio médio mais SPL e o grupo de baixo teor de sódio mais SPL, respectivamente. Um total de 74 pacientes completaram as 12 semanas de intervenção (fig. 1).
Esses 74 pacientes consistiam em 39 homens e 35 mulheres. Seus diagnósticos incluíram: 40 pacientes com nefropatia por IgA, dois pacientes com nefropatia membranosa, dois pacientes com glomerulonefrite proliferativa mesangial, um paciente com doença de lesões mínimas e 29 pacientes com glomerulonefrite crônica sem outra especificação. Sessenta e três pacientes estavam nos estágios 1–2 da DRC e 11 pacientes estavam nos estágios 3a da DRC. Havia dois pacientes no grupo de baixo teor de sódio mais SPL que tinham diabetes (um paciente tinha histórico de diabetes há cinco anos e outro há três anos). Não houve diferenças significativas em sexo, idade, índice de massa corporal (IMC), 24-h proteína na urina, eGFR, Scr, BUN, pressão arterial, nutricional, metabólico, inflamatório e outros biomarcadores entre os três grupos no início do estudo (Tabela 1).
Quanto aos níveis de sal dos pacientes neste estudo, a mediana (intervalo) dos níveis de 24h-UNa em 4, 8 e 12 semanas oscilou entre 115 (93.150) mmol/d e 125 (91.156) mmol/d, 145 (110.217 ) mmol/d e 153 (117.190) mmol/d, e 114 (86,173) mmol/d e 126 (94.169) mmol/d no baixo teor de sódio mais placebo, sódio médio mais SPL, e grupos de baixo teor de sódio e SPL, respectivamente. A Tabela Complementar S1 mostra que não houve diferenças no 24h-UNa entre os três grupos na linha de base (P=0,598), mas que o 24h-UNA foi significativamente maior no grupo de sódio médio mais SPL em comparação com o grupo baixo teor de sódio mais placebo (P=0.024) e grupo baixo teor de sódio mais SPL (P=0.007). A Tabela Complementar S2 mostra que não houve diferenças em Una/Cr entre os três grupos no início do estudo (P=0.303), mas que o UNA/Cr foi significativamente maior no grupo de sódio médio mais SPL em comparação com o grupo baixo teor de sódio mais placebo (P=0.011) e grupo baixo teor de sódio mais SPL (P=0.006).
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2. Eficácia
Após 12 semanas de intervenção, como desfecho primário (conjunto ITT), 24-h proteína na urina diminuiu de 0,37 (0,23, 0,7{{ 8}}) para {{10}},23 (0,16, {{2{22}}}},51) no grupo de baixo teor de sódio mais placebo (P{ {15}}.004). A proteína da 24-h na urina diminuiu de 0,44 (0,33, 0,71) para 0,29 (0. 17, 0.50) no grupo médiosódio mais SPL (P=0.020). A proteína na urina 24-h diminuiu de 0,35 (0,26, 0,73) para 0,31 (0,22, 0,60) no grupo com baixo teor de sódio mais SPL (P=0,013). Não houve diferenças significativas entre os três grupos em 24-h alterações na quantidade de proteína na urina após a intervenção em relação aos valores pré-tratamento (P=0,760), conforme mostrado na Tabela 2.
No grupo de baixo teor de sódio mais placebo, a proporção de proteína para creatina 24-h na urina diminuiu de 30,54 (18,83, 77,38) para 25,40 (14,12, 50,71) (P=0,012). Enquanto isso, as proporções de proteína para creatina 24-h na urina diminuíram de 54,00 (28,77, 81,30) para 24,72 (18,49, 44,10) e de 33,12 (25,90, 58,68) para 29,20 (15,69, 62,39) nos grupos de sódio médio mais SPL (P=0.011) e baixo teor de sódio mais SPL (P=0.026), respectivamente. Quanto às mudanças pré e pós-intervenção, não houve diferenças entre os três grupos (P=0.118). O endpoint secundário eGFR também não apresentou diferenças significativas entre os três grupos. Além disso, os resultados da proteína da urina 24-h usando a análise do conjunto PP foram semelhantes ao conjunto ITT (conjunto PP; Tabela 3).
3. Segurança e outros índices
During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). No entanto, três pacientes (um paciente com DRC em estágio 2 e dois pacientes com DRC em estágio 3a, respectivamente) com níveis aumentados de potássio no sangue foram observados no grupo de baixo teor de sódio mais SPL. A faixa de aumento de potássio no sangue foi de 5,18–5,24mmol/L. Relatórios dietéticos revelaram que esses três pacientes comiam alimentos ricos em potássio. O potássio sanguíneo diminuiu para 4,46–4,87mmol/L após orientação dietética sem necessidade de ajustes na medicação.
Nenhuma ginecomastia ou disfunção sexual foi observada em pacientes no grupo de sódio médio mais SPL e grupo de baixo teor de sódio mais SPL. Não foram observadas alterações anormais significativas na rotina de sangue, função hepática, parâmetros de ECG e outros indicadores de segurança de rotina em nenhum paciente. Além disso, nenhuma disfunção renal progressiva (eGFR diminuiu em 30 por cento) ou morte por todas as causas foi observada durante o estudo.
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Durante o período de intervenção, os marcadores nutricionais, metabólicos e inflamatórios, assim como a pressão arterial, mantiveram-se estáveis nos três grupos. Os níveis de ALB no grupo com baixo teor de sódio e placebo diminuíram após 12 semanas de intervenção, mas todos caíram dentro da faixa normal. Os níveis de CT e LDL-C no grupo de baixo teor de sódio mais placebo diminuíram significativamente (ambos p=00,001), enquanto o nível de LDL-C no grupo de baixo teor de sódio mais placebo após a intervenção foi significativamente menor do que o outro dois grupos (ambos p< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).
Discussão
As principais observações deste estudo são as seguintes. Em primeiro lugar, não existe nenhum benefício adicional com a adição de SPL em pacientes com dieta pobre em sódio (3,0 g/dia de sal). Em segundo lugar, pequenas doses de SPL podem beneficiar pacientes com baixa restrição de sódio.
Sob a condição de tratamento básico, {{0}}h de proteína para creatina na urina diminuíram significativamente em todos os três grupos de ITT ou PP após 12 semanas de intervenção, mas não houve diferenças significativas entre os três grupos (P > 0,05). Esses resultados sugeriram que o controle de sódio e/ou SPL pode ter efeitos protetores renais em pacientes com DRC em estágio 1-3a.
Poucos estudos clínicos avaliaram a relação entre a ingestão de sal e a administração de ARM, e uma revisão da literatura não encontrou nenhum estudo randomizado controlado relacionado. Uma análise post hoc da eficácia do ARM estratificada pela excreção urinária de sódio do estudo Eplerenone Combination Versus Conventional Agents to Lower Blood Pressure on Urinary Antialbuminuric Treatment Effect (EVALUATE) foi recentemente realizada [35]. Neste estudo, a população incluiu pacientes com DRC e hipertensão, mas sem diabetes, e o tratamento básico foi IECA e/ou BRA. Os resultados mostraram que os pacientes tratados com eplerenona no tercil de excreção de sódio mais alto exibiram uma redução significativamente maior na proporção de albumina urinária para creatinina (UACR) em comparação com os indivíduos tratados com placebo no mesmo tercil (-22,5 por cento vs. mais 21,8 por cento, p{{6 }}.02). Embora essa disparidade não tenha sido observada no tercil mais baixo (-10,2 por cento vs. -0,84 por cento, p=0,65) ou no tercil médio (-19,5 por cento vs. mais 9,5 por cento, p=0.22). Esses autores concluíram que o efeito terapêutico da ARM está relacionado à ingestão de sal. Em pacientes com sódio urinário alto, o efeito antiproteinúrico do ARM foi mais significativo do que o placebo, enquanto em pacientes com sódio urinário baixo, o efeito antiproteinúrico não foi significativamente diferente [35]. Essa conclusão corroborou nossos achados. O mecanismo possível é o seguinte. O carregamento de sal pode aumentar a via de ativação de MR renal ativando Rac1 sem aumentar a aldosterona circulante, causando hipertensão e danos renais; enquanto isso, o ARM bloqueia essa via, inibe a lesão renal associada à ingestão elevada de sal, supera a resistência associada ao sal ao tratamento rotineiro de bloqueio do SRA e desempenha um papel de proteção renal [36]. Resultados semelhantes foram encontrados em pacientes com hipertensão refratária. Quanto maior o nível de ingestão de sal, maior a resposta da pressão arterial ao tratamento SPL, sugerindo que o ARM poderia antagonizar o aumento da pressão arterial causado pela alta ingestão de sal [37].
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Como um tratamento simples e econômico, a restrição de sal na dieta retarda a progressão da DRC. No entanto, pacientes com DRC apresentam baixa adesão a uma dieta com baixo teor de sal em sua vida diária. Os dados mostraram que a excreção média de sódio na urina de 24h em pacientes com DRC varia entre 144 e 200mmol/d [3, 38-41]. É um desafio alcançar a restrição de sal mesmo em ensaios clínicos. O consumo diário médio de sal é de 9 a 13g/d em estudos clínicos de DRC relatados até agora [42]. Adicionar SPL ao regime de tratamento pode ser uma nova estratégia potencial em pacientes com DRC que não conseguem atingir a meta ideal de restrição de sal.
A hipercalemia é o principal efeito colateral adverso em pacientes em uso de ARM, especialmente em combinação com IECA e/ou BRA. Estudos anteriores mostraram que o risco de hipercalemia após o tratamento com ARM combinado com IECA e/ou BRA é elevado em comparação com IECA e/ou BRA isoladamente [22, 23, 43–46]. Epstein e outros. avaliou cuidadosamente a incidência de hipercalemia em 268 pacientes, e os níveis de potássio no sangue não mostraram alteração significativa no ARM combinado com IECA em comparação com IECA sozinho [47]. Durante o período de intervenção de 12-semanas neste estudo, não houve hipercalemia nos grupos de sódio médio mais SPL e baixo teor de sódio mais SPL. Mesmo em pacientes com insuficiência renal terminal, pesquisas anteriores sugeriram que o tratamento é seguro, desde que a indicação do medicamento seja precisa e parâmetros de monitoramento rigorosos sejam aplicados [48].
A ginecomastia resultante da combinação de aldosterona com receptores de androgênio e progesterona é frequentemente relatada como um efeito colateral da SPL, limitando assim sua utilidade clínica. No estudo RALES, a incidência de ginecomastia em pacientes tratados com SPL foi de 9% versus 1% no grupo placebo [49]. O uso do MRA EPL seletivo pode reduzir esses riscos e outros efeitos colaterais [50]. Além disso, a furanona, um antagonista seletivo do receptor de mineralocorticóide não esteróide, reduziu os riscos de progressão da DRC e eventos cardiovasculares em pacientes com DRC e diabetes tipo 2 em comparação com placebo no estudo FIDELIO-DKD; enquanto isso, as taxas gerais de eventos adversos foram semelhantes em ambos os grupos [51]. Neste estudo, o MRA SPL não seletivo foi administrado a 20 mg/dia, e nenhum evento adverso significativo foi encontrado nos grupos de sódio médio mais SPL e baixo teor de sódio mais SPL ao longo do estudo.
Várias limitações neste ensaio clínico são observadas a seguir. Em primeiro lugar, embora este seja um estudo prospectivo, randomizado e controlado (a administração de medicamentos foi realizada de forma cega), a ingestão de sal não pode ser cega. Em segundo lugar, com base em princípios éticos, um grupo de alto teor de sal (comprimido oral de sal) não foi estabelecido neste estudo devido ao comprovado dano renal associado ao alto teor de sal. Em terceiro lugar, BRA de baixa dose foi administrado à maioria dos pacientes, e o efeito independente da restrição de sal isoladamente ou da restrição de sal combinada com ARM não pôde ser explicado. Em quarto lugar, este foi um estudo piloto de centro único, com um tamanho de amostra relativamente pequeno, função renal relativamente normal e curto seguimento, o que limitou a avaliação da eficácia e perfil de segurança a longo prazo. Em quinto lugar, não foram obtidos dados de longo prazo para vários parâmetros. Com base nessas limitações, ensaios clínicos multicêntricos maiores com acompanhamentos mais longos são necessários para avaliar melhor os efeitos e a segurança da restrição de sódio e dos ARMs.
Conclusão
Sob condições de baixa ingestão de sódio, ARB combinado com SPL não tem benefícios adicionais na redução da proteína na urina em comparação com ARB sozinho. É desnecessário adicionar NPS para pacientes com restrição satisfatória de sódio, evitando assim os eventos adversos do SPL. Em pacientes com baixa restrição de sódio, a suplementação de SPL em baixa dose pode mostrar um benefício terapêutico na redução de 24-h de proteína na urina. A combinação de SPL de baixa dose a curto prazo e BRA é segura em pacientes com estágio 1-3a de DRC, mas o potássio no sangue deve ser cuidadosamente monitorado.
O efeito do extrato de Cistanche em pacientes com doença renal crônica
O extrato de Cistanche é um fitoterápico tradicional chinês que tem atraído a atenção por seus potenciais benefícios terapêuticos em pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC é uma condição progressiva caracterizada por um declínio da função renal, que pode levar a complicações como doença cardiovascular e insuficiência renal terminal. O extrato de Cistanche contém vários constituintes ativos, como glicosídeos feniletanóides, polissacarídeos, iridóides e equinacosídeos, que demonstraram possuir propriedades antiinflamatórias, antioxidantes e antiapoptóticas.
Estudos demonstraram que o extrato de Cistanche pode ajudar a melhorar a função renal e reduzir a gravidade dos danos renais, possivelmente promovendo a regeneração tecidual e prevenindo a apoptose celular. Em modelos animais de DRC, o tratamento com extrato de Cistanche levou a reduções significativas nos níveis de creatinina sérica e nitrogênio ureico no sangue, ao mesmo tempo em que aumentou a TFG e o peso do tecido renal.
Além disso, foi sugerido que o extrato de Cistanche possui um efeito protetor contra a lesão renal aguda e previne a formação de cristais renais de oxalato de cálcio, que são freqüentemente observados em pacientes com nefrolitíase (pedras nos rins).
Embora ainda haja necessidade de mais pesquisas sobre a segurança e eficácia do extrato de Cistanche no tratamento da DRC, essas descobertas sugerem que pode ser uma terapia complementar promissora junto com outros tratamentos convencionais, como modificações na dieta e medicamentos. Como sempre, é essencial conversar com um profissional de saúde antes de adicionar qualquer novo suplemento ao seu regime.
Referências
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