PARTE Ⅱ: Modificação dietética altera o microambiente imunológico intrarrenal e a suscetibilidade à lesão renal aguda isquêmica

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Junseok Jeon'f, Kyungho Leef, Kyeong Eun Yang, Jung Eun Lee, Ghee Young Kwon, Wooseong Huh & et al.

A versatilidade do microambiente imunológico intrarrenal atravésmodificação dietéticae os efeitos subsequentes sobre a suscetibilidade alesão renal aguda isquêmica(AKl) não são claros. Investigamos os efeitos da dieta rica em sal (HS) ou rica em gordura (HF) no microambiente imunológico intrarrenal e no desenvolvimento de IRA isquêmica (Lesão Renal Aguda Isquêmica) usando IRA isquêmica murina(Lesão Renal Aguda Isquêmica)e modelos de hipóxia de células de rim humano-2(HK-2). Quatro regimes de dieta diferentes [controle, HF, HS e dieta rica em gordura com alto teor de sal (HF mais HS)] foram fornecidos individualmente a grupos de 9-camundongos C57BL/6 machos de uma semana de idade por 1 ou 6 semanas . Após uma operação bilateral de lesão de isquemia-reperfusão (BIRl), os camundongos foram sacrificados no dia 2 e a lesão renal foi avaliada com infiltração de leucócitos intrarrenais. Células de rim humano-2 foram tratadas com NaCl ou lipídios. A dieta HF aumentou o peso corporal e o colesterol total, enquanto a HF mais HS não. Embora a dieta HF ou HS não tenha alterado a infiltração leucocitária total em 6 semanas, a dieta HF e a dieta HF mais HS aumentaram as células CD8T intrarrenais. As células plasmáticas aumentaram nos grupos de dieta HF e HS. A expressão de citocinas pró-inflamatórias incluindo TNF-, IFN-y, MCP-1 e RANTES foi aumentada pela dieta HF ou HS, e o VEGF intrarrenal diminuiu nos grupos de dieta HS e HF mais HS em 6 semanas. A deterioração da função renal após BIRI tendeu a ser agravada pela dieta HF ou HS. A alta concentração de NaCI suprimiu a proliferação e melhorou a expressão de TLR-2 em células HK hipóxicas-2. A dieta HF ou HS pode aumentar a suscetibilidade à LRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica)induzindo alterações pró-inflamatórias no microambiente imunológico intrarrenal.

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DISCUSSÃO

Neste estudo, investigamos os efeitos de uma dieta HF ou HS em rins normais e o desenvolvimento de LRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica)com foco no microambiente imunológico intrarrenal na LRA isquêmica murina(Lesão Renal Aguda Isquêmica)e modelos de hipóxia celular HK-2. Uma dieta HF ou HS aumentou as células CD8T intrarrenais e células plasmáticas, bem como alterou os linfócitos intrarrenais para fenótipos mais ativados e maduros em rins normais. Uma dieta HS aumentou as citocinas pró-inflamatórias intra-renais e diminuiu as citocinas anti-inflamatórias intra-renais. Também encontramos variabilidade no microambiente imunológico intrarrenal pormodificação dietéticaem um experimento de mudança de dieta. No entanto, as células T CD8 de memória efetora e o TNF- permaneceram aumentados após o retorno a uma dieta normal. Portanto, uma dieta HF ou HS parecia induzir um microambiente imunológico intrarrenal pró-inflamatório que não era completamente reversível mesmo após retornar a uma dieta normal por pelo menos 2 semanas. A deterioração da função renal após IRI foi mais proeminente nos camundongos que receberam um tratamento baseado em HSmodificação dietéticaantes do IR.Modificação dietéticaper se não induziu disfunção renal clinicamente aparente. No entanto, as alterações pró-inflamatórias no microambiente imunológico intrarrenal causadas pela dieta HF ou HS parecem aumentar significativamente a suscetibilidade à lesão renal após insulto isquêmico.

A inflamação desempenha um papel importante nos mecanismos patogênicos da LRA e DRC(6,20-22). Além do recrutamento de células imunes circulantes para os rins, as células do parênquima renal e as células imunes que residem no tecido renal normal compreendem o microambiente imunológico intrarrenal(7,22). Estudos anteriores demonstraram que fatores ambientais, como micróbios comensais ou composição da dieta, afetam o sistema imunológico (9,11,12,23). como células TH17 e células T reguladoras (24, 25), um modelo hipertensivo sensível ao sal (11) e um modelo de obesidade induzida por dieta HF (12,26). componentes do sistema imunológico ou modelos experimentais específicos de doenças e forneceram uma visão limitada dos efeitos complexos demodificação dietética. Avaliamos os efeitos da dieta HF ou HS nas alterações gerais do microambiente imunológico do rim normal e na reversibilidade após o retorno a uma dieta normal. Considerando que não há manejo preventivo ou tratamento eficaz para LRA e transição de LRA para DRC, nosso estudo investigando os efeitosmodificação dietéticana suscetibilidade à LRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica)é importante clinicamente.

Nosso estudo mostrou quemodificação dietéticaaumentaram as células T CD8 e mudaram as células T intrarrenais em subtipos de memória efetora, alguns dos quais persistiram mesmo após uma dieta normal por 2 semanas. Essas mudanças foram mais proeminentes no grupo alimentado com dieta HF mais HS. As células T, especialmente as células CD4T, desempenham um papel importante na fase inicial da LRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica)(23,27). Por outro lado, as células CD8T não parecem desempenhar um papel importante na fisiopatologia da LRA em comparação com as células CD4T (28). Embora o papel das células T CD8 não tenha sido totalmente determinado, a produção de IFN - pelo aumento das células CD8T em modelos de IRI renal murino e glomerulonefrite, sugerindo que as células T CD8 contribuem substancialmente para a resposta inflamatória intrarrenal nessas doenças (29, 30).

Durantemodificação dietética, as células B maduras ativadas aumentaram em 2 semanas e as células plasmáticas aumentaram em 6 semanas, seguidas de decréscimo para um nível comparável ao do grupo controle após retornar a uma dieta normal. Esses resultados sugerem que uma dieta HF ou HS pode facilitar a ativação e diferenciação de células B em células plasmáticas em rins normais. Além disso, neutrófilos e células NK aumentaram 2 semanas apósmodificação dietéticae depois diminuiu. Como as alterações fenotípicas nas células T foram observadas principalmente em 6 semanas, pode-se supor que as dietas HF e HS primeiro ativam o sistema imunológico inato e, em seguida, ativam o sistema imunológico adaptativo. Estudos anteriores relataram que células B e plasmócitos têm papéis patogênicos em rins pós-isquêmicos(16,31). Níveis aumentados de plasmócitos intrarrenais por dieta HF ou HS pareceram promover lesão renal após IRI em nosso estudo.

A dieta HF ou HS também induziu alterações gerais nas citocinas e quimiocinas intrarrenais de rins normais para condições pró-inflamatórias. A IRI é conhecida por estimular a síntese de citocinas pró-inflamatórias como TNF- ,IFN-y e IL-6(32, 33) e quimiocinas como MCP-1(34,35). Nossos resultados sugerem que a dieta HF ou HS pode mudar o microambiente imunológico intrarrenal para uma direção pró-inflamatória e, posteriormente, aumentar a lesão renal na LRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica).

Uma dieta HF ou HS antes da IRI aumentou o total de células CD45T e a expressão de TLR2 e TLR4 após IRI e induziu disfunção renal mais grave durante a fase inicial de lesão da IRI. Isso sugere que a dieta HF ou HS aumenta a resposta imune inata e agrava a IRI. Vale ressaltar que os aumentos na expressão de TLR4 e creatinina plasmática no grupo alimentado com dieta HFHS foram mais notáveis ​​em comparação com outros grupos, sugerindo que as dietas HF e HS têm efeitos aditivos na lesão renal após IRI. No modelo de hipóxia de células HK-2, o tratamento com HS suprimiu a proliferação, mas o HS ou o tratamento com alto teor de lipídios não mostraram efeitos consistentes na expressão de TLR. Essas diferenças de expressão de TLR nos modelos in vivo e in vitro sugerem que os efeitos damodificação dietéticano microambiente imunológico intrarrenal são respostas complexas baseadas na interação entre células epiteliais tubulares hipóxicas e células imunes intrarrenais. A expressão de TLR-2 e TLR-4 em células epiteliais tubulares renais é aumentada na LRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica)(8), e TLR-2 contribui para a lesão renal após IRI como um importante iniciador de respostas inflamatórias(36). Portanto, nossos resultados suportam ainda mais danos renais graves na LRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica)devido a alterações no microambiente imunológico intrarrenal induzidas pormodificação dietéticacontendo HF ou HS em comparação com a dieta normal.

Curiosamente, as mudanças na dieta HF ou HS não foram consistentes e algumas mudanças foram compensadas, embora os mecanismos precisos das diferentes mudanças entre a dieta HF e a dieta HS não sejam claros. Por exemplo, apesar de quantidades comparáveis ​​de ingestão dietética no grupo de dieta HF, HF mais HD e no grupo de dieta normal, o ganho de peso corporal foi mais proeminente no grupo de dieta HF em comparação com o grupo de dieta normal, enquanto a dieta HF mais HS não mostrar este efeito. O efeito de ganho de peso do componente rico em gordura no grupo HF mais HS pareceu ser compensado pelo componente rico em sal. A dieta HS foi previamente relatada como tendo um efeito aditivo na obesidade induzida pela dieta HF (37). de camundongos alimentados com dieta HF foi atenuado pela dieta HS em estudos recentes, o que é consistente com os resultados do nosso estudo (38-40). Um estudo sugeriu eficiência digestiva prejudicada no grupo HF mais HS devido a alterações na atividade do sistema renina-angiotensina pelo HS(39), mas outro estudo não encontrou diferença na eficiência digestiva entre dieta HF e dieta HF mais HS (40). A diferença nos níveis de colesterol entre o grupo HF e o grupo HF mais HS mostrou um padrão semelhante. Além disso, ambos os grupos HF e HS promovem microambiente imunológico pró-inflamatório, mas seus efeitos em células inflamatórias individuais ou citocinas foram ligeiramente diferentes. Embora os mecanismos moleculares de HS e HF no microambiente imunológico não estejam totalmente elucidados, diferentes mecanismos da dieta HF e HS, como alteração do metabolismo lipídico renal e aumento da expressão de proteínas ligantes de elementos reguladores de esteróis na dieta HF(41) e aumento da atividade do sistema renina-angiotensina intrarrenal na dieta HS (25), foram relatados como contribuindo para o aumento da inflamação intrarrenal. Portanto, os diferentes mecanismos moleculares da dieta HS e HF induzem diferentes alterações complexas no microambiente imunológico intrarrenal. A dieta HF e a dieta HS parecem ter efeitos diferentes em ambas as alterações fisiológicas e no microambiente imunológico intrarrenal. ser contrabalançado pelo outro no grupo HF mais HS. Estudos adicionais, incluindo uma análise abrangente dos efeitos da dieta HF ou HS no microbioma intestinal, são necessários para revelar efeitos mais precisos da dieta HF ou HS nas alterações imunológicas intrarrenais e os mecanismos subjacentes da interação entre a dieta HF e a dieta HS.

Em nosso estudo, maismodificação dietéticanão mostrou um efeito negativo maior na concentração de creatinina plasmática ou achados patológicos renais. Estes foram resultados inesperados, uma vez que algumas células inflamatórias intrarrenais e a expressão de citocinas pró-inflamatórias e TLR2/TLR4 aumentaram ainda mais após 6 semanas em comparação com 2 semanas demodificação dietética.Adaptação fisiológica limitando os efeitos negativos damodificação dietétican pode ser a principal razão para esses achados, semelhante ao fenômeno de escape de aldosterona que ocorre no hiperaldosteronismo (42). Além disso, o efeito demodificação dietéticano rim normal não foi constante ao longo do tempo. Algumas células inflamatórias intrarrenais, como células B maduras ativadas, neutrófilos e células NK, aumentaram em 2 semanas, mas diminuíram depois, e as células T reguladoras aumentaram em 6 semanas. Pode-se supor que ocorre uma adaptação imunológica complexa e que diferentes processos imunológicos parecem ser ativados ao longo do tempo. É bem conhecido que a intensidade da resposta imunológica pode ser diminuída sob adaptação hipo-responsiva por estimulação repetida de baixo nível, como "tolerância ao LPS"(43).modificação dietéticapode afetar adversamente o curso da LRA. Mais estudos são necessários para revelar mecanismos mais precisos de alterações imunológicas intrarrenais dependentes do tempo pormodificação dietética.

Existem algumas limitações para este estudo. Primeiro, os mecanismos precisos de mudanças dependentes do tempo em algumas populações de células imunes intrarrenais no grupo controle não foram totalmente elucidados. Essas alterações podem ser causadas pela senescência renal, uma vez que relatamos anteriormente que uma população de células T NK tendia a aumentar com o envelhecimento (17). Em segundo lugar, a quantidade de sal usada no grupo de dieta HS foi excepcionalmente grande em comparação com a dieta HS humana. Embora os efeitos da dieta HS dependendo da quantidade e duração possam ser diferentes, nosso estudo simulou adequadamente os efeitos a longo prazo da ingestão moderada de sal em humanos usando dieta HS previamente relatada em modelos murinos(44). Terceiro, houve alguma discrepância na expressão de TLR entre o modelo in vivo e o modelo in vitro. Mais estudos são necessários para investigar a complexa interação entre células imunes intrarrenais e células tubulares lesadas em rins pós-isquêmicos.

Em conclusão, este estudo demonstrou quemodificação dietéticaincluindo dieta HF ou HS alterou o microambiente imunológico intrarrenal para condição pró-inflamatória e induziu lesão renal mais grave após IRI. Nossos dados podem ser usados ​​como base para recomendações para evitar dieta HF ou HS antes da cirurgia ou procedimento em doadores de rim ou pacientes com risco de IRA isquêmica(Lesão Renal Aguda Isquêmica), como pacientes com insuficiência cardíaca.

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