Parte Ⅰ Antioxidantes catalíticos no rim
Apr 19, 2023
Abstrato
O oxigênio reativo e o nitrogênio reativo estão intimamente associados à lesão renal, incluindo lesão renal aguda, doença renal crônica, nefropatia hipertensiva e nefropatia diabética. Portanto, os antioxidantes são importantes no tratamento de doenças renais. Os antioxidantes catalíticos são definidos como pequenas moléculas que imitam as enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase, algumas das quais são desintoxicantes potentes de peróxidos lipídicos e peroxinitrito. Vários antioxidantes catalíticos demonstraram ser eficazes em vários modelos de doenças in vitro e in vivo associadas ao estresse oxidativo, incluindo doenças renais. Este artigo analisa o papel das enzimas antioxidantes na doença renal, a classificação dos antioxidantes catalíticos e seu uso atual na doença renal.
Palavras-chave
catalase; glutationa peroxidase; superoxido dismutação; antioxidantes catalíticos; rim;Benefícios Cistanche.
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Introdução
O estresse oxidativo descreve o desequilíbrio entre a formação de substâncias reativas e a defesa de antioxidantes quando a sinalização redox ou dano molecular é perturbado. Espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) são subprodutos tóxicos do metabolismo do oxigênio essencial em organismos vivos. Esses radicais livres incluem superóxido (O2-), peróxido de hidrogênio (H2O2), óxido nítrico (NO-), radicais hidroxila (OH-), peroxinitrito (ONOO-) e radicais peroxil lipídicos (LOO-). Durante a respiração, o O intracelular2- é produzida endogenamente nas mitocôndrias, e as ERO são produzidas por complexos na cadeia de transporte de elétrons e por metabólitos parcialmente reduzidos de oxigênio molecular formados em sistemas biológicos. A produção excessiva de ROS ocorre através da ativação de enzimas oxidativas específicas, incluindo nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase (NOX), xantina oxidase, óxido nítrico sintase desacoplada (NOS) e enzimas metabolizadoras de ácido araquidônico. ROS induz danos a proteínas celulares, lipídios , carboidratos e DNA, levando à disfunção celular. Portanto, eles têm sido considerados reguladores importantes em muitas vias de sinalização celular desde tempos remotos (Figura 1). Os mecanismos de defesa antioxidante são complexos e compartimentalizados e podem regular independentemente os níveis de ROS no citoplasma, mitocôndrias e núcleo. Em sistemas vivos, os níveis de ROS são regulados por uma variedade de enzimas antioxidantes, incluindo superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), peroxiredoxina (Prx), tiorredoxina (Trx) e citocromo c oxidase.
Figura 1. Visão geral esquemática das fontes endógenas de estresse oxidativo e reações antioxidantes no dano renal. Fontes exógenas (fatores ambientais, como poluição do ar e da água, fumo, drogas e radiação) e endógenas (processos metabólicos normais em organismos vivos) de estresse oxidativo produzem espécies reativas de oxigênio (ROS). Endogenamente, as ROS são geradas como produtos de reações bioquímicas na mitocôndria (sistema de transporte de elétrons; ETS), membrana plasmática, citoplasma (incluindo peroxissomos e lisozimas) e membrana do retículo endoplasmático. O ETS mitocondrial, adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase, xantina oxidase, mieloperoxidase e óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) são as principais fontes de formação celular de ROS. Uma reação importante na formação de radicais livres são as reações do tipo Fenton e Fenton para produzir ROS nas quais Fe2 plus e Cu plus reagem com H2O2 para formar OH, respectivamente. Para proteger e reparar a lesão molecular causada pelas ERO, as células utilizam um sistema de defesa composto por antioxidantes enzimáticos, incluindo superóxido dismutase (SOD), catalase, peroxidase e antioxidantes não enzimáticos produzidos pelo sistema glutationa. O principal local de geração de O2•− é a membrana mitocondrial interna durante os processos de ETS. A decomposição de H2O2 em água e oxigênio é feita por SOD, o sistema glutationa e catalase, nessa ordem. O excesso de ROS causa peroxidação lipídica, nitro-oxidação, oxidação de glicol e dano oxidativo ao DNA, que juntos podem causar alterações nas proteínas, danos no DNA, senescência celular e apoptose. Todas essas alterações eventualmente levam à glomeruloesclerose e fibrose tubulointersticial.
O estresse oxidativo está envolvido na patogênese de várias doenças renais, incluindo lesão renal aguda (LRA), doença renal crônica (DRC), nefropatia hipertensiva e nefropatia diabética. Portanto, os antioxidantes são ferramentas eficazes para o tratamento de doenças renais. Os antioxidantes catalíticos são pequenas moléculas que imitam as enzimas antioxidantes semelhantes a SOD, CAT e GPx, algumas das quais podem atuar como agentes desintoxicantes para peróxidos lipídicos e ONOO-. Como esses compostos são catalíticos e não apenas eliminadores de radicais livres, eles apresentam atividade antioxidante mais forte do que outros suplementos dietéticos. Este artigo revisa o papel das enzimas antioxidantes nas doenças renais, a classificação dos antioxidantes catalíticos e o estado atual de sua aplicação nas doenças renais.
Enzimas Antioxidantes e Doença Renal
As células possuem importantes mecanismos de defesa antioxidante para se protegerem dos danos tóxicos dos radicais livres. Os antioxidantes podem ter fontes endógenas ou exógenas, com a síntese endógena produzindo enzimas e pequenas moléculas ou a dieta fornecendo importantes defesas exógenas. Dependendo de sua atividade, os antioxidantes podem ser classificados como enzimáticos ou não enzimáticos. Os principais antioxidantes enzimáticos são SOD, CAT e GPx. Antioxidantes não enzimáticos endógenos incluem l-arginina, ácido lipóico, coenzima Q10, melatonina, albumina e ácido úrico. Antioxidantes não enzimáticos exógenos incluem drogas como ácido ascórbico (vitamina C), alfa-tocoferol (vitamina E), antioxidantes fenólicos, óleo de lecitina e acetilcisteína. Vários sistemas antioxidantes também estão presentes no rim para proteger os tecidos renais e células associadas do estresse oxidativo.
Suplementos Cistanche
1. Superóxido Dismutase e Doença Renal
O ânion radical superóxido é uma substância potencialmente nociva produzida pela redução de um único elétron do oxigênio molecular durante a respiração. A SOD é o principal sistema enzimático antioxidante e a maioria dos organismos que vivem na presença de oxigênio expressa pelo menos uma SOD. O metal ligante do sítio ativo permite a classificação de SOD: SOD cobre-zinco (Cu/Zn-SOD), SOD manganês (Mn-SOD), SOD ferro (Fe-SOD) e SOD níquel (NiSOD). SOD é um grupo de metaloenzimas que catalisam a reação de clivagem para desintoxicar ROS, que catalisa a clivagem de dois O2- para gerar H2O2e O molecular2, que são decompostos em água e oxigênio por CAT.
A SOD também é dividida em três isoformas principais de acordo com sua localização nos compartimentos subcelulares: SOD1 (Cu/Zn-SOD), SOD2 (Mn-SOD) e SOD3 (SOD extracelular, EC-SOD), que geralmente são encontrados no rim .SOD1 está constitutivamente presente no citoplasma e na lacuna da membrana das mitocôndrias, enquanto SOD2 está presente nas mitocôndrias das células eucarióticas. SOD3 é um Cu/Zn-SOD que é secretado no espaço extracelular. Desses três SODs, SOD1 é abundante na maioria dos tecidos, respondendo por 60-80 por cento da atividade de SOD na vasculatura renal e aproximadamente 30 por cento da atividade de SOD na vasculatura renal.SOD2 também é expresso na maioria das células dos tecidos, como estômago, pulmão, músculo esquelético, baço, coração, fígado, rim e cérebro. A SOD3 é altamente expressa na vasculatura, rim, pulmão e coração. Embora a SOD1 represente a maior porcentagem da atividade renal da SOD, as alterações patológicas associadas à deficiência de SOD2 e à deficiência de SOD1 são mais graves porque as ROS e RNS são formadas principalmente nas mitocôndrias.
Todas as três isoformas de SOD desempenham um papel crucial na progressão e remissão de várias doenças renais. Vários estudos experimentais fornecem evidências de que a remoção ou superexpressão de sod por manipulação genética ou drogas pode alterar o estresse oxidativo e a gravidade da doença em AKI ou CKD. A depleção de SOD1 leva a um aumento significativo na sinalização renal mediada pelo intensificador de cadeia leve do fator nuclear (NF-κB) e no dano oxidativo do DNA em células B ativadas. De fato, a função renal foi severamente reduzida após lesão renal de isquemia-reperfusão (I/R) em camundongos nocaute para SOD1, e o tratamento com SOD1 humano recombinante reduziu significativamente as ROS e melhorou a função renal ao diminuir o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina (IL){ Níveis de {7}} em tecidos renais com lesão de I/R. Em camundongos com obstrução ureteral unilateral (UUO), a deficiência de SOD1 aumentou a hipertensão sensível ao sal e a fibrose tubulointersticial, enquanto, em camundongos com obstrução ureteral unilateral b, a superexpressão de SOD1 ou o tratamento crônico do lobo temporal anulou esses achados. A sOD1 também modula a remodelação microvascular renal, a reatividade de pequenas artérias e a sensibilidade à angiotensina II (Ang II). Camundongos nocaute para sOD1 exibiram pressão sanguínea elevada e diâmetro reduzido da pequena artéria aferente durante a infusão de Ang II, enquanto essas alterações foram atenuadas em camundongos transgênicos SOD1. Na nefropatia diabética, os produtos finais de glicosilação avançada (AGEs) aumentam o estresse oxidativo através da geração de NOX de ROS nas mitocôndrias, e as interações entre AGEs e receptores para AGEs (RAGE) aumentam o início da sinalização relacionada. Enzimas antioxidantes, como SOD e CAT, inibem a produção de ROS mediada pela idade. Em comparação com camundongos diabéticos de controle, os camundongos transgênicos SOD1 db/db e os camundongos transgênicos SOD1 tratados com estreptozotocina STZ exibiram proteinúria reduzida, fator de crescimento transformador (TGF)- 1 e expressões de colágeno IV, bem como expansão da matriz tilacoide e marcadores reduzidos de estresse oxidativo.
Foi relatado que a disfunção da SOD2 exacerba a disfunção renal, fibrose túbulo-intersticial, inflamação e apoptose renal. Parajuli et al. descobriram que camundongos com deficiência de SOD2-específica para rim tinham rins mais leves e menores do que camundongos de tipo selvagem com estresse oxidativo aumentado e lesão tubular, incluindo dilatação tubular distal, formação de molde de proteína e inchaço das células epiteliais tubulares distais. Na lesão de I/R renal, a expressão de SOD2 foi reduzida na unidade renal distal e a função renal deteriorou em camundongos nocaute para SOD2 em comparação com camundongos controle. Em um modelo de rato de IRA induzida por radiocontraste, o pré-tratamento com SOD2 recombinante aumentou significativamente a atividade de SOD e melhorou a função renal diminuída e a necrose tubular. Além disso, uma dieta rica em sal em camundongos com deficiência de sod2-levou a um aumento significativo na pressão arterial e na excreção urinária de albumina por meio da regulação positiva de NOX e ativação de NF-κB. Outro estudo também mostrou que a deficiência de SOD2 exacerba a inflamação intersticial e acelera a glomeruloesclerose, lesão túbulo-intersticial e hipertensão sensível ao sal, especialmente em camundongos idosos. O mecanismo proposto por esses autores para o comprometimento da função microvascular é que a deficiência de SOD2 aumenta o O2--níveis e prejudica o fluxo e a vasodilatação induzida por agonistas em artérias mesentéricas isoladas.
Excesso de O mitocondrial2- a produção e a disfunção mitocondrial associada estão associadas à patogênese da nefropatia diabética. Vários experimentos relataram atividade SOD2 reduzida em modelos animais de nefropatia diabética tipo 1 e tipo 2. Em contraste, outros estudos relataram nenhuma diferença significativa na expressão de SOD2 entre camundongos diabéticos e controles. Dugan et ai. encontraram aumento de ERO renal em camundongos diabéticos com deficiência de SOD2-, mas não encontraram evidências de aumento de proteinúria ou expansão estromal tilacóide. Assim, o papel da SOD2 na nefropatia diabética é controverso e mais estudos são necessários para determinar o mecanismo da atividade da SOD2 na nefropatia diabética.
Assim como SOD1 e SOD2, vários estudos usaram modelos animais knockout para SOD3 para demonstrar o papel de SOD3 na proteção ou aceleração da lesão renal em resposta ao estresse oxidativo. após o corte da artéria renal em camundongos nocaute para SOD3, o tratamento com Ang II leva ao aumento da pressão sanguínea e induz disfunção endotelial, e o tratamento com SOD3 recombinante reduz seletivamente camundongos nocaute para SOD3 hipertensos [44 pressão sanguínea. Outro estudo relatou que a SOD3 está predominantemente localizada no túbulo proximal e co-localizada com a eritropoetina (EPO). Em comparação com os animais de controle, os camundongos nocaute SOD3 expostos à hipóxia mostraram um aumento menor nos níveis de EPO e menor acúmulo de fator induzível por hipóxia de translocação nuclear (HIF)-1 . Consistente com esse achado, a deleção de SOD3 retardou a recuperação do fluxo sanguíneo renal após isquemia renal e aumentou significativamente a necrose tubular e a formação de cilindros tubulares após a reperfusão. Camundongos knockout para SOD3 também mostraram aumento da proteinúria, fibrose renal e lesão podocitária após tratamento com adriamicina, um modelo experimental de focal a glomeruloesclerose segmentar (GESF), um achado associado à via de sinalização de NOX2 e -catenina, foi associada à regulação positiva das vias de sinalização de NOX2 e -catenina. Assim, SOD3 desempenha um papel crucial na proteção renal em uma variedade de doenças renais.
Herba Cistanche
Para avaliar o papel das isoformas SOD na nefropatia diabética, Fijuta et al. avaliaram a atividade de SOD e a expressão da isoforma de SOD no rim de um modelo de camundongo diabético e descobriram que SOD1 e SOD3 eram regulados negativamente em rins diabéticos, mas SOD2 não. O mesmo grupo relatou o uso de camundongos diabéticos SOD1- e sod3-knockout para confirmar o papel exclusivo das isoformas SOD na nefropatia diabética. Eles concluíram que em camundongos diabéticos C57BL/6-Akita, a deficiência de SOD1, mas não a deficiência de SOD3, aumenta o O renal2 - e causa lesão renal significativa - e que SOD1 desempenha um papel mais proeminente do que SOD3 na patogênese do diabetes nefropatia. No entanto, estudos recentes relataram um papel independente da SOD3 na proteção contra a nefropatia diabética. Nosso estudo mostrou que a expressão de SOD3 nas regiões glomerular e tubular de camundongos db/db aumentou significativamente após a suplementação de SOD3 humana recombinante. Em modelos animais de nefropatia diabética tipo 1 e tipo 2, a suplementação de SOD3 humana recombinante melhorou a expressão de SOD3 inibindo a fosforilação de ROS e quinase regulada por sinal extracelular (ERK)1/2 ou 5' - amp ativado intrarrenal proteína quinase-proliferador de peroxissoma -coativador de receptor ativado (PGC)-1 -fator nuclear eritroide 2-fator relacionado (Nrf)2 ativação de vias de sinalização para melhorar a nefropatia diabética. Portanto, mais experimentos são necessários para elucidar o papel independente da SOD3 na proteção da nefropatia diabética.
2. Catalase e Doença Renal
A CAT é uma proteína homotetramérica contendo heme de 240 kDa localizada principalmente no peroxissomo e abundantemente presente no fígado, pulmão e rim. No rim, a CAT distribui-se principalmente no citoplasma dos túbulos proximais do córtex paramediano e é menos expressa nos túbulos proximais do córtex superficial. Por outro lado, a CAT não está presente nos glomérulos, túbulos distais, colaterais de Hench ou ductos coletores. A deficiência de CAT leva à superexpressão de ROS mitocondrial e dano mitocondrial funcional. A CAT reduz o H2O2 produzido pela SOD a oxigênio e água. Embora o CAT seja eficiente na redução do H2O2, seu papel na regulação do H2O2 pode não ser central, pois está localizado principalmente no peroxissomo.
Foi relatado que a deficiência de CAT aumenta a fibrose tubulointersticial e os produtos de peroxidação lipídica de lesões tubulointersticiais em camundongos UUO. Kobayashi et ai. demonstraram que a CAT reduz a função renal e acelera a fibrose renal progressiva ao regular positivamente a transição epitelial para mesenquimal de rins remanescentes em 5/6 camundongos nefrectomizados. Além disso, em comparação com camundongos de tipo selvagem, os camundongos tratados com adriamicina com perda de sangue produziram proteinúria grave, glomeruloesclerose acelerada e fibrose tubulointersticial e aumento do acúmulo de peroxidação lipídica.
Na nefropatia diabética, a superexpressão de CAT específica do túbulo proximal em camundongos diabéticos tratados com STZ e camundongos db/db inibiu a geração de ROS renal e a fibrose intersticial tubular e atenuou o angiotensinogênio, p53 e a proteína x associada a Bcl-2-pró-apoptótica (BAX ) expressão genetica. Consistente com esses estudos, a superexpressão de CAT em camundongos Akita reduziu significativamente a pressão arterial sistólica regulando o sistema renina-angiotensina intrarrenal (RAS), aumentando a enzima conversora de angiotensina (ACE) 2, inibindo a expressão de ACE e angiotensinogênio ou ativando o fator nuclear eritroide 2-fator relacionado 2 (Nrf2)-heme oxigenase (HO)-1 via de sinalização. Godin et ai. usaram camundongos transgênicos específicos para túbulo proximal CAT e/ou angiotensinogênio para confirmar a associação da ação do CAT e do RAS intrarrenal no desenvolvimento de hipertensão e lesão renal. Outro pesquisador também relatou que a deficiência de CAT acelera a nefropatia diabética ao prejudicar a biogênese peroxissômica/mitocondrial e a oxidação de ácidos graxos. Assim, a CAT endógena tem um importante papel protetor na nefropatia diabética, regulando o SRA intrarrenal e o metabolismo dos peroxissomos e reduzindo o estresse oxidativo.
3. Glutationa Peroxidase e Doenças Renais
outro H2O2 scavenger, GPx, converte peróxidos e OH- em substâncias não tóxicas ao oxidar glutationa reduzida (GSH) em dissulfeto de glutationa (GSSG), que é então reduzido a glutationa pela glutationa redutase via NADPH.GPx sinergiza com CAT para quebrar H2O2para H2O e oxida a glutationa, que é então reduzida pela glutationa redutase. GPx requer GSH como um doador de hidrogênio para catabolizar H2O2a água e oxigênio e requer selênio (Se) como cofator para participar da reação com peróxidos.
A GPx é uma proteína tetramérica na qual cada monômero contém um átomo de Se no sítio catalítico. Cada monômero contém selenocisteína, onde o enxofre na cisteína foi substituído por selênio (R-SeH). Ao longo do ciclo catalítico, o selenol (proteína Se-) reage com o peróxido de hidrogênio (H2O2ou peróxido de hidrogênio lipídico, LOOH) para produzir selenito (proteína-SeOH). O ácido selenioso regenera o selenol por meio de dois GSHs, que são eventualmente oxidados a GSSG e LOOH. LOOH é reduzido ao álcool lipídico correspondente (LOH).
Até o momento, oito GPx diferentes foram identificados em mamíferos; no entanto, apenas cinco isoformas contêm selenocisteína e requerem o uso de glutationa como cofator redutor para catalisar a redução de H2O2 e LOOH (GPx 1-4 e 6). No rim, grandes quantidades de GPx são encontradas nos túbulos proximais e distais e nas células musculares lisas das artérias renais. entre as isoformas GPx, GPx1 e GPx4 são expressas principalmente em podócitos e células tilacoides; A GPx3 é produzida na membrana basal dos túbulos proximais e distais do córtex renal; GPx2 e GPx5 não são detectados no rim. GPx1, o gene mais antigo identificado, é o de alta expressão, e seu papel na redução do estresse oxidativo tem sido amplamente demonstrado. A GPx1 é predominantemente encontrada em rins normais e é responsável por 96% da atividade renal da GPx. Esposito et al. demonstraram que GPx1 é expresso abundantemente nas mitocôndrias do córtex renal e que a deficiência de GPx1 reduz o peso corporal e exacerba um declínio endógeno dependente da idade na função celular geral. Assim, acredita-se que a regulação da GPx1 renal desempenhe um papel importante na proteção do rim contra o estresse oxidativo.
extrato de cistanche
Vários estudos anteriores avaliaram os efeitos nefroprotetores da GPx1 na doença renal. A inibição do gene GPx1 exacerba a LRA induzida por cocaína ao inibir a via de sinalização fosfoinositídeo quinase (PI3K)-Akt para ativar o receptor tipo 1 da angiotensina II (AT1R). Além disso, GPx1 a superexpressão melhora o estresse oxidativo e as ROS mitocondriais em camundongos idosos atenuando a glomeruloesclerose [74]. Na nefropatia diabética, Chiu et al. relataram que os níveis plasmáticos e urinários de GPx foram significativamente mais baixos em pacientes diabéticos com glomeruloesclerose do que em pacientes sem glomeruloesclerose e que a expressão glomerular de GPx foi menor em ratos diabéticos do que em ratos controles normais. No entanto, camundongos diabéticos1-deficientes em GPx exibiram níveis semelhantes de dano oxidativo, dano glomerular e fibrose renal como camundongos diabéticos de controle, e a deficiência de GPx1 não foi compensada endogenamente por aumentos em CAT ou outras isoformas de GPx durante os estágios iniciais da diabetes nefropatia. A atividade aumentada de GPx e a carboxilação de GPx não foram acompanhadas por aumento da expressão de GPx nos rins de camundongos diabéticos jovens. A expressão e a atividade de GPx1 e GPx4 também não diferiram nos rins de camundongos idosos diabéticos e não diabéticos. Em contraste, Chew et al. demonstraram que a deficiência de GPx1 aumentou a proteinúria em camundongos diabéticos ApoE/GPx1 double knockout, o que foi associado ao aumento da expansão da matriz tilacoide glomerular e regulação positiva de mediadores de inflamação e fibrose. Portanto, o efeito nefroprotetor da GPx1 na nefropatia diabética permanece incerto.
A GPx3 é uma selenoproteína antioxidante extracelular, também conhecida como GPx plasmática. A GPx3 é sintetizada principalmente no lúmen externo da base renal e liga-se à membrana basal das células epiteliais corticais renais. A GPx3 também se liga à membrana basal de células epiteliais extrarrenais no trato gastrointestinal, pulmão e epidídimo por meio da corrente sanguínea. Esses achados sugerem que a deficiência de GPx3 causada por lesão renal pode afetar os órgãos distais. Em um modelo de DRC induzida cirurgicamente, a deficiência de GPx3 reduz significativamente a sobrevida e promove disfunção ventricular esquerda, pois o acúmulo de ROS exacerba a sinalização inflamatória e a ativação plaquetária. Assim, GPx3 pode desempenhar um papel importante no crosstalk entre o rim e outros órgãos.
Recentemente, foi relatado que a ferroptose, uma morte celular programada dependente de ferro caracterizada pelo acúmulo de hidroperóxidos lipídicos em níveis letais, está envolvida na fisiopatologia de várias doenças renais. A GPx4 é a principal enzima que bloqueia a ferroptose e os inibidores da GPx4 induzem a ferroptose morte celular por ligação e inativação de GPx4. A deficiência de GPx4 também exacerba LRA por aumentar o LOOH intracelular e promover a morte celular causadora de ferro exacerba LRA; lipo estatina-1 previne lesão renal induzida por depleção de GPx4. Um estudo recente mostrou níveis significativamente elevados de acil-coenzima A sintase membro da família de cadeia longa 4 (ACSL4) e níveis significativamente reduzidos de GPx4 em camundongos diabéticos, e esses achados sugerem que a flacidez de ferro está envolvida na patogênese da nefropatia diabética [85] . Até o momento, não houve associação entre GPx2 e GPx5 e doença renal.
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Yu Ah Hong1e Parque Cheol Whee1,2,
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