Parte 3:Acteosídeo neutraliza processos catabólicos induzidos por interleucina-1 -através da modulação de proteínas quinases ativadas por mitógenos e da via de sinalização celular NFκB

Acteoside neutraliza processos catabólicos induzidos por interleucinas por meio da modulação de proteínas quinases ativadas por mitógenos e da via de sinalização celular NFκB

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh ,6 Deuk-Sil Oh ,6 Hong-Sung Chun ,2 e Jae-Sung Kim 1

Contato:joanna.jia@wecistanche.com/WhatsApp: 008618081934791

1Institute of Dental Science, Chosun University, Gwangju 61452, República da Coreia

2Departamentos de Ciências Biomédicas, Universidade Chosun, Gwangju 61452, República da Coreia

3Departamento de Biomedicina, Ciências da Convergência da Saúde e Vida, BK21 Four, Faculdade de Farmácia, Universidade Nacional de Mokpo,

Jeonnam 58554, República da Coreia

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, República da Coreia

5Instituto de Pesquisa e Desenvolvimento, CY Pharma Co., Seul 06224, República da Coreia

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, República da Coreia

A correspondência deve ser endereçada a Jae-Sung Kim; js_kim@chosun.ac.kr

Recebido em 2 de julho de 2020; Revisado em 15 de fevereiro de 2021; Aceito em 6 de março de 2021; Publicado em 25 de março de 2021

Editor Acadêmico: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob CreativeCommonsAttributionLicense,

que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.

A osteoartrite (OA) é a doença articular degenerativa mais comum com dor articular crônica causada pela degeneração progressiva da cartilagem articular nas articulações sinoviais.Acteosídeo, um glicosídeo cafeoilfeniletanoide, possui várias atividades biológicas, como efeito antimicrobiano, anti-inflamatório, anticancerígeno, antioxidante, citoprotetor e neuroprotetor. Além disso, a administração oral deacteósidoem alta dosagem não causa genotoxicidade. Portanto, o objetivo do presente estudo é verificar os efeitos anticatabólicos daacteósidocontra a osteoartrite e sua via de sinalização anticatabólica.Acteosídeonão diminuiu a viabilidade de células de fibroblastos L929 de camundongo usadas como células normais e condrócitos primários de ratos.Acteosídeoneutralizaram a perda de proteoglicanos induzida por IL-1 -nos condrócitos e cartilagem articular, suprimindo a expressão e ativação de enzimas de degradação de cartilagem, como matriz metaloproteinase- (MMP-) 13, MMP-1 e MMP{{ 6}}. Além disso, o acteosídeo suprimiu a expressão de mediadores inflamatórios como óxido nítrico sintase induzível, ciclooxigenase-2, óxido nítrico e prostaglandina E2 nos condrócitos primários de ratos tratados com IL-1 . Subsequentemente, a expressão de citocinas pró-inflamatórias foi diminuída por acteosídeo nos condrócitos primários de ratos tratados com IL-1 . Além disso, o acteosídeo suprimiu não apenas a fosforilação de proteínas quinases ativadas por mitógenos em condrócitos primários de ratos tratados com IL-1, mas também a translocação de NFκB do citosol para o núcleo através da supressão de sua fosforilação. Administração oral de 5 e 10mg/kgacteósidoatenuou a degeneração progressiva da cartilagem articular no modelo de camundongo osteoartrítico gerado pela desestabilização do menisco medial. Nossos achados indicam que o acteosídeo é um potencial agente ou suplemento anticatabólico promissor para atenuar ou prevenir a degeneração progressiva da cartilagem articular.

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acteósidoem cistanche podefortalecer o sistema imunológico

Enzimas de degradação de cartilagem elevadas, incluindo MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 e ADAMTS-5 no líquido sinovial de pacientes com OA são as principais enzimas responsáveis ​​pela degeneração progressiva da cartilagem articular através da degradação do colágeno e do componente da MEC [26, 27]. Assim, a inibição da expressão e ativação de MMP parece ser uma estratégia terapêutica atraente para prevenir e atenuar a degeneração progressiva da cartilagem articular para a manutenção da função mecânica das articulações sinoviais [26]. No presente estudo, o acteosídeo suprimiu efetivamente a expressão e a ativação das enzimas de degradação da cartilagem nos condrócitos primários de ratos tratados compró-inflamatóriocitocina IL-1 como mostrado na Figura 4. Esses dados indicam que o acteosídeo pode atenuar a degeneração progressiva da cartilagem articular suprimindo a expressão e a ativação da cartilagem articular na articulação sinovial com condições catabólicas.

oinflamatóriomediadores como iNOS, NO, COX-2 e PGE2 são parte integrante da patogênese da OA [28]. Especialmente,pró-inflamatóriocitocinas como IL-1 e TNF regulam positivamente a produção de NO e PGE2 através do aumento de iNOS e COX2, respectivamente, na articulação sinovial com OA [29, 30]. O NO regulado positivamente inibe a síntese de componentes da MEC, como colágeno tipo II e proteoglicanos. Além disso, o aumento da PGE2 inibe a proliferação de condrócitos e reduz a síntese de MEC [28]. Assim, a supressão deinflamatóriomediadores podem atenuar a degeneração progressiva da cartilagem articular através da inibição da redução da MEC na articulação sinovial com OA. No presente estudo, o acteosídeo suprimiu efetivamente a regulação positiva deinflamatóriomediadores como mostrado na Figura 5. Esses dados indicam consistentemente que o acteosídeo pode atenuar a degeneração progressiva da cartilagem articular através da supressão de mediadores inflamatórios na articulação sinovial com OA.

acteósidodentrocistachepode anti-inflamatório

Além disso, a superexpressão de citocinas pró-inflamatórias pela sinóvia inflamada e pelos condrócitos é um importante fator patogênico de risco na patogênese da OA. Especialmente, acredita-se que a expressão da citocina pró-inflamatória seja gerada pela membrana sinovial no estágio de iniciação da OA. Sequencialmente, citocinas pró-inflamatórias reguladas positivamente ativam os condrócitos para expressar sua própria expressão e sintetizar as enzimas de degradação da cartilagem, quimiocinas e mediadores inflamatórios [31]. Portanto, a supressão de citocinas pró-inflamatórias pode prevenir OA e pode atenuar a degeneração progressiva da cartilagem articular através da inibição de outras citocinas pró-inflamatórias, mediadores inflamatórios e enzimas de degradação da cartilagem. No presente estudo, o acteoside suprimiu a produção de citocinas pró-inflamatórias como CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalkine, IL-1 , IL-1 , leptina, MCP{ {7}}, MIP-3 e -NGF em condrócitos primários de rato tratados com IL-1 em comparação com IL-1 sozinho, conforme mostrado na Figura 6.

Gouze et ai. relataram que CINC-2 foi significativamente aumentada em condrócitos tratados com IL-1 semelhante ao nosso estudo [32]. No entanto, um estudo recente mostrou que o processamento espinhal de estímulos dolorosos é intimamente alterado durante a patogênese da OA [33]. Com relação à dor nas articulações, CINC-2 e CINC-3 foram significativamente regulados no corno dorsal espinhal de animais com OA gerados pela injeção intra-articular de iodoacetato monossódico na articulação do joelho [34, 35]. Embora o papel fisiopatológico de CINC-2 e CINC-3 na patogênese da OA ainda seja amplamente desconhecido, esses estudos indicam que a expressão de CINC-2 e CINC-3 na medula espinhal dorsal horn em condições de OA pode estar intimamente associado ao desenvolvimento de dor articular durante a patogênese da OA.

O CNTF, que é um fator neurotrópico pluripotente e está relacionado com a família de citocinas que inclui IL-6, IL-11, família inibidora de leucemia e oncostatina, liga-se e sinaliza para manter a homeostase óssea através do correceptor gp130 subunidade [36]. Embora a função biológica do CNTF ainda seja amplamente desconhecida na OA, estudos recentes mostraram que a sinalização do CNTF-gp130 pode estar associada à remodelação óssea patológica evidente na artrite reumatóide (AR), doença periodontal, espondiloartropatias e OA através da regulação da diferenciação e atividade de osteoblastos, osteoclastos e condrócitos [36]. Além disso, um estudo recente mostrou que -NGF, um fator neurotrófico envolvido com

a regulação fisiológica das células neuronais foi regulada positivamente no sangue e no líquido sinovial em pacientes com OA [37]. No entanto, vários estudos relataram que o bloqueio do NGF reduz a dor da OA [38-40]. Portanto, fatores neurotrópicos, incluindo CNTF e NGF, não são apenas considerados fatores de risco patogênicos da progressão da OA, mas também fornecem a ligação neurológica entre a degeneração progressiva da cartilagem articular e o desenvolvimento da dor crônica da OA. Além disso, tem sido considerada uma molécula de direcionamento terapêutico para reduzir a dor crônica da OA.

A fractalcina também conhecida como quimiocina CX3CL1 é exuberantemente expressa em condrócitos articulares de humanos e ratos adultos tratados com IL-1 [41, 42]. Estudos recentes relataram que a fractalcina promove a expressão de MMP- 3 através das vias de sinalização celular CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK e NFκB no tecido sinovial obtido de pacientes com OA [43]. Além disso, a análise de metilação de DNA em todo o genoma em condrócitos OA revelou que o gene fractalkine não era apenas hipometilado, mas também constantemente correlacionado com sua expressão de mRNA [44]. MCP-1, um membro da família das quimiocinas para induzir a inflamação, desencadeia a quimiotaxia e migração transendotelial de monócitos para lesão inflamatória. Recentemente, Xu et al., relataram que MCP-1 e o eixo do receptor 2 de quimiocinas (CC) estão envolvidos com a degradação da cartilagem articular através da expressão de MMP-13 e o aumento da apoptose de condrócitos OA [45]. Além disso, a MIP-3 também chamada de quimiocina CCL20 é abundantemente expressa na cartilagem articular de pacientes com OA e aumenta a degeneração progressiva da cartilagem articular através da expressão de enzimas de degradação da cartilagem, como MMP-1 e MMP -3, mediador inflamatório, como PGE2, e citocina pró-inflamatória IL-6 [46]. Assim, quimiocinas como fractalcina, MCP-1 e MIP-3 também têm sido consideradas um fator de risco fisiopatológico para iniciar a progressão da OA.

A leptina é um hormônio peptídico pertencente às adipocinas, que são citocinas secretadas pelo tecido adiposo. Estudos recentes relataram que o nível de leptina não é apenas significativamente elevado no corpo humano com obesidade, mas também aumentado no soro e no líquido sinovial coletados de pacientes com OA, o que está correlacionado com a gravidade da OA [48]. Assim, estudos recentes sugeriram que as expressões de leptina e seu receptor foram consideradas positivamente como um fator de risco associado ao desenvolvimento de OA [49-51]. [52] A família IL-1, incluindo IL-1 e IL-1 , é considerada a citocina mais importante associada à patogênese da OA que induz o processo catabólico inflamatório combinado com outros fatores catabólicos como como envelhecimento, obesidade e lesão articular traumática [53]. Geralmente, o nível da família IL-1 no líquido sinovial, membrana sinovial, cartilagem articular e osso subcondral está elevado na articulação sinovial de pacientes com OA [54]. Depois que a família IL-1 se liga a seus receptores, ela manifesta a degeneração progressiva da cartilagem articular pela expressão de outras citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão, mediadores inflamatórios e enzimas de degradação da cartilagem por meio da fosforilação de fatores transcricionais de sinalização celular como o NFκB e MAPKs [54]. Conforme mostrado na Figura 7, o acteosídeo não apenas reduziu a fosforilação de ERK1/2, p38 e JNK, mas também inibiu a fosforilação de NFκB nos condrócitos primários de rato tratados com IL-1. Além disso, a Figura 8 mostra que o acteosídeo inibiu a translocação de NFκB do citosol para o núcleo nos condrócitos primários de rato tratados com IL-1 . Portanto, nossos resultados indicam consistentemente que o acteosídeo neutraliza os efeitos catabólicos induzidos por IL-1 -como a expressão de enzimas de degradação da cartilagem e a produção de citocinas pró-inflamatórias e mediadores inflamatórios através da inativação de vias de sinalização celular como MAPK e NFκB em os condrócitos primários de rato. Recentemente, semelhante ao nosso estudo, Qiao et al. relataram que o acteosídeo inibe a resposta inflamatória em animais induzidos por OA [55]. Eles mostraram a supressão de citocinas inflamatórias através da inativação da via de sinalização JAK/STAT no tecido sinovial de animais com OA induzida por DMM que receberam injeção intraperitoneal de acteosídeo [55]. No entanto, para estimar a eficácia do acteosídeo como suplemento preventivo da OA, o acteosídeo foi administrado oralmente aos animais com OA induzida por DMM no presente estudo. Em seguida, a alteração da cartilagem articular foi avaliada histologicamente como mostrado na Figura 9. Nossa avaliação histológica mostrou que a administração oral de acteosídeo preveniu consistentemente a degeneração progressiva da cartilagem articular através da inibição da perda de proteoglicanos em animais com OA induzida por DMM.

5. Conclusões

Nossos achados sugerem que o acteoside é capaz de administração oral e pode ser usado como um suplemento eficaz para prevenir ou atenuar OA com base na segurança biológica e efeitos anticatabólicos contra citocinas pró-inflamatórias.

Dados

Disponibilidade de dados

Os dados usados ​​para apoiar os achados deste estudo estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação.

Aprovação ética

Condrócitos primários de rato foram isolados da cartilagem articular de articulações de joelho de rato ({{0}}dia de idade; Sprague–Dawley), de acordo com o protocolo (CIACUC2019-A0027) aprovado pelo Instituto Comitê de Cuidados e Uso de Animais da Universidade Chosun, Gwangju, República da Coréia. Para gerar animais osteoartríticos, o menisco medial (DMM) foi desestabilizado cirurgicamente nas articulações do joelho de camundongos BALB/c (peso corporal médio 19:3±0:5g) de acordo com as diretrizes do IACUC (CIACUC2019-A0029).

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não há conflito de interesse quanto à publicação deste artigo.

Contribuições dos autores

HL, THK, KRK, JYS, HWK e GUJ realizaram o ensaio celular, ensaio ex vivo, ensaio in vivo usando modelo animal, preparação de dados e preparação de manuscrito. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO e HSC realizaram a interpretação dos dados, redação, revisão e edição. JSK projetou e executou supervisão, investigação, análise formal, rascunho original e redação, revisão e edição. Hyang Lim e Do Kyung Kim contribuíram igualmente para este estudo.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pelo Korean Forestry Promotion Institute (2019141A00-1921-AB02), República da Coreia.

acteósidodentrocistachepode melhorar o sistema imunológico

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