PARTE Ⅱ: Fatores de confusão para a carcinogenicidade do rim e tumor do túbulo renal
Mar 13, 2022
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Gordon C Difícil
Inclusão de tumores de origem espontânea na contagem final de tumores:
O objetivo de realizar bioensaios de 2-anos é determinar a segurança a longo prazo de um artigo de teste, em particular, para eliminar a possibilidade de exposição humana a agentes com atividade carcinogênica. Ao fazer isso, também é importante evitar a inclusão de qualquer neoplasia de origem espontânea na contagem final de tumores, o que resultaria em um número impreciso, pois seriam incluídos tumores não relacionados ao tratamento químico. Assim, chama-se a atenção para um tumor fenotipicamente distinto em ratos e uma predisposição à formação de túbulos císticos que o autor encontrou em camundongos CD-1. Tumor anfofílico-vacuolar do rato: Em ratos, há umarenal túbulotumorque foi plenamente reconhecido apenas nos últimos 20 anos. Esta neoplasia tem morfologia epitelial distinta permitindo sua separaçãorimneoplasiasque são induzidas por carcinógenos renais. Este espontâneorenal túbulotumor, denominado tumor anfofílico-vacuolar (AV), foi encontrado em estudos de longo prazo realizados nos EUA, Europa, Grã-Bretanha e Japão. Ocorre em ratos de várias linhagens, incluindo as linhagens Fischer 344, Sprague-Dawley e Wistar9,10, e afeta ambos os sexos. O autor tomou conhecimento desta neoplasia distinta em 1994 em 90-estudos de toxicidade de dia11, embora também tenha sido relatado por outros grupos12. O relato de Thurman e cols.12 foi mais significativo porque identificou que essas neoplasias podem ocorrer em irmãos de ninhada, sugerindo que essa proliferação pode ter uma base genética.
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A morfologia distinta inclui células epiteliais bem desenvolvidas, geralmente grandes, com caráter de coloração eosinofílica ou anfofílica e vacúolos citoplasmáticos. Os vacúolos podem ser vacúolos intracelulares ou representar a formação de mini lúmens onde o perímetro do vacúolo é contribuído por várias células vizinhas. Os núcleos são frequentemente bastante grandes e podem conter um nucléolo hipertrófico. Os tumores podem ser adenomas ou carcinomas. Parecem surgir no córtex, a partir de focos de hiperplasia atípica. Com o crescimento, os carcinomas desenvolvem-se como lóbulos bem definidos de células tumorais, frequentemente com uma área central de degeneração celular. Os carcinomas se projetam dorimsuperfície, e sua parte mais larga está no córtex. Normalmente, o tumor se estende de forma afilada e em forma de cunha para baixo nas faixas externa e interna da medula externa. Ocasionalmente, desenvolvem-se lóbulos basofílicos, mas o exame de toda a área do tumor geralmente revela o caráter distinto, manchado e vacuolar em algumas partes. Não há registro de que esse fenótipo tumoral seja capaz de metastatizar.
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A ocorrência deste tipo de tumor foi estudada detalhadamente no arquivorenaltecidomantidos nos Arquivos NTP9. Este Arquivo tinha 150 estudos de longo prazo nos quais foram registrados tumores de túbulos renais, representando um conjunto de cerca de 90,000 ratos, predominantemente cepa Fischer 344. Destes ratos, 1012 foram diagnosticados como tendo umrenaltúbulotumor. O reexame histológico de cada um desses tumores mostrou que metade dos estudos com esse diagnóstico (74) tinha pelo menos um tumor com o fenótipo AV. Portanto, a neoplasia é incomum em aproximadamente 0,1 por cento de incidência em estudos de 2-anos, mas é encontrada com relativa frequência em aproximadamente 50 por cento dos estudos de longo prazo diagnosticados comrenal túbulotumores. Nenhuma das lesões nesta pesquisa de 74 estudos tinha metástase. A maioria dos estudos com tumores AV tinham uma única neoplasia desse tipo, mas o número de tumores AV em um estudo variou de 1 a 5. Essa distribuição novamente sugeriu que uma única ninhada no estudo pode estar carregando um defeito genético. A análise estatística dos dados desta revisão histológica mostrou que o tipo de tumor distinto foi espontâneo e não teve associação com exposição química 9 Portanto, tumores desse fenótipo distinto não devem ser incluídos norimtumorcontagens em bioensaios de câncer, mas devem ser registrados separadamente.
O carcinoma único nos machos de alta dose do estudo NTP quercetina era inquestionável do fenótipo AV (Figura 5) e, portanto, de origem espontânea. Ao resumir o número de lesões neoplásicas relacionadas à quercetina, excluindo os focos proliferativos do CPN e as lesões AV, houve um aumento modesto nos focos de pré-neoplasia e adenomas, mas nenhum carcinoma em ratos machos de alta dose. Esse aumento modesto nos focos de hiperplasia tubular atípica e adenomas foi associado à exacerbação do NPC.
Fig. 5. Um corte transversal típico do carcinoma nos machos de alta dose do estudo de quercetina. O tumor é caracterizado por lóbulos bem definidos de células anfofílicas e vacuoladas com degeneração central. É inquestionavelmente um tumor AV que deve ser excluído da contagem de tumores induzida pelo artigo de teste. (Cortesia de, e adaptado de, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Túbulos císticos no mouse CD-1:Em várias ocasiões, este autor encontrou uma predisposição no camundongo CD-1 para desenvolver císticas solitárias ou esporádicasrenaltúbulosno córtex (Hard GC, observações não publicadas). Esta situação parece levar ao desenvolvimento de adenomas tubulares renais e carcinomas banais. Os tumores são levemente basofílicos e inicialmente localizados no córtex, onde estão localizados os túbulos císticos esporádicos. Em um estudo, havia estágios intermediários de hiperplasia e formação precoce de adenoma nos túbulos císticos, fornecendo uma ligação definitiva entre o túbulo cístico e a neoplasia do túbulo renal. No entanto, a incidência de túbulos císticos não se correlacionou com a exposição ao artigo de teste, mas ocorreu espontaneamente em todos os grupos, incluindo camundongos de controle. Os tumores foram mais prevalentes nos camundongos machos de alta dose, mas esta foi uma dose muito alta que excedeu as diretrizes das autoridades reguladoras para a seleção de altas doses. Uma exposição tão alta provavelmente resultaria na saturação das vias metabólicas, resultando em perfis metabólicos muito diferentes daqueles que ocorrem em condições realistas de exposição, predispondo ao estresse biológico13,14,15. Além disso, o artigo de teste não induziu qualquer indicação patológica de lesão das células do túbulo renal em nenhum momento, incluindo exposições em 4 semanas, 52 semanas e 104 semanas. Também não houve aumento da resposta mitótica emrenaltúbulos, o que teria ocorrido se houvesse qualquer atividade compensatória induzida quimicamente para substituir o epitélio tubular quimicamente danificado. Concluiu-se que as neoplasias dos túbulos renais neste estudo em camundongos foram devidas ao desenvolvimento espontâneo de túbulos císticos com revestimento celular anormal, provavelmente como resultado de uma aberração genética. Este caso representa outro exemplo de desenvolvimento espontâneo de tumores do túbulo renal que não deve ser atribuído a uma resposta do artigo de teste.
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Cariomegalia:Um núcleo marcadamente aumentado em umrenaltúbulocelular (Figura 6), conhecida como cariomegalia, há muito é vista como um achado adverso que pode prever o desenvolvimento derenaltúbulotumorese identificar os produtos químicos indutores como potenciais carcinógenos renais16, 17, 18, 19, 20. Uma revisão da literatura sobre cariomegalia em animais de laboratório e humanos foi realizada em 2018 pelo autor21. Pelo menos 50 produtos químicos/substâncias foram relatados para induzir essa alteração nuclear em ratos, mas é uma ocorrência muito menos comum em camundongos e outros animais de laboratório21. Vários produtos químicos que induzem essa mudança em ratos não produzem o mesmo efeito em outras espécies. De particular potência no rato é o componente alimentar lisinoalanina e a micotoxina, a ocratoxina A. Ambos os compostos foram testados em outras espécies de animais de laboratório, com resultados negativos. Alimentar uma dose excessivamente alta de lisinoalanina, 10,{10}} ppm para camundongos suíços, foi necessária para provocar uma resposta mínima de cariomegalia nesta espécie em comparação com 50 ppm no rato 22. Uma revisão da literatura indica que o rato tem predisposição para desenvolver cariomegalia como resposta à toxicidade química21. Esta revisão de literatura também demonstrou que a cariomegalia no rim de rato não é um preditor confiável derenaltumordesenvolvimento.
Fig. 6. A cariomegalia das células tubulares renais é um núcleo celular tubular anormalmente aumentado. Recomenda-se que este diagnóstico seja reservado para núcleos octoplóides ou superiores. (Cortesia de, e adaptado de, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
O aumento modesto no tamanho do núcleo do túbulo renal não se limita à exposição química, mas também ocorre em algumas condições fisiológicas. Sabe-se há muitas décadas que, em geral, o volume nuclear dobra a cada aumento do nível de ploidia 23. Durante o ciclo celular, há uma mudança na ploidia de 2n para 4n na fase de síntese de DNA (S), persistindo na fase G2. Há também um aumento do tamanho nuclear (até o dobro) em condições patológicas como isquemia renal temporária 24 e após nefrectomia unilateral25. Portanto, o limiar para o diagnóstico de cariomegalia do túbulo renal precisa ser estabelecido em um nível de ploidia que discrimine o anormal do normal. Sugere-se que este limiar seja de pelo menos 4x o tamanho normal do núcleo tubular (octoploide) para o diagnóstico de cariomegalia tubular renal.
A cariomegalia é rara em rins humanos e os casos ocasionais observados em biópsia renal ou tecido de autópsia são de pacientes com uma condição genética denominada nefrite intersticial cariomegálica (KIN). Esta condição foi mostrada por Zhou e 43 co-autores26 como sendo causada por uma mutação autossômica recessiva do gene FAN1, a proteína que funciona no reparo de ligações cruzadas intersticiais de DNA dentro da via de resposta ao dano de DNA da anemia de Fanconi. A cariomegalia no rim humano também foi observada ocasionalmente em pacientes com HIV que receberam o medicamento antiviral tenofovir, mas essa associação parece ser inconsistente27. Embora o rato seja exclusivamente predisposto a responder à lesão tóxica induzida quimicamente com cariomegalia do túbulo renal, a cariomegalia do túbulo renal no rato não está consistentemente associada ao desenvolvimento de tumores do túbulo renal ou seus precursores21. Portanto, a cariomegalia no rim de rato é considerada um preditor impreciso do potencial carcinogênico renal de produtos químicos.
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Referências
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A e Gaylor DW. Carcinoma espontâneo do túbulo renal em Fischer 344 ratos da mesma ninhada. Patol veterinário. 32: 419-422. 1995.
11. Conta JL e Goodman JI. Princípios subjacentes à seleção da dose e extrapolação do bioensaio carcinogênico: a dose influencia o mecanismo. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B e Timchalk C. A aquisição e aplicação de absorção, distribuição, metabolismo, e excreção (ADME) em avaliações de segurança química agrícola. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. Ônibus JS. "A dose faz o veneno": implicações-chave para a pesquisa do modo de ação (mecanicista) em um 21º paradigma de toxicologia. Atual Opin Toxicol. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Alterações histoquímicas em fígado de rato na intoxicação por Senecio e tioacetamida. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ e Saunders LZ. Nefropatia por metais pesados em roedores. Patol veterinário. Suprimento 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH e Kramer RA. Análise morfológica sequencial da nefrotoxicidade produzida em ratos por doses únicas de clorozotocina. Patol tóxico. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N e 6 outros. A fenacetina atua como um composto genotóxico fraco preferencialmente no rim de camundongos Xpa deficientes em reparo de DNA. Mut Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Atlas de Lesões Não Neoplásicas do Programa Nacional de Toxicologia. Pesquisa Triangle Park, NC. Programa Nacional de Toxicologia, NIEHS, NIH. 2015.
19. GC rígido. Uma revisão crítica da cariomegalia do túbulo renal em estudos de avaliação de segurança não clínica e sua importância para a avaliação de risco humano. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P e Beems RB. Aspectos toxicológicos do tratamento alcalino de proteínas alimentares, In: Aspectos bioquímicos de novos alimentos proteicos. Simpósio 3. 1978.
21. Em vez LJ. O significado do tamanho nuclear em processos fisiológicos e patológicos. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S e Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Caminho do Arco de Virchows Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeit Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A e 41 outros. As mutações Fan1 causam nefrite intersticial cariomegálica, ligando a insuficiência renal crônica ao reparo defeituoso de danos no DNA. Natureza Genet. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F e Molina JM. Nefrotoxicidade relacionada ao tenofovir em pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana: três casos de insuficiência renal, síndrome de Fanconi e diabetes insípido nefrogênico. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.
